專利名稱：治療糖尿病和肥胖癥的二肽基肽酶IV抑制劑和CB₁受體拮抗劑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有特定二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑和特定CBi受體 拮抗劑/反向激動(dòng)劑組合的藥物組合物，含有該組合的試劑盒以及使用該 組合物治療糖尿病、糖尿病并發(fā)的肥胖癥、糖尿病并發(fā)癥、月巴胖癥和肥 胖癥一目關(guān)病癥的方法。
背景技術(shù)：
糖尿病由多種因素引起，最簡明特征在于，在禁食或葡萄糖需求后 (post glucose-challenge )狀態(tài)下血漿葡萄糖水平升高(高血糖癥)。存在 兩種普遍公認(rèn)的糖尿病類型I型糖尿病，或者稱胰島素依賴性糖尿病 (IDDM)，其受試者產(chǎn)生極少或不產(chǎn)生胰島素，而胰島素是調(diào)節(jié)葡萄糖利 用的激素，以及II型糖尿病，或者稱非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM), 其受試者產(chǎn)生一些胰島素，甚至表現(xiàn)出高胰島素血癥(與非糖尿病受試者 相比，血漿胰島素水平相同或者甚至更高)，同時(shí)表現(xiàn)出高血糖癥。I型 糖尿病一般用外源胰島素經(jīng)注射給藥治療。然而，II型糖尿病經(jīng)常出現(xiàn)
"胰島素抗性"，從而減小胰島素在主要的胰島素敏感性組織即，肌肉、 肝臟和脂肪組織中，刺激葡萄糖和脂質(zhì)代謝的作用。胰島素抗性非糖尿 病受試者的胰島素水平升高，這種升高的胰島素水平補(bǔ)償了他們的胰島 素抗性，從而血糖水平?jīng)]有升高。在II型糖尿病受試者中，血漿胰島素 水平，即便在升高的情況下，不足以克服顯著的胰島素抗性，從而導(dǎo)致 高血糖癥。
胰島素抗性主要由目前人們尚不完全了解的受體結(jié)合缺陷引起。 胰島素抗性導(dǎo)致葡萄糖攝取激活不充分，葡萄糖氧化和肌肉內(nèi)糖原貯存 減少，脂肪組織中胰島素脂解阻遏不足，以及肝臟產(chǎn)生葡萄糖遏制不 足。
糖尿病中出現(xiàn)的持續(xù)或未受控高血糖癥伴有發(fā)病率和早死率提
高。n型糖尿病出現(xiàn)心血管并發(fā)癥如動(dòng)月永石更化癥、冠心病、中風(fēng)、外周 血管病、高血壓、腎病、神經(jīng)病和一見網(wǎng)膜病的風(fēng)險(xiǎn)增大。許多還沒有發(fā)展為II型糖尿病的胰島素抗性受試者也存在出現(xiàn)被 稱作X綜合癥、胰島素抗性綜合癥或多代謝綜合癥的代謝綜合癥的風(fēng)
險(xiǎn)。5至IO年前出現(xiàn)的葡萄糖耐性降低會(huì)并發(fā)許多激素失調(diào)，這樣會(huì)引 起內(nèi)臟脂肪團(tuán)肥大、高血壓、胰島素抗性和高血脂(Biornstop, P., Current Topics in Diabetes Research, eds. Belfore, F., Bergman, R. N., and Molinath, G. M., Front Diabetes, Basel, Karger, 12: 182-192 (1993))。類似地，代謝 綜合癥的特征在于胰島素抗性，連同腹部肥胖、高胰島素血癥、高血壓、 低HDL和高VLDL。盡管已經(jīng)證實(shí)了各種特征代謝綜合癥的因果關(guān)系， 但是胰島素抗性或腹部肥胖起到了重要的作用(Requen, G.M., et al., N. Eng. J. Med.. 334: 374-381 (1996); Despres, J誦P., et al, N. Engl. J. Med.. 334: 952-957 (1996); Wajchenberg, B. L., et al., Diabetes /Metabolism Rev.. 10:19-29 (1994))。無論是否發(fā)展為顯性糖尿病的代謝綜合癥受試者，出 現(xiàn)上述列舉心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加。可使用各種治療劑治療糖尿 病，治療劑包括胰島素敏化劑，例如PPARy激動(dòng)劑，例如glitazones和 glitazars,雙胍類、蛋白酪氨酸磷酸酶-IB抑制劑、二肽基肽酶-IV抑制 劑、胰島素、胰島素類似物、磺酰脲類、氯茴苯酸類、a-葡苷酶抑制劑 以及a-淀粉酶抑制劑。
通過給予刺激胰腺P-細(xì)胞分泌更多胰島素的磺酰脲類(例如甲苯磺 丁脲和格列吡。秦)或氯茴苯酸，和/或當(dāng)磺酰脲類或氯茴苯酸變得失效時(shí) 注射胰島素來升高血漿胰島素水平，可導(dǎo)致胰島素濃度高得足以刺激胰 島素抗性組織。但可導(dǎo)致血漿葡萄糖水平低至危險(xiǎn)程度，并且最終出現(xiàn) 胰島素抗性水平提高。雙胍類具有未知的作用機(jī)制，但是可以減少肝臟 葡萄糖的排出，并增加胰島素敏感性，使得對高血糖癥在一定程度上的 矯正。二甲雙胍單一療法通常用于治療還有肥胖癥和/或脂質(zhì)代謝障礙的 II型糖尿病受試者。對二甲雙胍缺乏適當(dāng)響應(yīng)通常隨后通過磺酰脲類、 噻唑烷二酮類、胰島素或a-葡香酶抑制劑進(jìn)行治療。但是兩種雙胍類苯 乙雙胍和二曱雙胍還分別會(huì)引起乳酸性酸中毒、惡心/腹瀉。a-葡苷酶抑 制劑，例如阿卡波糖，通過延遲腸內(nèi)葡萄糖吸收而起效。a-淀粉酶抑制 劑抑制淀粉或麥芽糖進(jìn)入糖原的酶降解作用，其還減少了生物有效性糖 類的數(shù)量。
PPAR-y激動(dòng)劑代表了另一類具有改善II型糖尿病許多癥狀潛力的 化合物，其包括glitazones,還被稱為噻唑烷二酮類(即5-苯甲基噻唑烷-2,4-二酮)和非噻唑烷二酮類，即glitizars。在一些II型糖尿病的動(dòng)物模 型中，這些物質(zhì)大幅增加了在肌肉、肝臟和脂肪組織中胰島素的敏感 性，使得升高的葡萄糖血漿水平得到了部分或全部修正，沒有發(fā)生低血 糖癥。目前銷售的glitazones是過氧化物酶體增殖子活化受體(PPAR)Y 亞型的激動(dòng)劑。通常認(rèn)為PPAR-y激動(dòng)劑是由于改善了胰島素的致敏作 用，該作用可以由glitazones觀察到。開發(fā)的用于治療II型糖尿病和/或 血脂障礙的新ppar激動(dòng)劑是一種或多種ppar的ou y和s亞型的激動(dòng) 劑。
但是，PPARY激動(dòng)劑治療糖尿病會(huì)伴隨有液體潴留。最近八￥&11(11&@ 標(biāo)記修訂的(馬來酸羅格列酮)PPARy激動(dòng)劑顯示受試者會(huì)經(jīng)歷液體蓄 積和例如^^肺和充血性心力衰竭的容積相關(guān)事件。
治療II型糖尿病還典型地包括體育鍛煉、控制體重和飲食。雖然體 育鍛煉和減少熱量飲食的才聶取可以顯著地改善糖尿病病狀，但由于不易 改變固有的生活方式和過度的食物消耗，尤其是那些含有高度飽和脂肪 的食物，該治療的順應(yīng)性是非常差的。
異常的葡萄糖體內(nèi)平衡還會(huì)直4矣和間接地并發(fā)肥胖癥、高血壓和脂 質(zhì)、脂蛋白和載脂蛋白代謝。肥胖癥增加了胰島素抗性的可能性，并且 增加了由胰島素抗性增加而引起的體重增加的可能性。因此，葡萄糖體 內(nèi)平衡、脂質(zhì)代謝、肥胖癥和高血壓的治療性調(diào)節(jié)在預(yù)防和臨床處理以 及糖尿病治療中非常重要。
月巴胖癥可以被定義為白種人BMI 〉30 kg/m2或亞洲人BMI >25 kg/m2，其在西方社會(huì)主要與健康有關(guān)。據(jù)估計(jì)在美國約0.97億成人是 超重或肥胖的。肥胖癥是由于熱量攝取與消耗比率增加，能量正平衡的 結(jié)果。食物攝取和體重平衡調(diào)節(jié)的分子發(fā)病因素是不完全知曉的[B. Staels et al., J. Biol. Chem.， 270: 15958 (1995); F. Lonnquist et al., Nature Medi匿，1: 950 (1995)]。盡管導(dǎo)致肥胖癥的遺傳和/或環(huán)境因素缺乏了 解，但已經(jīng)確定了一些遺傳因子。
流行病學(xué)的研究顯示超重的增加程度以及肥胖癥是縮短預(yù)期壽命 的重要預(yù)報(bào)器。肥胖癥會(huì)引發(fā)或加重獨(dú)立地和并發(fā)其他疾病的許多健康 問題。嚴(yán)重并危及生命的肥胖癥相關(guān)醫(yī)學(xué)問題包括II型糖尿病、高血 壓、升高的血漿胰島素濃度、胰島素抗性、血脂障礙、高脂血癥、子宮 內(nèi)膜、乳腺、前列腺、腎和結(jié)腸癌、骨關(guān)節(jié)炎、呼吸系并發(fā)癥例如阻塞性睡眠呼吸暫停、膽結(jié)石、動(dòng)脈粥樣石更化、心臟病、心#:異常、heart arrythmias(Kopelman, P.G., Nature, 404: 635-643 (2000))。月巴胖癥還會(huì)并 發(fā)代謝綜合癥、心臟肥厚，特別是左心室肥厚，早產(chǎn)兒死亡，并明顯增 力口中風(fēng)、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病和猝死的死亡率和發(fā)病率。
腹部肥胖癥與冠心病高風(fēng)險(xiǎn)性相關(guān)，其三大主要危險(xiǎn)因素是高血 壓、始于成年期的糖尿病和血漿中脂肪(脂質(zhì))的高水平。降低體重可以 顯著地降低這些危險(xiǎn)。腹部肥胖癥進(jìn)一步與葡萄糖不耐受、高胰島素血 癥、高甘油三酸酯血癥和其j也與代r射綜合癥相關(guān)的疾病，例如血壓升 高、高密度脂蛋白(HDL)水平的降低以及極低密度脂蛋白(VLDL) (Montague et al., Diabetes, 49: 883-888 (2000))水平的增加密切相關(guān)。
月巴胖癥和肥胖癥相關(guān)病癥，例如糖尿病，其治療往往是通過鼓勵(lì)受 試者減少食物攝取或增加他們鍛煉的水平從而增加他們的能量排出而 降低體重。體重持續(xù)減少5%至10%已經(jīng)呈現(xiàn)出肥胖癥相關(guān)病癥例如糖 尿病的改善，并且這樣會(huì)使得肥胖癥相關(guān)病癥例如左心室肥厚、骨關(guān)節(jié) 炎以及肺和心臟機(jī)能障礙得到改善。
治療肥胖癥的減肥藥包括奧利斯特[Davidson, M.H. et al., JAMA， 281:235-42 (1999)]、右旋酚氟拉明[Guy Grand, B. et al., Lancet 2: 1142-5 (1989)]、西布曲明[Bray, G. A. et al., Obes. Res., 7: 189-98 (1999)]和芬 4命明[Douglas， A. et al.. Int. J. Obes.， 7: 591-5 H983)].但是，這些藥物和 減肥藥的副作用限制了它們的應(yīng)用。由于懷疑引發(fā)心瓣病右旋酚氟拉明 已經(jīng)退出了市場；由于胃腸的副作用奧利斯特也被限制；由于已經(jīng)導(dǎo)致 死亡報(bào)告的心血管副作用，西布曲明的使用是受限的，其在意大利已經(jīng) 退出了市場。
持續(xù)存在治療糖尿病、糖尿病并發(fā)肥胖癥和糖尿病并發(fā)癥新方法的 需求。還需求治療和f貞防肥胖癥和肥胖癥相關(guān)病癥，例如代i射綜合癥的 方法。目前還沒有認(rèn)可的代謝綜合癥療法。
本發(fā)明通過提供包括特定的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑和特定 的CBi受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑聯(lián)合治療糖尿病、糖尿病并發(fā)肥胖癥、糖 尿病并發(fā)癥、肥胖癥和肥胖癥相關(guān)病癥論述了該問題。這些物質(zhì)在它們 各自臨床劑量的組合預(yù)期比單獨(dú)物質(zhì)的治療更加有效。與單一物質(zhì)在單 一療法臨床劑量的治療相比在亞臨床劑量用該組合治療預(yù)期產(chǎn)生臨床 效力而具有更少的副作用。聯(lián)合治療更可能達(dá)到期望的醫(yī)療益處，而沒有在初級護(hù)理期間在開具每種藥物處方時(shí)所涉及的試驗(yàn)與誤差。 發(fā)明概述
本發(fā)明提供包含特定的大麻素CBi受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑和特定 的DPP-IV抑制劑抗糖尿病物質(zhì)的組合物，該組合物用于治療、控制和/ 或預(yù)防糖尿病、糖尿病并發(fā)肥胖癥、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥和肥胖癥相 關(guān)病癥。
DPP-IV抑制劑治療II型糖尿病的治療效用通過(i) DJ. Drucker m Exp. Omn. Invest. Drugs, 12: 87-100 (2003); (ii) K. Augustyns, et al., in Exp. Opin. Ther. Patents. 13: 499-510 (2003); (iii) CF. Deacon, et al., in Exp. Opin. Investig. Drugs. 13: 1091-1102 (2004); (iv) A.E. Weber, "Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors for the Treatment of Diabetes," J. Med. Chem.. 47: 4135-4141 (2004);和(力JJ. Hoist, " Treatment of Type 2 diabetes mellitus with agonists of the GLP-I receptor or DPP-IV inhibitors," Exp. Opin. Emerg. Drugs. 9: 155-166 (2004)已經(jīng)進(jìn)行了討論。
大麻素受體配基的治療效果已經(jīng)描述在(i) R.G. Pertwee, "Cannabinoid receptor ligands: clinical and neuropharmacological considerations, relevant to future drug discovery and development, Exp. Opm. Invest. Drugs. 9: 1553-1571 (2000)和(ii) AJ. Drysdale, "Canmbinoids: Mechanisms and Therapeutic Applications in the CNS," Curr. Med. Chem.. 10: 2719-2732 (2003)。
本發(fā)明的組合物可用用于治療、控制和/或預(yù)防人類糖尿病，特別是
n型糖尿病。
本發(fā)明的組合物進(jìn)一步用于治療、控制和/或預(yù)防高脂血癥、血脂障 礙、肥胖癥、腹部肥胖癥、高膽固醇血癥、高甘油三酸酯血癥、動(dòng)脈粥 樣硬化、冠心病、中風(fēng)、高血壓、外周血管病、血管再狹窄、腎病、神 經(jīng)病和例如但不限于腸應(yīng)激綜合癥、炎性腸病，包括節(jié)段性回腸炎和潰 瘍性結(jié)腸炎的炎性癥狀、其他炎性癥狀、胰腺炎、神經(jīng)變性疾病、視網(wǎng) 膜病、例如但不限于脂肪細(xì)胞瘤、脂肪細(xì)胞癌例如脂肪肉瘤的瘤的癥
狀、包括胃癌和膀胱癌的癌癥、血管生成(angiogenesis)、阿耳茨海默氏 病、牛皮痺、以及胰島素抗性為構(gòu)成要件的其他疾病。
本發(fā)明的組合物還用于治療、控制和/或預(yù)防暴食、食欲過盛、升高的血漿胰島素濃度、胰島素抗性、葡萄糖耐性、異常脂血癥、低HDL 水平、高LDL水平、高血糖癥、例如子宮內(nèi)膜、乳腺、前列腺、腎和結(jié) 腸癌的瘤的癥狀、阻塞性睡眠呼吸暫停、膽結(jié)石、心律異常、heart arrythmias、心肌梗塞、充血性心力衰竭、猝死、卵巢雄激素過多癥(多 嚢卵巢病)、顱咽管瘤、Prader-Willi綜合癥、Frohlich's綜合癥、GH-缺 乏受試者、正常變異的身材矮小癥Turner's綜合癥和其它顯示降低的代 謝活性的病理性癥狀或者作為不含脂肪的總質(zhì)量的一部分的休眠能耗 減少，例如患有才及性、淋巴性白血病的兒童。
本發(fā)明的組合物還用于治療、控制和/或預(yù)防糖尿病，同時(shí)減少心臟 肥厚，包4舌左心室肥厚。
本發(fā)明的組合物還進(jìn)一步用于治療、控制和/或預(yù)防代謝綜合癥。
些癥狀藥物的用途。
本發(fā)明還涉及包含特定的DPP-IV抑制劑和特定的大麻素CB!受體 拮抗劑/反向激動(dòng)劑作為藥物活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及特定的DPP-IV抑制劑和特定的大麻素CB!受體拮抗 劑/反向激動(dòng)劑用于制備治療糖尿病、沖唐尿病并發(fā)肥胖癥、糖尿病并發(fā) 癥、肥胖癥和肥胖癥相關(guān)病癥的藥物的用途，其中一起或獨(dú)立地含有治 療有效量的該DPP-IV抑制劑和該大麻素CB!受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑。
本發(fā)明還涉及含有特定的DPP-IV抑制劑和特定的大麻素CBi受體 拮抗劑/反向激動(dòng)劑的藥品，其以組合制劑同時(shí)、單獨(dú)或連續(xù)用于糖尿 病、糖尿病并發(fā)肥胖癥、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥和肥胖癥相關(guān)病癥。
本發(fā)明還涉及用特定的DPP-IV抑制劑和特定的CB!受體拮抗劑/反 向激動(dòng)劑的組合治療糖尿病、糖尿病并發(fā)肥胖癥、糖尿病并發(fā)癥、肥胖 癥和月巴胖癥相關(guān)病癥，其中該組合可以獨(dú)立給藥。
本發(fā)明還涉及將獨(dú)立的藥物組合物組合成試劑盒的形式。
發(fā)明詳述
本發(fā)明提供含有抗肥胖癥的特定大麻素CBi受體拮抗劑/反向激動(dòng) 劑和抗糖尿病的特定DPP-IV抑制劑的組合物，其中組合物用于治療或 預(yù)防糖尿病、糖尿病并發(fā)肥胖癥、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥和肥胖癥相關(guān) 病癥。本發(fā)明組合物中使用的大麻素CB!受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑選自包
括下述物質(zhì)的組
^[3-(4-氯苯基)-1 -甲基-2-苯丙基]-2-(2-吡啶基氧)-2-曱基丙酰胺； N-[3-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-l-曱基丙基]-2-(2-吡啶基氧)-2-甲
基丙酰胺；
^[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基-丙基]-2-(5-氯-2-他啶基氧)-2-曱基丙
酰胺；
^[3-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶)-1-曱基丙基]-2-(5-三氟曱基-2-吡啶基 氧)-2-甲基丙酰胺；
^[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟曱基-2-吡啶 基氧)-2-甲基丙酰胺；
^[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟曱基-2-吡啶 基氧)-2-甲基丙酰胺；
1^-[3-(4-氯苯基)-2-(5-曱基-3-吡啶)-1 -曱基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡 啶基氧)-2-甲基丙酰胺；
N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-3-吡啶)-卜甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡 啶基氧)-2-曱基丙酰胺；
1^-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲基笨基)-l-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶 基氧)-2-甲基丙酰胺；
N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基小甲基丙基]-2-(4-三氟曱基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺；
1^-[3-(4-氯笨基)-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(4-三氟曱基-2-嘧啶基氧)-2-
曱基丙酰胺；
]^_[3-(4-氯苯基>1-曱基-2-(噻吩-3-基)丙基]-2-(5-氯-2-吡啶基氧)-2-
曱基丙酰胺；
1^[3-(5-氯-2-吡啶)-2-苯基-1-曱基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-曱基丙酰胺；
N-[3-(4-氟代苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-曱基丙基]-2-(5-三氟曱基-2-吡 啶基氧)-2-曱基丙酰胺；
N-[3-(4-甲氧基-笨基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺；
N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)小曱基丙基]-2-(6-三氟甲基-4-嘧啶基氧)-2-曱基丙酰胺；
N-[2-(3-氰基苯基)-l,4-二曱基苯基]-2-(5-三氟曱基-2-吡啶基氧)-2-甲
基丙酰胺；
N-[2-(3-氰基苯基)-3-環(huán)丁基-l-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基 氧)-2-甲基丙酰胺；
>1-[2-(3-氰基苯基)-1-甲基-庚基]-2-(5-三氟曱基-2-他啶基氧)-2-曱基
丙酰胺；
N-[2-(3-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-l-曱基丙基]-2-(5-三氟曱基-2-吡啶基 氧)-2-甲基丙酰胺；
N-[2-(3-氰基苯基)-3-環(huán)己基-l-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基 氧)-2-甲基丙酰胺；
3-{1-[雙(4-氯苯基)曱基]氮雜環(huán)丁基-3-亞基}-3-(3>二氟苯基)-2,2-二甲基丙腈；
1-{1-[1-(4-氯苯基)苯基]氮雜環(huán)丁基-3-基H-(3,5-二氟苯基)-2-曱基-2-丙醇；3-((S)-(4-氯苯基)(3-[(lS)-l-(3,5-二氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]氮雜 環(huán)丁基-l-基)曱基)千腈；
3-((SH4-氯苯基)(3-[(lS)-l-(3,5-二氟苯基)-2-氟代-2-曱基丙基]氮雜 環(huán)丁基-1-基}甲基)千腈；
3-((4-氯苯基){3-[1-(3,5-二氟苯基)-2,2-二甲基丙基]氮雜環(huán)丁基-l-基}曱基)芐腈；
3-((18)-1-{1-[(8)-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁基-3-基}-2-氟代-2-甲基丙基)-5-氟芐腈；
3-[(8)-(4-氯苯基)(3-{(13)-2-氟-1-[3-氟-5-(411-1,2,4-三唑-4-基)苯基]陽2-
甲基丙基}氮雜環(huán)丁基-1-基)曱基]芐腈；和
5-((4-氯苯基)(3-[(lS)-l-(3,S-二氟苯基)-2-氟-2-曱基丙基]氮雜環(huán)丁基 -1-基}甲基)噻吩-3-腈，
和它們的立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和晶形。
上述CB!受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑公開在國際專利 WO2003077847(公開于2003年9月24日)和國際專利WO2005/000809(公 開于2005年1月6日)中。
CBi受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑的一個(gè)實(shí)施方案是分子式III的N-[(13,23)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧}丙酰胺: CN
或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和晶形。
本發(fā)明的方法和組合物還包含抗糖尿病藥物，其是選自下述物質(zhì)的
特定DPP-IV抑制劑和它們藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和晶形。
在一個(gè)實(shí)施方案中，特定的DPP-IV抑制劑是分子式IV的(2R)-4-氧-4國[3-(三氟曱基)-5,6-二氬[l,2,4]三唑[4,3-a]吡溱-7(8H)-基]-l-(2,4,5-三氟 苯基)丁-2-胺
(IV) CF3
或其藥學(xué)上可接受鹽類、水合物和晶形。
在這些實(shí)施方案中分子式IV化合物的一類藥學(xué)上可接受鹽是分子 式V的二氳磷酸鹽
或其藥學(xué)上可接受的水合物。該類藥學(xué)上可接受水合物的小類是結(jié) 晶一水合物。該結(jié)晶二氫磷酸鹽一水合物被稱為MK-0431 。
本發(fā)明組合物中的DPP-IV抑制劑公開于美國專利號6,699,871(2004 年3月2日)，其內(nèi)容作為參考全文在此引入。該系列發(fā)展的DPP-IV抑制 劑描述在D. Kim, et al., m J. Med. Chem.: 48: 141-151 (2005)中。
本發(fā)明還涉及治療、控制或預(yù)防糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖 尿病的方法，包括給需要的受試者施予
(a)治療或預(yù)防有效量的特定CBi受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；和
(b)治療或預(yù)防有效量的特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療、控制或預(yù)防糖尿病并發(fā)的肥胖癥的方法，包括 給需要的受試者施予
(a) 治療或預(yù)防有效量的特定CB!受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué) 上可接受的鹽；和
(b) 治療或預(yù)防有效量的特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的
補(bǔ)
jhl 。
本發(fā)明還涉及治療、控制或預(yù)防高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣石更化、低
HDL水平、高LDL水平、高脂血癥、高甘油三酸酯和/或血脂障礙的方法， 包括給需要的受試者施予
(a) 治療或預(yù)防有效量的特定CBi受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué) 上可接受的鹽；和
(b) 治療或預(yù)防有效量的特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的
撲
jiil 。
本發(fā)明還涉及治療、控制或預(yù)防高血糖癥的方法，包括給需要的受
試者施予
(a) 治療或預(yù)防有效量的特定CB!受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué) 上可接受的鹽；和
(b) 治療或預(yù)防有效量的特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的
補(bǔ)
JHL 。
本發(fā)明還涉及治療、控制或預(yù)防高膽固醇血癥的方法，包括給需要
的受試者施予
(a) 治療或預(yù)防有效量的特定CBi受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué) 上可接受的鹽；和
(b) 治療或預(yù)防有效量的特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的
i卜
jnL 。
本發(fā)明還涉及治療、控制或預(yù)防高甘油三酸酯的方法，包括給需要
的受試者施予
(a)治療或預(yù)防有效量的特定CB!受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué) 上可接受的鹽；和(b)治療或預(yù)防有效量的特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療、控制或預(yù)防脂質(zhì)病癥、高脂血癥、血脂障礙、
高非-HDL膽固醇和低-HDL膽固醇的方法，包括給需要的受試者施予
(a) 治療或預(yù)防有效量的特定CBi受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué) 上可接受的鹽；和
(b) 治療或預(yù)防有效量的特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療、控制或預(yù)防包括低HDL膽固醇的血脂障礙的方 法，包括給需要的受試者施予
(a) 治療或預(yù)防有效量的特定CB!受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué)
上可接受的鹽；和
(b) 治療或預(yù)防有效量的特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療、控制或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的方法，包括給需要 的受試者施予
(a) 治療或預(yù)防有效量的特定CBi受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué) 上可接受的鹽；和
(b) 治療或預(yù)防有效量的特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的
可以理解的是動(dòng)務(wù);K粥才羊石更化的sequellae(心絞痛、claudication、心臟 病發(fā)作、中風(fēng)等)從而是可以治療的。
本發(fā)明涉及治療、控制或預(yù)防糖尿病同時(shí)減少心臟肥厚，特別是左 心室肥厚的方法，包括給需要的受試者施予
(a) 治療或預(yù)防有效量的特定CB!受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué) 上可接受的鹽；和
(b) 治療或預(yù)防有效量的特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明涉及治療、控制或預(yù)防代謝綜合癥的方法，包括給需要的受 試者施予
(a)治療或預(yù)防有效量的特定CB!受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué) 上可接受的鹽；和(b)治療或預(yù)防有效量的特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明涉及治療糖尿病并發(fā)癥的方法，包括給需要的受試者施予
(a) 治療或預(yù)防有效量的特定CBi受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué) 上可接受的鹽；和
(b) 治療或預(yù)防有效量的特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明涉及治療肥胖癥的方法，包括給需要的受試者施予
(a) 治療或預(yù)防有效量的特定CBi受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué) 上可接受的鹽；和
(b) 治療或預(yù)防有效量的特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的
JUL 0
本發(fā)明涉及治療肥胖癥相關(guān)病癥的方法，包括給需要的受試者施
予
(a) 治療或預(yù)防有效量的特定CBi受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué) 上可接受的鹽；和
(b) 治療或預(yù)防有效量的特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的
補(bǔ)
JUL 。
本發(fā)明還涉及用于實(shí)現(xiàn)這些方法的藥物組合物和藥劑。
本發(fā)明涉及減肥藥物和抗糖尿病藥物用于制備治療、控制或予貞防糖
尿病的藥物的用途，其中減肥藥物是特定大麻素CBi受體拮抗劑/反向激 動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形，抗糖尿病藥物是特定 DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形，該藥物一起或 獨(dú)立地含有治療有效量的該減肥藥和治療有效量的抗糖尿病藥物。
本發(fā)明涉及減肥藥物和抗糖尿病藥物用于制備治療、控制或預(yù)防糖 尿病并發(fā)肥胖癥的藥物的用途，其中減肥藥物是特定大麻素CBi受體拮 抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形，抗糖尿病藥物 是特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形，該藥物 一起或獨(dú)立地含有治療有效量的該減肥藥和治療有效量的抗糖尿病藥 物。
本發(fā)明涉及減肥藥物和抗糖尿病藥物用于制備治療、控制或預(yù)防糖 尿病并發(fā)癥的藥物的用途，其中減肥藥物是特定大麻素CB!受體桔抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形，抗糖尿病藥物是特 定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形，該藥物一起 或獨(dú)立地含有治療有效量的該減肥藥和治療有效量的抗糖尿病藥物。
本發(fā)明涉及減肥藥物和抗糖尿病藥物用于制備治療、控制或預(yù)防肥 胖癥的藥物的用途，其中減肥藥物是特定大麻素CB!受體拮抗劑/反向激 動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形，抗糖尿病藥物是特定
DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形，該藥物一起或獨(dú)
立地含有治療有效量的該減肥藥和治療有效量的抗糖尿病藥物。
本發(fā)明涉及減肥藥物和抗糖尿病藥物用于制備治療、控制或預(yù)防肥
胖癥相關(guān)病癥的藥物的用途，其中減肥藥物是特定大麻素CBi受體拮抗 劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形，抗糖尿病藥物是 特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形，該藥物一起 或獨(dú)立地含有治療有效量的該減肥藥和治療有效量的抗片唐尿病藥物。
本發(fā)明涉及減肥藥物和抗糖尿病藥物用于制備治療、控制或預(yù)防代 謝綜合癥的藥物的用途，其中減肥藥物是特定大麻素CB！受體拮抗劑/反 向激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形，抗糖尿病藥物是特定 DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形，該藥物一起或獨(dú) 立地含有治療有效量的該減肥藥和治療有效量的抗糖尿病藥物。
本發(fā)明涉及減肥藥物和抗糖尿病藥物用于制備治療、控制或預(yù)防糖 尿病同時(shí)減少心臟肥厚，特別是左心室肥厚的藥物的用途，其中減肥藥 物是特定大麻素CBi受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水 合物或晶形，抗糖尿病藥物是特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的 鹽、水合物或晶形，該藥物一起或獨(dú)立地含有治療有效量的該減肥藥和 治療有效量的抗糖尿病藥物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有減肥藥物和抗糖尿病藥物的作為組合制劑 同時(shí)、單獨(dú)或連續(xù)用于糖尿病的藥品，其中減肥藥物是特定大麻素CBi 受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形，抗糖尿 病藥物是特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形。
本發(fā)明進(jìn) 一 步涉及含有減肥藥物和抗糖尿病藥物的作為組合制劑 同時(shí)、單獨(dú)或連續(xù)用于糖尿病并發(fā)癥的藥品，其中減肥藥物是特定大麻 素CB!受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形， 抗糖尿病藥物是特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶本發(fā)明進(jìn)一 步涉及含有減肥藥物和抗糖尿病藥物的作為組合制劑 同時(shí)、單獨(dú)或連續(xù)用于肥胖癥的藥品，其中減肥藥物是特定大麻素CB！ 受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形，抗糖尿
病藥物是特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形。
本發(fā)明進(jìn)一 步涉及含有減肥藥物和抗糖尿病藥物的作為組合制劑 同時(shí)、單獨(dú)或連續(xù)用于肥胖癥相關(guān)病癥的藥品，其中減肥藥物是特定大
麻素CB!受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶 形，抗糖尿病藥物是特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物 或晶形。
本發(fā)明進(jìn) 一 步涉及含有減肥藥物和抗糖尿病藥物的作為組合制劑 同時(shí)、單獨(dú)或連續(xù)用于代謝綜合癥的藥品，其中減肥藥物是特定大麻素 CB!受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形，抗 糖尿病藥物是特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶 形。
本發(fā)明進(jìn) 一 步涉及含有減肥藥物和抗糖尿病藥物的作為組合制劑 同時(shí)、單獨(dú)或連續(xù)用于糖尿病同時(shí)減少心臟肥厚，特別是左心室肥厚的 藥品，其中減肥藥物是特定大麻素CBi受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué) 上可接受的鹽、水合物或晶形，抗糖尿病藥物是特定DPP-IV抑制劑或其 藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形。
本發(fā)明進(jìn)一步提供含有減肥藥物和抗糖尿病藥物作為活性成分的 藥物組合物，其中減肥藥物是特定大麻素CB!受體桔抗劑/反向激動(dòng)劑或 其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形，抗糖尿病藥物是特定DPP-IV抑制 劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及聯(lián)用減肥藥物和抗糖尿病藥物治療或預(yù)防糖尿 病、糖尿病并發(fā)的肥胖癥、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥或肥胖癥相關(guān)病癥， 其中減肥藥物是特定大麻素CB!受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑，抗糖尿病藥物 是特定DPP-IV抑制劑，它們可以單獨(dú)給藥。因此本發(fā)明還涉及將獨(dú)立的 藥物組合物組成成試劑盒的形式。根據(jù)本發(fā)明，該試劑盒含有兩個(gè)獨(dú)立 的藥物組合物第 一個(gè)單位劑型含有預(yù)防或治療有效量的特定大麻素 CB!受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形和在 第 一單位劑型中的藥學(xué)上可接受的載體和稀釋劑，并且第二個(gè)單位劑型含有預(yù)防或治療有效量的特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水 合物或晶形和在第 一單位劑型中的藥學(xué)上可接受的載體和稀釋劑。
本發(fā)明還涉及含有至少一個(gè)預(yù)防或治療有效量的特定大麻素CBi受 體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或晶形的劑量單
元，和至少 一個(gè)預(yù)防或治療有效量的特定DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接
受的鹽、水合物或晶形劑量單元試劑盒。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒進(jìn)一步包含一個(gè)容器。這樣的 試劑盒尤其適合于遞送固體口服制劑，例如片劑或膠嚢。這樣的試劑盒 優(yōu)選地包括許多劑量單元。這樣的試劑盒可以包括它們預(yù)期用途的劑量 定向卡片。該試劑盒的一個(gè)實(shí)例是"薄膜包裝，，。薄膜包裝在包裝業(yè)中 是熟知的，并且其廣泛地用于包裝藥物單位劑型。如果期望，可以提供 給予藥物劑量的記憶輔助器，例如以數(shù)字、字母或其它標(biāo)記或插入日 歷、在治療時(shí)間表中指定日期或時(shí)間。
聯(lián)合治療
本發(fā)明的組合物可以與其它藥物組合用于治療、預(yù)防或控制糖尿 病、糖尿病并發(fā)肥胖癥、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、肥胖癥相關(guān)疾病，其 中包含的化合物是有用的。這些其它藥物可以通過一定途徑、并以通常 使用的數(shù)量與本發(fā)明組合物同時(shí)或順序給予。當(dāng)本發(fā)明組合物與 一種或 多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，含有這些其它藥物和本發(fā)明組合物的單位劑 型藥物組合物是優(yōu)選的。然而，組合治療還可以包括這樣的治療，其中 以相同或不同的交迭時(shí)間施予本發(fā)明組合物和一種或多種其它藥物。同 時(shí)注意到當(dāng)與 一種或多種其它活性組分組合使用時(shí)，本發(fā)明組合物和其 它活性組分可以以比各自單獨(dú)使用時(shí)更低的劑量使用。相應(yīng)地，除了本 發(fā)明組合物之外，本發(fā)明的藥物組合物包括那些含有一種或多種其它活 性組分的藥物組合物。
既可以單獨(dú)又可以在相同藥物組合物中與本發(fā)明組合物給予的其
它活性組分的例子包括但不局限于
(a) 胰島素敏化劑，包括(i)PPARy例如格列酮類(例如曲格列酮、 吡格列酮、恩格列酮、MCO555、羅格列酮、balaglitazone等等)及其它 PPAR配體，包括PPARa/y雙重激動(dòng)劑，例如KRP-297 、莫格他唑 (Muraglitazar)、 naveglitazar、 tesaglitazar、 TAK-559， PPARa;敫動(dòng)劑，例如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)，和選
擇性的PPAR下調(diào)節(jié)劑(SPPARyM's),例如/>開在下列中的那些WO 02/060388 、 WO02/08188 、 WO2004/019869 、 WO2004/020409 、 WO2004/020408、和WO2004/066963; (ii)雙胍類例如二甲雙胍和苯乙雙 胍，和(iii)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制劑；
(b) 胰島素或胰島素模擬物；
(c) 磺酰脲類及其它胰島素促泌劑，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、 格列吡漆、格列美脲，和氯茴苯酸類，例如那格列奈和瑞格列奈；
(d) a-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖和米格列醇)；
(e) 胰高血糖素受體拮抗劑，例如公開在下列中的那些WO 97/16442、 WO 98/04528、 WO 98/21957、 WO 98/22108、 WO 98/22109、 WO 99/01423、 WO 00/39088和WO 00/69810、 WO 2004/050039和WO 2004/069158;
(f) GLP-1、 GLP-1類似物或模擬物，和GLP-1受體激動(dòng)劑，例如 exendin-4 Oxenatide)、 liraglutide (麗-2211)、 CJC-1131、 LY-307161,和 在WO 00/42026以及WO 00/59887中/>開的那些；
(g) GIP和GIP模擬物，例如在WO 00/58360中公開的那些，和GIP受 體激動(dòng)劑；
(h) PACAP 、 PACAP模擬物和PACAP受體激動(dòng)劑，例如在 WOO 1/23420中公開的那些；
(i) 膽固醇降低藥劑，例如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、 辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿妥伐他汀、伊伐他汀， 和羅蘇伐他汀及其它抑制素)，(ii)多價(jià)螯合劑(消膽胺，考來替泊和交聯(lián) 右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)煙醇、煙酸或其鹽，(iv)PPARa 激動(dòng)劑，例如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝 特)，(v)PPARa/y雙重激動(dòng)劑，例如naveglitazar和莫才各他哇 (muraglitazar), (vi)膽固醇吸收抑制劑，例如(3谷甾醇和依澤替米貝，(vii) ?；鵆oA:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如阿伐麥布和(viii)抗氧化劑， 例如普羅布考；
(j) PPAR5激動(dòng)劑，例如/^開于WO 97/28149中的那些； (k)抗肥胖化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲 明、奧利司他、神經(jīng)肽Y1或Y5拮抗劑，(33腎上腺素能受體激動(dòng)劑、黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑，尤其是黑皮質(zhì)素-4受體激動(dòng)劑、ghrelm拮抗劑、蛙皮 素受體激動(dòng)劑(例如蛙皮素受體亞型-3激動(dòng)劑)和黑色素濃集激素(MCH) 受體拮抗劑；
(1)回腸膽汁酸運(yùn)載蛋白抑制劑；
(m)為用于炎癥性病癥設(shè)計(jì)的藥劑，例如阿斯匹林、非甾體抗炎藥 (NSAIDs)、糖皮質(zhì)激素、柳氮磺吡啶和選擇性環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制 劑；
(n)抗高血壓藥，例如ACE抑制劑(依那普利、賴諾普利、卡托普利、 p奎那普利、tandolapnl)， A-II受體阻斷劑(氯沙坦、i欠地沙坦、{尹貝沙坦、 丙戊沙坦、^奪米沙坦和依普沙坦)，P阻斷劑和4丐通道阻斷劑；
(o)葡糖激酶活化劑(GKAs)，例如在WO 03/015774、 WO 04/076420 和W〇04/081001中公開的那些；
(p) ll卩-羥甾醇脫氫酶I型抑制劑,例如在美國專利6，730,690、 WO 03/104207和WO 04/058741中公開的那些；
(q)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)的抑制劑，例如torcetrapib;和
(r)果糖1,6-二磷酸酶的抑制劑,例如公開在美國專利6,054,587 、 6,110,903、 6,284,748、 6,399,782和6,489,476中公開的那些。
上述組合包括本發(fā)明組合物不但與一種其它活性化合物，還與兩種 或多種其它化合物的組合。非限制性實(shí)例包括本發(fā)明組合物與選自 一種 或多種抗脂質(zhì)代謝障礙藥物和抗高血壓藥物的活性成分組合。本發(fā)明組 合物與一種、兩種或多種組合物選自抗脂質(zhì)代謝障礙藥物和抗高血壓藥 物的組合治療、控制或預(yù)防代謝綜合癥是有用的。除抗脂質(zhì)代謝障礙藥 物和抗高血壓藥物，包括DPP-IV抑制劑和大麻素CB!受體拮抗劑/反向激 動(dòng)劑的本發(fā)明組合物治療、控制或預(yù)防代謝綜合癥比單獨(dú)使用這些物質(zhì) 更有效。特別地，除抗脂質(zhì)代謝障礙藥物和/或抗高血壓藥物，含有 DPP-IV抑制劑和大麻素CB!受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑的本發(fā)明組合物治 療、控制或預(yù)防代謝綜合癥是有用的。
定義
本發(fā)明組合物的化合物根據(jù)取代的類型包括立體異構(gòu)體，例如旋光 異構(gòu)體和非對映體。該化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此能夠
以外消旋體、外消旋混合物、單一對映異構(gòu)體、非對映體混合物或單獨(dú)的非對映體的形式存在，本發(fā)明包括所有異構(gòu)體形式。本發(fā)明意于包括 本發(fā)明組合物中化合物的所有這些異構(gòu)體形式以及它們的混合物。因 而，化合物是手性的，基本上游離于其它的分離對映體包括在本發(fā)明范 圍內(nèi)，進(jìn)一步包括所有兩種對映體的混合物。晶形和水合物也包括本發(fā) 明范圍內(nèi)，例如本發(fā)明化合物的水合物。
這些非對映體的各自的合成或它們的色譜分離可如本領(lǐng)域中已知
化學(xué)可通過結(jié)晶產(chǎn)物或結(jié)晶中間體的X-射線晶體衍射法進(jìn)行測定，如有 必要，所述產(chǎn)物或中間體可使用含有已知絕對構(gòu)型的不對稱中心的試劑 進(jìn)行書f生化。
如果期望，可將化合物的外消旋混合物分離以便分離出單獨(dú)的對映 體。分離可以通過本領(lǐng)域中7>知的方法進(jìn)行，例如將化合物的外消旋混 合物與對映純化合物偶聯(lián)以形成非對映體混合物、隨后通過標(biāo)準(zhǔn)方法如 分步結(jié)晶或色譜法分離單獨(dú)的非對映體。偶聯(lián)反應(yīng)通常使用對映純的酸 或堿形成鹽。然后可通過將添加的手性殘基裂解而使非對映體衍生物轉(zhuǎn) 化為純的對映體。化合物的外消旋混合物也可通過采用手性固定相的色 譜直接分離，該方法是本領(lǐng)域所公知的。
或者，可通過使用旋光純的起始原料或具有已知構(gòu)型的試劑通過本 領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行立體選擇合成得到化合物的任何對映體。
本發(fā)明包括本發(fā)明組合物中化合物范圍內(nèi)的前體藥物。通常，這樣 的前體藥物是這些組合物中化合物的功能衍生物，其在體內(nèi)很容易轉(zhuǎn)變 為需要的化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語"給予"包括應(yīng)
可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樘囟ɑ衔锏幕衔镆灾委熖悄虿?、糖尿病并發(fā)肥胖 癥、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥和肥胖癥相關(guān)疾病。選擇和制備適合的前體
藥物衍生物的常規(guī)方法例如描述在"Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985。
本文中描述的某些化合物可以包含烯烴雙鍵，除非另外指明，本發(fā) 明意在包括E和Z兩種幾何異構(gòu)體。
本文所描述的某些化合物可能存在與氫原子的不同連接點(diǎn)，稱為互 變異構(gòu)體。例如酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互變異構(gòu)體。本發(fā)明化合物 包括單獨(dú)的互變異構(gòu)體以及它們的混合物。本發(fā)明化合物可作為可藥用鹽的形式給藥。術(shù)語"可藥用鹽"是指 從無毒的可藥用的堿或酸制備的鹽，該酸或石咸包括無機(jī)堿或有機(jī)石成和無 機(jī)或有機(jī)酸。術(shù)語"可藥用鹽"中包括的堿性化合物的鹽是指通常通過 使游離石咸與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)制備的本發(fā)明化合物的無毒 鹽。本發(fā)明的堿性化合物的代表性的鹽包括但不限于以下乙酸鹽、苯 磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氳鹽、硼酸鹽、溴化 物、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、乙二胺四
乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸酯(estolate)、乙石黃酸鹽、延胡索 酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、己基間苯二酚鹽 (hexylresorcinate)、氬溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘?xí)跛猁}、碘化物、異硫代 硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃 酸鹽、甲磺酸鹽、曱基溴化物、甲基硝酸鹽、曱基硫酸鹽、粘酸鹽、萘 磺酸鹽、硝酸鹽、N-曱基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(樸 酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、水 楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石 酸鹽、茶氯酸鹽、曱苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。此外，當(dāng)本發(fā) 明化合物帶有酸性部分時(shí)，其適當(dāng)?shù)目伤幱名}包括但不限于衍生自無機(jī) 堿的鹽，包括鋁、銨、釣、銅、三價(jià)鐵、二價(jià)鐵、鋰、鎂、三價(jià)錳、二 價(jià)錳、鉀、鈉、鋅等的鹽等。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。衍 生自無毒的可藥用有機(jī)堿的鹽包括伯胺、仲胺、叔胺、環(huán)胺和堿離子交 換樹脂的鹽，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N,N-二,基乙二胺、 二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二曱氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基 嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、異丙胺、賴氨酸、曱 基葡糖胺、嗎啉、哌,、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、噤呤、可可堿、 三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等。
本發(fā)明組合物可接受的鹽包括組合物中一種組分是藥學(xué)上可接受 鹽的組合物，或者其中全部獨(dú)立組分是藥學(xué)上可接受鹽的組合物(其中每 個(gè)組分的鹽可以相同或不同)，或者藥學(xué)上可接受鹽的組合組分(即組合 物的鹽)。
在此使用的術(shù)語"組合物"包括含有預(yù)定量或比例的特定組分的產(chǎn) 品，以及任何直接或間接由特定量的特定組分的聯(lián)合獲得的產(chǎn)品。該術(shù) 語與藥物組合物相關(guān)是包括了含有活性成分和任選的含惰性成分在內(nèi)的載體的產(chǎn)品，以及任何直接或間接由兩種或多種組分的聯(lián)合、復(fù)合或 聚集獲得的產(chǎn)品，或者由一種或多種組分的離解獲得的產(chǎn)品，或者由一 種或多種組分的其他類型的反應(yīng)或相互作用得到的產(chǎn)品。所以，本發(fā)明 的藥物組合物包括任何通過將本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受載體混合 制備的任何組合物。"藥學(xué)上可接受，，指的是可以與制劑中其它成分相 容的載體、稀釋劑或賦形劑，并且對其受試者是無害的。
功用
本發(fā)明組合物治療或預(yù)防糖尿病是有用的，并且尤其是非胰島素依 賴性糖尿病(NIDDM)。本文的糖尿病可以由任何原因引起，無論遺傳或 環(huán)境因素。
本發(fā)明組合物治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)肥胖癥是有用的。糖尿病并發(fā) 肥胖癥可以是伴隨的、引起肥胖或者由肥胖引發(fā)。
本發(fā)明組合物治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥是有用的。本文的糖尿病并 發(fā)癥是伴隨的、引起糖尿病或者由糖尿病引發(fā)。糖尿病并發(fā)癥的實(shí)例包 括高血糖癥、葡萄糖耐量降低、胰島素抗性、肥胖癥、異常脂血癥、血 脂障礙、高脂血癥、高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平、 高LDL水平、動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、血管再狹窄、腸應(yīng)激綜合癥、 炎性腸病，包括節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎的炎性癥狀、其他炎性癥 狀、胰腺炎、腹部肥胖癥、神經(jīng)變性疾病、3見網(wǎng)膜病、瘤的癥狀、脂肪 細(xì)胞瘤、脂肪細(xì)胞癌，例如脂肪肉瘤、前列腺癌和其它癌癥，包括胃、 乳房、膀胱和結(jié)腸癌，血管生成(angiogenesis)、阿耳茨海默氏病、牛皮 癬、高血壓、代謝綜合癥、卵巢雄激素過多癥(多嚢卵巢病)以及胰島素 抗性為構(gòu)成要素的其它疾病，例如睡眠性呼吸暫停。本發(fā)明組合物治 療、控制或預(yù)防高血糖癥、葡萄糖耐量降低、肥胖癥、血脂障礙、高脂 血癥、高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平、動(dòng)脈粥樣石更化 和代謝綜合癥特別有效。
本發(fā)明組合物治療或預(yù)防代謝綜合癥也是有用的。本發(fā)明組合物進(jìn) 一步包括抗高血壓劑和/或抗脂質(zhì)代謝障礙藥物治療或預(yù)防代謝綜合癥 是有用的。本發(fā)明組合物治療或預(yù)防糖尿病是有用的。
本發(fā)明組合物用于治療、控制或預(yù)防肥胖癥是有用的。本文的肥胖 癥可以由任何原因引起，無論遺傳或環(huán)境因素。包括DPP-IV抑制劑和大麻素CB!受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑的組合物與某些抗糖尿病物質(zhì)(例如
PPARY激動(dòng)劑)聯(lián)用治療和/或預(yù)防體重增加也是有用的。
本發(fā)明組合物治療、控制或預(yù)防肥胖癥相關(guān)疾病是有用的。本文的 肥胖癥相關(guān)疾病是伴隨的、引起肥胖癥或者由肥胖癥引發(fā)。肥胖癥并發(fā) 癥的實(shí)例包括肥胖癥、糖尿病、暴食、狂飲、食欲過盛、高血壓、升高 的血漿胰島素濃度、胰島素抗性、血脂障礙、高脂血癥、子宮內(nèi)膜、乳 腺、前列腺、腎和結(jié)腸癌、骨關(guān)節(jié)炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、膽結(jié)石、
心臟病、心律異常和arrythmias、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、 猝死、中風(fēng)、多嚢卵巢綜合癥、顱咽管瘤、Prader-Willi綜合癥、Frohlich's 綜合癥、GH-缺乏受試者、正常變異的身材矮小癥、Turner's綜合癥和其
部分的休眠能耗減少，例如患有極性淋巴性白血病的兒童。肥胖癥相關(guān) 疾病進(jìn)一步實(shí)例是代謝綜合癥、胰島素抗性綜合癥、生殖激素異常、性 和生殖機(jī)能障礙，例如生殖力受損、不育、男性性腺功能減退癥和女性 多毛癥、母體肥胖癥相關(guān)的胎兒缺陷，胃腸蠕動(dòng)疾病，例如肥胖癥相關(guān) 的胃食管反流、呼吸系統(tǒng)病癥、例如肥胖通氣不足綜合癥(Pickwickian 綜合癥)、氣喘，心血管病癥、炎癥例如脈管系統(tǒng)全身炎癥，動(dòng)脈^更化、 高膽固醇血癥、下腰痛、月旦嚢疾病、高尿酸血癥、痛風(fēng)和腎癌以及增加 麻醉的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明組合物治療阿耳茨海默氏病和吸煙是有用的。
如本文所使用的術(shù)語"糖尿病"包括胰島素依賴性糖尿病(也即， IDDM,也已知為I型糖尿病)和非胰島素依賴性糖尿病(也即，NIDDM， 也已知為II型糖尿病)。I型糖尿病，或胰島素依賴性糖尿病，是胰島素絕 對缺失的結(jié)果，而所述胰島素是調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素。II型糖尿病， 或不依賴胰島素的糖尿病(也即，非胰島素依賴性糖尿病)，常出現(xiàn)在正 常或者甚至提高的胰島素水平下，而且似乎是組織不能對胰島素作出適 當(dāng)應(yīng)答的結(jié)果。大多數(shù)II型糖尿病受試者也是肥胖的。本發(fā)明的組合物 對于治I型和II型糖尿病均有用。組合物對于治療糖尿病并發(fā)肥胖癥尤其 有效。術(shù)語"糖尿病并發(fā)肥胖癥"指的是由肥胖癥引發(fā)的糖尿病或由糖 尿病引起的肥胖癥。組合物對于治療II型糖尿病尤其有效。本發(fā)明的化 合物或組合還可用于治療和/或預(yù)防妊娠性糖尿病。
糖尿病的特征在于空腹血糖水平大于或等于126mg/dl 。糖尿病受試 者的空腹血糖水平大于或等于126mg/dl。前驅(qū)糖尿病的特征在于降低的空腹血糖(FPG)水平大于或等于11 Omg/dl且d、于126mg/dl;或葡萄糖耐量 降低或胰島素抗性。前驅(qū)糖尿病受試者是降低空腹血糖(FPG)水平(降低 的空腹血糖(FPG)水平大于或等于110mg/dl且小于126mg/dl);或葡萄糖 耐量降低(2小時(shí)血糖水平M40mg/dUK200mg/dl);或胰島素抗性的受試 者，這樣增加了發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。
糖尿病的治療指的是給予本發(fā)明的組合以治療糖尿病受試者。 一個(gè) 治療結(jié)果可以是降低了血糖水平升高受試者的血糖水平。另 一種治療結(jié) 果可以是降低了胰島素水平升高受試者的胰島素水平。另一種治療結(jié)果 可以是降低了血漿甘油三酯升高受試者的血漿甘油三酯。另 一種治療結(jié) 果可以是降低了 LDL膽固醇水平升高受試者的LDL膽固醇。另 一種治療 結(jié)果可以是增加了 HDL膽固醇水平降低受試者的LDL膽固醇。另 一種治 療結(jié)果可以是增加了胰島素的敏感性。另 一種治療結(jié)果可以是增強(qiáng)了葡 萄糖耐受不良受試者的葡萄糖耐受。另 一種治療結(jié)果還可以是降低了胰 島素耐性增強(qiáng)或胰島素水平升高受試者的胰島素抗性。預(yù)防糖尿病，特 別是糖尿病并發(fā)肥胖癥指的是給予需要的受試者本發(fā)明化合物或組合 以預(yù)防糖尿病的發(fā)病。需要預(yù)防糖尿病的受試者是超重或肥胖的前驅(qū)糖 尿病患者。
本文使用的術(shù)語"高血壓，，包括特發(fā)性高血壓或原發(fā)性高血壓，其 虧1發(fā)原因未知或由 一種以上原因引起的高血壓，例如由于心臟和血壓的 變化；和引發(fā)原因已知的繼發(fā)性高血壓。引發(fā)繼發(fā)性高血壓的因素包括 但不限于肥胖癥、腎臟疾病、激素紊亂、使用某些藥物例如口服避孕藥、 皮質(zhì)激素、環(huán)孢菌素等。術(shù)語"高血壓，，包括收縮壓和舒張壓水平都升 高(〉140 mmHg/>90 mmHg)的高血壓，和僅收縮壓升高至大于或等于140 mmHg，同時(shí)舒張壓小于90mmHg的單純收縮期高血壓。正常血壓是低 于120mmHg(收縮壓)大于80mmHg (舒張壓)。高血壓受試者是患有高血 壓的受試者。預(yù)高血壓受試者是血壓在l 20mmHg至80mmHg以上和 139mmHg至89mmHg以上區(qū)間內(nèi)的受試者。 一種治療結(jié)果是降低了高血 壓受試者的血壓。高血壓治療指的是給予高血壓受試者本發(fā)明組合物以 治療高血壓。預(yù)防高血壓指的是給予預(yù)高血壓受試者本發(fā)明組合物以預(yù) 防高血壓發(fā)病或高血壓相關(guān)疾病。
血脂障礙或脂類代謝包括特征在于一種或多種脂類(即膽固醇甘油 三酯)和/或載脂蛋白(即載脂蛋白A、 B、 C和E)和/或脂蛋白濃度(即使得脂質(zhì)在血液中循環(huán)的由脂質(zhì)和載脂蛋白形成的大分子復(fù)合物，例如
LDL、 VLDL和IDL)異常的各種癥狀。高脂血癥與異常的脂質(zhì)、LDL和 VLDL膽固醇和/或甘油三酯高水平相關(guān)。治療高脂血癥指的是向脂質(zhì)代 謝障礙受試者給予本發(fā)明組合物。預(yù)防高脂血癥指的是向預(yù)脂質(zhì)代謝障 礙受試者給予本發(fā)明組合物。預(yù)脂質(zhì)代謝障礙受試者是具有高于正常脂 質(zhì)水平但還不是脂質(zhì)代謝障礙的受試者。
術(shù)語"代謝綜合癥"，也已知為X綜合癥，在Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation和Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP隱III)中定 義。E.S. Ford等人，JAMA, vol. 287 (3), Jan. 16, 2002, pp 356-359。筒言 之，如果一個(gè)人具有3種或更多種以下癥狀，則會(huì)被確定為患有代謝綜 合癥腹部肥胖、血甘油三酯過多、低HDL膽固醇、高血壓和高空腹血 糖。ATP-m中對這些癥狀的標(biāo)準(zhǔn)作了定義。治療代謝綜合癥指的是給代 謝綜合癥受試者施用本發(fā)明的組合。預(yù)防代謝綜合癥指的是給具有兩種 定義為代謝綜合癥疾病的受試者施用本發(fā)明的組合。具有兩種定義為代 謝綜合癥疾病的受試者是已經(jīng)具有兩種定義為代謝綜合癥的疾病但是 沒有發(fā)展為三種或多種定義為代謝綜合癥疾病的受試者。
根據(jù)左心室體積指數(shù)(LVMI)和相對室壁厚度(RWT)確定左心室肥 厚(LVH)。確定左心室體積指數(shù)是以克的左心室質(zhì)量除以平方米的人體 表面積。相對室壁厚度定義為2*后壁厚度/左心室舒張末期的直徑。正常 的LVMI值典型地是85,且正常的RWT約0.36。LVH的男性受試者的LVMI 大于131g/m^ LVH的女性受試者的LVMI大于100g/m2。具有升高LVMI 值的受試者是LVMI在85g/m2和131 g/n^之間的男性受試者，或者LVMI 在85 g/n^和100 g/n^之間的女性受試者。治療心臟肥厚或左心室肥厚指 的是給心臟肥厚或左心室肥厚的受試者施用本發(fā)明的組合。預(yù)防心臟肥 厚或左心室肥厚指的是給心臟肥厚或左心室肥厚的受試者施用本發(fā)明 的組合以降低或保持LVMI值升高受試者的LVMI，或預(yù)防正常LVMI值 受試者LVMI的增加。
一個(gè)治療心臟肥厚或左心室肥厚的結(jié)果可以是減小心室質(zhì)量。另一 種治療心臟肥厚或左心室肥厚的結(jié)果可以是降低心室質(zhì)量的增長率。另 一種治療心臟肥厚或左心室肥厚的結(jié)果可以是減小心室壁的厚度。另一 種治療心臟肥厚或左心室肥厚的結(jié)果可以是降低心室壁厚度的增長率。 一種治療糖尿病同時(shí)緩解心臟肥厚或左心室肥厚的結(jié)果可以是減小 心室質(zhì)量。另 一種治療糖尿病同時(shí)緩解心臟肥厚或左心室肥厚的結(jié)果可 以是降低心室質(zhì)量的增長率。另一種治療糖尿病同時(shí)緩解心臟肥厚或左 心室肥厚的結(jié)果可以是減小心室壁的厚度。另 一種治療糖尿病同時(shí)緩解 心臟肥厚或左心室肥厚的結(jié)果可以是降低心室壁厚度的增長率。
在這里使用的術(shù)語"肥胖，，是一種存在過量體脂肪的狀況。肥胖的 可行定義以體重指數(shù)(BMI)為基礎(chǔ)，該指數(shù)計(jì)為體重/身高(以米表示)平
方(kg/m2)。"肥胖"指的是身體其它方面健康的受試者的體重指數(shù)(BMI) 大于或等于30kg/n^的狀況，或者具有至少一種共病的受試者的BMI大于 或等于27kg/m"的狀況。"肥胖受試者"是其它方面都健康且體重指數(shù) (BMI)大于或等于30kg/n^的受試者，或者具有至少一種共病且BMI大于 或等于27kg/n^的受試者。"具有肥胖風(fēng)險(xiǎn)的受試者"是身體其它方面都 健康且BMI為25kg/m2至小于30kg/m2的受試者，或帶有至少 一種共病且 BMI為25kg/m2至小于27kg/m2的受試者。
在亞洲人中，逐漸增高的與肥胖相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)在較低的體重指數(shù) (BMI)出現(xiàn)。在亞洲國家，包括日本，"肥胖"指這樣一種狀況帶有 至少一種由肥胖誘導(dǎo)或與肥胖相關(guān)的共病的受試者的BMI大于或等于25 kg/m2,所述共病需要減輕體重或者將由減輕體重帶來改善。在亞洲國 家，包括日本，"肥胖受試者"是指帶有至少一種由肥胖誘導(dǎo)或與肥胖 相關(guān)的共病的，BMI大于或等于25 kg/m"的受試者，所述共病需要減輕 體重或者將由減輕體重帶來改善。在亞洲-太平洋，"具有肥胖風(fēng)險(xiǎn)的受 試者"是其BMI大于23kg/n^至小于25kg/m2的受試者。
如本文所使用的，術(shù)語"肥胖"意欲包括關(guān)于肥胖的所有上述定義。
由肥胖誘導(dǎo)的或與肥胖相關(guān)的共病包括但不限于，糖尿病、非胰島 素依賴性糖尿病(II型)、糖尿病并發(fā)肥胖癥、葡萄糖耐受不良、受損的空 腹葡萄糖、胰島素抵抗綜合癥、血脂幛礙、高血壓、高血壓并發(fā)肥胖癥、 血尿酸過多、痛風(fēng)、冠心病、心肌梗塞、心絞痛、睡眠呼吸暫停綜合癥、 Pickwickian綜合癥、脂肪肝；腦梗塞、腦血一全形成、短暫性缺血發(fā)作、 矯形外科病癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰痛、月經(jīng)病、不孕、下腰痛和增加 麻醉風(fēng)險(xiǎn)。特別是，共病包括高血壓、高脂血癥、血脂障礙、葡萄糖 耐受，心血管疾病、睡眠呼吸暫停，糖尿病和其它與肥胖相關(guān)的狀況。
肥胖及肥胖癥相關(guān)病癥的治療指的是施用本發(fā)明的化合物或組合以使肥胖受試者減少食物攝入、減輕體重或維持體重。 一種治療結(jié)果可 以是，與僅在施用本發(fā)明的化合物或組合之前的受試者體重相比，該肥 胖受試者的體重減少。另一種治療結(jié)果可以是，防止之前因節(jié)食、運(yùn)動(dòng) 或藥物療法以及因停止吸煙而減輕的體重的恢復(fù)。另一種治療結(jié)果可以 是降低與肥胖相關(guān)疾病的發(fā)生和/或嚴(yán)重程度。治療的另 一種結(jié)果可以是 降低超重或肥胖癥受試者發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。該治療適于使受試者的 食物或熱量攝入減少，包括總食物攝入的減少，或者飲食中比如碳水化
合物或脂肪這樣的特定組分?jǐn)z入的減少；和/或抑制營養(yǎng)物吸收；和/或 抑制代謝率的降低；和使得需要減輕體重的受試者減輕體重。該治療還 導(dǎo)致代謝率的改變，比如勝于抑制代謝率降低或者除抑制代謝率降低 外，使代謝率提高；和/或使得通常由體重減輕導(dǎo)致的代謝抗性最小化。
預(yù)防肥胖及與肥胖癥相關(guān)病癥指的是為使具肥胖風(fēng)險(xiǎn)的受試者減 少食物攝入、減輕體重或維持體重而進(jìn)行的本發(fā)明的化合物或組合的施 用。 一種預(yù)防結(jié)果可以是，與僅在施用本發(fā)明的化合物或組合之前的受 試者的體重相比，具肥胖風(fēng)險(xiǎn)的受試者的體重減少。另一種預(yù)防結(jié)果可 以是，防止之前因節(jié)食，運(yùn)動(dòng)或藥物療法而減輕的體重的恢復(fù)。如果在 具肥胖風(fēng)險(xiǎn)的受試者發(fā)作肥胖之前施用治療的話，另 一種預(yù)防結(jié)果可以 是預(yù)防肥胖的發(fā)生。如果在具肥胖風(fēng)險(xiǎn)的受試者發(fā)作肥胖之前施用治療 的話，另 一種預(yù)防結(jié)果可以是降低與肥胖相關(guān)病癥的發(fā)生和/或嚴(yán)重程 度。此外，如果治療是對已經(jīng)肥胖的受試者進(jìn)行的，則這樣的治療可以 預(yù)防與肥胖相關(guān)病癥的發(fā)生、進(jìn)展或嚴(yán)重程度，所迷與肥胖相關(guān)的病癥 包括但不限于動(dòng)脈硬化、II型糖尿病、多嚢性卵巢病、心血管病、骨關(guān) 節(jié)炎、皮膚病、高血壓、胰島素抵抗、代謝綜合癥、高膽固醇血癥、高 甘油三酸酯血癥和膽石病。
特別地，本發(fā)明組合物治療動(dòng)脈粥樣石更化是有用的。本文使用的術(shù) 語"動(dòng)脈粥樣硬化，，包括血管疾病和被藥學(xué)有關(guān)領(lǐng)域的臨床醫(yī)生認(rèn)為且 理解的癥狀。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、冠心病(還被稱為冠狀動(dòng)脈疾 病或缺血性心臟病)、腦血管疾病、外周血管疾病是動(dòng)脈粥樣^更化的所有 表現(xiàn)。因此包括術(shù)語"動(dòng)脈粥樣硬化"和"動(dòng)脈粥樣硬化疾病"。可以 施用包括治療或預(yù)防有效量的DPP-IV抑制劑與治療或預(yù)防有效量的大 麻素CB!受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑組合的組合物，以預(yù)防或減少發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 或再現(xiàn)冠心病事件、腦血管事件或間歇性跛行存在的可能性。冠心病事件意于包括CHD死亡、心肌梗塞(即心臟病發(fā)作)和冠狀動(dòng)脈重建術(shù)過
程。腦血管事件意于包括局部缺血的或出血性卒中(還被稱為腦血管意 外)和短暫腦缺血發(fā)作。間歇性跛行是外周血管疾病的臨床表現(xiàn)。本文中 使用的術(shù)語"動(dòng)脈粥樣硬化疾病事件，，意于包括冠心病事件、腦血管事 件和間歇性跛行?？梢灶A(yù)期先前經(jīng)歷 一 次或多次非致命的動(dòng)脈粥樣石更化 疾病事件的人是那些可能再現(xiàn)這些存在事件的人。
如本文所使用的術(shù)語"纟會(huì)予"和或"施予"組合物可以被理解為向 需要治療的受試者提供本發(fā)明的組合物。除施用每個(gè)活性成分自身分離
的藥物劑型外，該即釋藥物組合物包括施用含有DPP-IV抑制劑和大麻素 CBi受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑的單一藥物劑型。當(dāng)使用分離的劑型時(shí)，可 以基本上同時(shí)施用本發(fā)明組合物的各自組分，即同時(shí)或分別交迭時(shí)間， 即在前連續(xù)或組合物的其它組分之后施用。因此該即釋藥物組合物可以 理解為包括所有這樣同時(shí)或交替治療的給藥方案，并且術(shù)語"給予"和 "施用"是相應(yīng)的解釋。只要在大致相同的時(shí)間患者實(shí)現(xiàn)減肥藥和抗糖 尿病藥物組合的有益藥物功效，本發(fā)明組合物適合于那些各種方式給 藥。當(dāng)每個(gè)活性藥物的靶向血漿水平濃度達(dá)到這樣優(yōu)選的有益效果，維 持大致相同的時(shí)間。優(yōu)選DPP-IV抑制劑和大麻素CB!受體拮抗劑/反向激 動(dòng)劑的組合每日一次給藥方案同時(shí)共施用；但是，在此也包括給藥方案 的變化，例如減肥藥每天一次和抗糖尿病藥物每天一次、兩次或多次。 包括兩種藥物組合的單一 口服劑型是優(yōu)選的。單 一 劑型可以給患者提供 方便，這對于尤其是需要多種藥物的糖尿病、代謝綜合癥或肥胖癥患者 是非常重要的。
如本文所使用的術(shù)語"受試者"指已成為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)?zāi)繕?biāo)的 哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語"哺乳動(dòng)物"是男性或 女性的人類。即時(shí)的組合治療或預(yù)防貓和狗的肥胖癥和肥胖癥相關(guān)疾病 也是有用的。因此，"哺乳動(dòng)物"包括伙伴動(dòng)物，例如貓和狗。
術(shù)語"有需要的受試者"是需要如由研究人員，獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或 其它臨床醫(yī)生所確定的治療或預(yù)防的受試者。在一個(gè)實(shí)施方案中，需治 療的受試者是哺乳動(dòng)物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，需治療的受試者是肥胖 受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，需治療的受試者是患有糖尿病的肥胖 者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，需治療的受試者是有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為糖尿病的肥 胖受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，需治療的受試者是糖尿病受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，需治療的受試者是糖尿病肥胖受試者。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，需治療的受試者是有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為肥胖癥的糖尿病受試者。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，需治療的受試者是有代謝綜合癥的肥胖受試者。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，需治療的受試者是有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為代謝綜合癥的肥 胖受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，需治療的受試者是有代謝綜合癥的糖 尿病受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，需治療的受試者是有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為代 謝綜合癥的糖尿病受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，需治療的受試者是有 代謝綜合癥的糖尿病肥胖受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，需治療的受試 者是有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為代謝綜合癥的肥胖受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，需 治療的受試者是有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為代謝綜合癥的糖尿病受試者。在另 一個(gè)實(shí) 施方案中，需治療的受試者是有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為代謝綜合癥的糖尿病肥胖受試者。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，需治療的受試者是心臟肥厚或左心室肥厚的 肥胖受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，需治療的受試者是心臟肥厚或左心 室肥厚的糖尿病受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，需治療的受試者是心臟 肥厚或左心室肥厚的糖尿病肥胖受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，需治療 的受試者是有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為心臟肥厚或左心室肥厚的肥胖受試者。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，需治療的受試者是有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為心臟肥厚或左心室肥厚 的糖尿病受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，需治療的受試者是需治療的受 試者是有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為心臟肥厚或左心室肥厚的糖尿病肥胖受試者。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，需治療的受試者是心臟肥厚或左心室肥厚，經(jīng)歷
PPARy激動(dòng)劑治療的糖尿病肥胖受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，需治療 的受試者是經(jīng)歷PPARr激動(dòng)劑治療并有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為心臟肥厚或左心室 肥厚的糖尿病肥胖受試者。
為實(shí)踐本發(fā)明的治療方法，通過向需要這樣的治療或預(yù)防的受試者 施用組合物中治療有效量的化合物來實(shí)施本發(fā)明組合物的施用。對于根 據(jù)本發(fā)明方法的預(yù)防性施用的需求通過使用熟知的風(fēng)險(xiǎn)因子來確定。單 一化合物的有效量由主管該病例的醫(yī)師在最終分析中確定，但其依賴于 例如所名爻治療的確切疾病、該疾病以及該患者所患其它疾病或狀況的嚴(yán) 重程度，所選施用途徑、該患者同時(shí)需要的其它藥物和治療以及醫(yī)師判 斷中的其它因素這樣的因素。
如本文所使用的術(shù)語"治療有效量的"意指組合物中的活性化合物的量，該量將在組織、系統(tǒng)、受試者或人中引發(fā)研究人員、獸醫(yī)，內(nèi)科 醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生所尋求的生物或醫(yī)學(xué)應(yīng)答，所述應(yīng)答包括所治療病 癥癥狀的減輕。本發(fā)明的新治療方法針對本領(lǐng)城技術(shù)人員已知的病癥。
如本文所使用的術(shù)語"預(yù)防有效量，，意指組合物中的活性化合物的 量，該量將在組織、系統(tǒng)，受試者或人中引發(fā)研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī) 生或其它臨床醫(yī)生所尋求的生物或醫(yī)學(xué)應(yīng)答以預(yù)防具有發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)受試 者發(fā)展為糖尿病、糖尿病并發(fā)肥胖癥、肥胖癥或肥胖癥相關(guān)疾病。
組合物活性成分預(yù)防或治療劑量的大小可以根據(jù)所治療狀況的嚴(yán) 重程度、組合物中所使用的特定化合物和其施用方式而變化。還可以根 據(jù)年齡體重、飲食、個(gè)體患者的響應(yīng)而變化。通常，在組合中每個(gè)化合
物在單獨(dú)或分份劑量中每日劑量范圍在約0.0001mg/kg受試者體重至約 100mg/kg受試者體重范圍內(nèi)，優(yōu)選0.001mg/kg至約50mg/kg。另一方面， 某些時(shí)候可以使用這些范圍以外的劑量。
口服組合物的情況下，適合的劑量范圍例如組合物中化合物每天約 0.001mg/kg至約100mg/kg,優(yōu)選每天約0.01mg至約2000。經(jīng)口全會(huì)藥，組 合物優(yōu)選以含有0.01mg至l，000mg的片劑的形式存在，例如根據(jù)治療受 試者病癥調(diào)整每個(gè)活性成分的劑量為O.Ol、 0.05、 0.1、 0.2、 0.5、 1.0、 2.5、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 40、 50、 75、 100、 125、 150、 175、 200、 225、 250、 500、 750、 850、 1,000和2,000毫克。該給藥方案可以根據(jù)提 供的最佳治療反應(yīng)調(diào)整。
在本發(fā)明組合的抗糖尿病DPP-IV抑制劑每日給藥劑量約0.1mg至約 100mg每千克動(dòng)物體重，優(yōu)選以單次每日劑量給藥或者以二至六次每天 的分份劑量給藥，或者以持續(xù)釋放形式給藥。對于大多數(shù)大型哺乳動(dòng)物 來說，每日總劑量從約1.0mg至約1000mg,優(yōu)選從10mg至約200mg。 70kg 成人的情況下，通常每日總劑量約7mg至350mg。該給藥方案可以根據(jù) 提供的最佳治療反應(yīng)調(diào)整。
在一個(gè)實(shí)施方案中，以每日總劑量約1.0mg至約1000 mg施用/^開在 國際專利WO2003/077847中的取代大麻素酰胺CBi受體拮抗劑/反向激動(dòng) 劑，優(yōu)選lmg至約50mg。 70kg成人的情況下，通常每日總劑量約lmg至 3 5 m g 。該給藥方案可以根據(jù)提供的最佳治療反應(yīng)調(diào)整。
組合物中所使用的各活性成分的有效劑量可以根據(jù)所使用的特定 化合物、施用方式，所治療的狀況以及所治療狀況的嚴(yán)重程度而變化。因此，使用本發(fā)明組合物的劑量方案是根據(jù)各種固素來選擇的，所述因 素包括受試者的類型、物種、年齡，整體健康狀況、體重、飲食、性
別和醫(yī)學(xué)狀況；所治療狀況的嚴(yán)重程度；患者的腎和肝功能；藥物組合； 和所使用的特定化合物以及它們的施用途徑。具有本領(lǐng)域普通才支術(shù)的醫(yī) 師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)能夠容易地確定和開處預(yù)防、抵抗或抑制狀況進(jìn)程 的藥物有效量。
本發(fā)明組合中物質(zhì)的重量比例可以根據(jù)每一成分的有效量而變 化。通常可以使用每一個(gè)的有效量。
本發(fā)明的另 一 方面提供含有藥學(xué)載體和治療或預(yù)防有效量的本發(fā) 明組合物中的每種化合物的藥物組合物。與藥物組合物中 一樣，術(shù)語"組 合物"意欲包括含有活性成分以及用于制備載體的惰性成分(例如藥學(xué)可 接受賦形劑)的產(chǎn)品，以及任何直接或間接從任意兩種或更多種成分的組 合，復(fù)合或聚集得到的產(chǎn)品，或任何直接或間接從一種或多種成分的解 離得到的產(chǎn)品，或任何直接或間接從一種或多種成分的反應(yīng)或相互作用 得到的產(chǎn)品。因此本發(fā)明的藥物組合物包括任何通過將抗肥胖藥物和抗 糖尿病藥物以及藥學(xué)上可接受賦形劑混合而得到的組合物。
可采用任何合適的給藥途徑用于向受試者，尤其是人提供有效劑量 的本發(fā)明組合物。例如，可采用口月良、直腸、局部、非腸道、經(jīng)眼、經(jīng) 肺、經(jīng)鼻等給藥。劑型包括片劑、糖錠、分散劑、懸液劑、溶液劑、膠 嚢劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、氣霧劑等。結(jié)構(gòu)式I化合物優(yōu)選口服給藥。
體拮抗劑/反向激動(dòng)劑或它們藥學(xué)上可接受的鹽或酯的組合，并且可以含 有藥學(xué)上可接受的載體以及任選的其它治療成分。"藥學(xué)上可接受的" 意指所述載體、稀釋劑或賦形劑必須與所述配方的其它成分配伍，并且 對其賦形劑沒有毒害。特別是術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指的是從包括 無機(jī)堿或酸以及有機(jī)堿或酸的藥學(xué)可接受非毒性堿或酸制備的鹽類。
所述組合物包括適合口服、直腸、局部、非腸道(包括皮下、肌內(nèi)和 靜脈內(nèi))、經(jīng)眼(眼部)、經(jīng)肺(噴霧法)或經(jīng)鼻給藥的化合物，盡管在任何 給定情況下最合適的途徑將取決于需要治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以 及活性成分的性質(zhì)。這些組合物可方1"更地以單位劑型的形式存在并可以 通過藥學(xué)領(lǐng)域中公知的任何方法制備。
為了吸入給藥，從加壓包裝或噴霧器中以氣溶膠噴射形式遞送本發(fā)明的組合物。所述組合物還可以以可以配制的纟分末形式供纟會(huì)，并且可以 在吸入式粉末吸入裝置的幫助下吸入所述粉末。優(yōu)選的吸入遞送系統(tǒng)是 計(jì)量式劑量吸入(MDI)氣溶膠，其可以配制成在適當(dāng)發(fā)射劑，例如碳氟 化合物或碳?xì)浠衔镏械乃矔r(shí)組合物的懸浮劑或溶液，和干粉末吸入
(DPI)氣溶膠，其可以配制成含或不含附加賦形劑的組合物的干粉。
本發(fā)明組合物適合的局部給藥劑型包括經(jīng)皮裝置、氣溶膠、乳膏、 溶液、軟膏、凝膠、洗劑、撒粉等。該局部給藥的藥物組合物在與藥學(xué)
上可接受的載體的混合物中通常包括約0.005 % - 5重量％的活性化合 物。用于給藥本發(fā)明組合物的經(jīng)皮貼劑包括本領(lǐng)域普通^f支術(shù)人員^^知的 那些方法。為了以經(jīng)皮遞送系統(tǒng)給藥，在整個(gè)給藥方案中當(dāng)然應(yīng)該連續(xù) 而非間歇地劑量給藥。
本發(fā)明組合物還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式給藥，例如小單層脂 質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體。脂質(zhì)體可以由許多種磷脂形成，例 如膽固醇、石更脂胺或磷脂酰膽^咸。
本發(fā)明組合物還可以通過4吏用單克隆抗體作為獨(dú)立的載體進(jìn)行遞 送，其中化合物的分子量是配對的。在這些組合物中的化合物還可以于 作為靶向藥物載體的水溶性聚合物結(jié)合。該聚合物可以包括聚乙烯吡咯 烷酮、吡喃復(fù)聚物、聚羥基丙基-曱基丙烯酰胺苯酚、聚羥乙基天門冬酰 胺pheon或棕櫚銑殘基取代的聚氧化乙烯多聚賴氨酸。此外，本發(fā)明組 合物還可以與達(dá)到藥物控釋的生物可降解聚合物結(jié)合，該生物可降解聚 合物例如聚乳酸、聚5已內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二 氫呋喃、聚腈基丙烯酸酯和交聯(lián)或兩親的水凝膠嵌段共聚物。
本發(fā)明組合物還可以以栓劑來遞送，使用的基質(zhì)例如可可脂、甘油 膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇脂肪酸 酯。
在實(shí)際^使用中，本發(fā)明組合物中的每一個(gè)化合物可以作為活性成分 按照常規(guī)的藥物配合技術(shù)與藥用載體直接混合而結(jié)合。取決于期望給藥 的制劑形式，例如口服或腸道外(包括靜脈內(nèi))，載體可以采取很多種形 式。在口服劑型的制備中，在口服液體制劑，例如懸浮劑、酏劑和溶液 的情況下，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)，例如水、甘油、油、醇、芳 香劑、防腐劑、著色劑等；或者在口服固體制劑，例如散劑、膠嚢、丸 劑、粉末和片劑的情況下，可以使用載體，例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等，其中固體口服制劑優(yōu)于 液體制劑。由于易于給藥，因此片劑和膠嚢代表了最有利的、使用固體 藥物載體的口服劑量單位形式。如果希望，還可以通過標(biāo)準(zhǔn)水性或非水 性方法涂覆片劑。
除了上面列出的常用劑型外，組合物還可以通過控釋方式和/或遞
送裝置，例如美國專利號3，845,770、 3,916,899、 3，536,809、 3,598,123、 3,630,200和4,008,719中描述的那些裝置給藥。
適于口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物可以作為分散的單元存在，例 如膠嚢(包括定時(shí)釋放和持續(xù)釋放制劑)、丸劑、扁膠劑、散劑、顆?；?片劑，其中各自都合有預(yù)定量的活性成分，可以作為粉末或顆?；蜃鳛?溶液或在含水液體中的混懸劑、非水性液體、水包油乳劑或油包水液體 乳劑，包括酏劑、酊劑、溶液、混懸劑、糖漿和乳液。這種組合物可以 通過藥學(xué)方法中的任何一種方法制備，但是所有方法都包括使活性成分 與構(gòu)成一種或多種必要成分的載體相結(jié)合的步驟。通常，通過將活性成 分與液體載體或精細(xì)分離的固體載體或兩種載體均勻和密切混合起
來，之后如果必要再將產(chǎn)物成型為希望的外形來制備所述組合物。例 如，片劑可以任選一種或多種輔助成分通過壓縮或模塑來制備。壓縮片 劑可以通過在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中壓縮易流動(dòng)形式，例如粉末或顆粒形式的活 性成分來制備，其中還任選混合有粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面 活性劑或分散劑。模塑片劑可以通過在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中模塑被惰性液體稀 釋劑潤濕了的粉末化合物的混合物來制得。
例如，對于以片劑、膠嚢、丸劑或粉末形式進(jìn)行的經(jīng)口施用，活性 成分可以與口服、非毒性的藥學(xué)上可接受惰性載體組合，所述惰性載體 例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、曱基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山 梨醇、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉等；對于液體形式，例如酏劑、糖漿劑、膏 劑、乳劑、混懸劑、溶液和泡騰劑組合物的經(jīng)口施用，經(jīng)口藥物組分可 以與任何口服、非毒性的藥學(xué)上可接受惰性載體組合，所述惰性載體例 如乙醇、甘油、水、油類等。此外，當(dāng)想要或需要時(shí)，可以4參入適合的 粘合劑、潤滑劑、崩解劑、緩沖劑、包衣劑和著色劑。適合的載體可以 包括淀粉、明膠、例如葡萄糖、無水乳糖、自流乳糖、p-乳糖和玉米甜 味劑的天然糖類、例如阿拉伯膠、瓜爾膠、黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基 纖維素、聚乙二醇、蠟類等的天然和合成的樹膠。在這些制劑中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、石更脂酸鎂、苯曱酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉 等。各種其它材料可作為包衣存在或者用于修飾劑量單位的物理形式。 例如，片劑可以用蟲膠、糖類或這二者包衣。糖漿劑或酏劑除包含活性 成分以外，還可以含有甜味劑的蔗糖，作為防腐劑的尼泊金甲酯和尼泊 金丙酯，染料和例如櫻桃或桔子風(fēng)味的調(diào)味劑。當(dāng)劑量單位形式是膠嚢 時(shí)，除上述類型的材料外，它還可包含例如脂肪油這樣的液體載體。
期望的是，在本發(fā)明組合物中針對所要治療病人的癥狀調(diào)節(jié)所述劑
量每一個(gè)片劑含有0.01-l,000mg、尤其是O.Ol、 0.05、 0.1、 0.2、 0.5、 1.0、 2.5、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 40、 50、 75、 100、 125、 150、 175、 200、 225、 250、 500、 750、 850和1,000毫克活性成分。并且在本發(fā)明組合物
中針對所要治療病人的癥狀調(diào)節(jié)所述劑量每一個(gè)扁膠嚢或膠嚢含有約 0.01-1,000 mg、尤其是O.Ol、 0.05、 0.1、 0.2、 0.5、 1.0、 2.5、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 40、 50、 75、 100、 125、 150、 175、 200、 225、 250、 500、 750、 850和1,000毫克活性成分。
例證本發(fā)明的是含有上述DPPIV抑制劑和CB!大麻素受體拮抗劑/反
向激動(dòng)劑與藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。
同樣例證本發(fā)明的是一種通過將任意上述DPPIV抑制劑和CBi大麻 素受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑與藥學(xué)上可接受載體結(jié)合起來而制得的藥物 組合物。用以說明本發(fā)明的是一種用于制備藥物組合物的方法，其包括 將任意上述減肥藥和抗糖尿病物質(zhì)和藥學(xué)上可接受載體結(jié)合起來。
給藥劑量可以按照單次的日劑量給藥，或者整個(gè)日劑量可以分為每 日2至6次的劑量。而且，基于用于給藥的單個(gè)化合物的性質(zhì)，給藥量 可以頻率更少，例如每周一次、每周兩次、每月一次等。當(dāng)然，對于給 藥頻率更少的情況而言單位劑量應(yīng)該相應(yīng)地更大。
當(dāng)經(jīng)由鼻內(nèi)途徑、皮膚途徑、通過直腸或陰道栓劑，或者通過連續(xù) 的靜脈溶液給藥時(shí)，當(dāng)然在整個(gè)給藥方案過程中給藥的劑量應(yīng)該連續(xù)而 非間歇進(jìn)行。
下面是本發(fā)明組合物的代表性藥物劑型的實(shí)例
片劑 150 mg/片
式III化合物 10 mg
MK-0431* 64.25 mg
微晶纖維素 53.19 mg羥丙基纖維素
交聯(lián)羧曱基纖維素鈉
硬脂酸鎂
丁羥基茴香醚(BHA)
9 mg 9 mg 4.5 mg
0.06 mg
64.25 mg的二羥基磷酸鹽相當(dāng)于50mg游離堿 制備方法
直接壓片法有關(guān)的步驟包括
(1) 將式III化合物、MK-0431和交聯(lián)羧曱基纖維素鈉在V-攪拌器或其 他適合的攪拌器中攪拌約5至30分鐘；
(2) 加入雍丙基纖維素和微晶纖維素以改善壓縮性能； (3 )用硬脂酸鎂潤滑約1至15分鐘；
(4) 壓縮潤滑的化合物至期望的片劑形態(tài)；并且如果期望
(5) 包薄膜衣。
抗氧化劑，例如BHA或BHT可以通過在式III化合物和MK-0431以及 其他輔料之前在任一種輔料中分層加入；或者通過在大量藥物合成過程 中在式III化合物和MK-0431上分層。該片劑任選地由6.OOmg標(biāo)準(zhǔn) HPC/HPMC/Ti02薄膜衣處方(Opadry產(chǎn))包衣以提供l^mg包衣片劑。
癥相關(guān)病狀藥物的組合物的范圍包括基本上與用于治療肥胖癥和肥胖 癥相關(guān)疾病的任何藥學(xué)組合物的組合。
為說明本發(fā)明而包含了以下實(shí)施例。這些實(shí)施例不對本發(fā)明構(gòu)成限 制。他們僅表示建議一種將本發(fā)明還原為實(shí)際的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員 可以找到實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的其它方法，這是4艮明顯的。然而，這些方法也被 認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
通過下述合成方法制備的國際專利公開號WO 2003/077847(公開于 2003年9月24日)中的酰胺取代大麻素CBi受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑在本文 公開，且通過合成下述分子式III的N-[(lS,2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯 基)-1 -甲基丙基]-2-甲基-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰胺舉例說明中間體2-曱基-2-{[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]氧}丙酸(1)的制備:
歩驟h 乙基-2-甲基-2"「5-(三氟甲基)吡啶-2-基l氣}丙酸酯
將位于50ml乙腈中的2-羥基-5-三氟曱基吡啶(5.73g, 39mmo1)、乙基 2-溴異丁酸酯(5.7mL, 39mmol)和碳酸銫(25g, 77mmol)混合物在5。C下加 熱過夜。在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器中通過濃縮去除揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物在水(100 mL)和EtOAc(100mL)之間分配。分離有機(jī)層，水層用EtOAc提取。合并 的有機(jī)提取物用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，濾過并濃縮至干燥，殘余物通過 硅膠快速柱色譜純化，用5% EtOAc的己烷洗脫得到標(biāo)題化合物。]H NMR (500 MHz, CD3OD): S 7.99 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.14 (t, 3H)。 LC-MS: m/e 244 (M + H)+ (3.41 min)。 歩驟2: 2-曱基-2-{「5-(三氟甲基)吡啶-2-基l氣}丙酸(l)
將位于15ml乙腈和15ml水中的2-曱基-2-{[5-(三氟曱基)吡啶-2-基] 氧}丙酸酯和氫氧化鈉(0.85 g, 21 mmol)混合物在5(TC下加熱過^艾。在S走 轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器中通過濃縮去除揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物在2M鹽酸(100mL)和乙 醚(IOO mL)之間分配。分離有機(jī)層并用水(2 x 50 mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸 鈉干燥，濾過并濃縮至干燥得到標(biāo)題化合物。& NMR (500 MHz, CD3OD): 5 8.38 (br s， 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 1.70 (s, 6H). LC-MS: m/e 250 (M + H)+ (2.6 mm)。
歩驟A: 2-曱基-2-{「5-(三氟曱基)吡啶-2-基l氣}丙酰胺(2)的制備<formula>formula see original document page 40</formula>
在裝備有頂部攪拌器、氮?dú)膺M(jìn)氣口和熱電偶的12L三頸分液漏斗中 制備在MeCN (6.5 L)中的2_曱基_2-{[5-(三氟甲基)吡啶J-基]氧)丙酸 (1)(772g)溶液。30分鐘內(nèi)加入二氯亞砜(316 mL)。在室溫?cái)嚢璜@得的溶 液2小時(shí)。將裝備有頂部攪拌器、氮?dú)膺M(jìn)氣口和熱電偶的22L獨(dú)立三頸圓 底燒瓶充滿30。/。含水NH4OH (5 L)并冷卻至-2(TC。將分液漏斗中的?；?氯溶液以內(nèi)部反應(yīng)溫度保持-15至-20 。C2 h的速度加至NH40H溶液。一 旦添加完成，獲得的漿液加溫至室溫并另外攪拌l小時(shí)。反應(yīng)混合物轉(zhuǎn) 移至50L含有曱苯(15 L)和水(15 L)的提取器中，分離該層。用飽和含水 NaHC03(5 L)洗滌有機(jī)層且隨后用水(5 L)洗滌。將該有機(jī)層轉(zhuǎn)移至12L四 頸圓底燒瓶中，在5(TC真空下濃縮至約2L體積。臨近濃縮結(jié)束，固體開 始沉淀，加熱至78。C以溶解所有固體。加入庚烷(5 L)并使該批次慢慢冷 卻，得到結(jié)晶固體。過濾該漿液，且濾餅用正庚烷(l L)洗滌。得到的固 體在氮?dú)饬飨赂稍镆垣@得標(biāo)題化合物。
歩驟B: 3-n-(氯苯基V2-氧丙基l芐腈(4)的制備
催化劑制備
<formula>formula see original document page 40</formula>
DMF, 60 °C r"^V^ 在裝備有熱電偶、頂部攪拌器、橡膠隔片、N2進(jìn)氣口和連接至橡膠
的氣體連接管的12L四頸圓底燒瓶中充滿醋酸鈀(12.8 g)、三-氧-甲苯基 膦(69.9 g)和N,N-二甲基曱酰胺(DMF) (2.8 L)。在室溫下向溶液中通入N2 冒泡20分鐘。然后將燒瓶在加熱罩上加熱至56。C,該混合物在60。C攪拌 20分鐘。經(jīng)注射器加入位于甲苯(1.1M, 78.0 mL)中的二乙基鋅溶液。得 到的混懸液在56。C下攪拌45分鐘。
氰化反應(yīng)在裝備有機(jī)械攪拌器、熱電偶、氮?dú)膺M(jìn)氣口和連接至橡膠的氣體連
接管的12L四頸圓底燒瓶中充滿3-(3-淡苯基)-4-(4-氯苯基)丁-2-酮(3)、氰 化鋅(201 g)和N,N-二曱基甲酰胺(4.0 L)。在室溫下向混懸液中通入N2冒 泡30分鐘，并施用加熱罩在56。C加熱1小時(shí)。將所述bromoetone/Zn(CN)2 漿液(在56。C)加至催化溶液中(在56。C)。轉(zhuǎn)移完成后，反應(yīng)混合物在56 。CN2下攪拌4.5小時(shí)。得到的混懸液在冰浴中冷卻，加入30%氨水(971 mL)S分鐘，保持該溫度低于3(TC。將混懸液加熱至室溫，攪拌60分鐘， 然后通過SOLKAFLOC墊過濾，甲苯洗滌(5L)。將濾出液加至含有20 % 氨水(6.9 L)和5L甲苯的提取器。在室溫下攪拌兩相性混合物15分鐘，然 后分離。有機(jī)層用7 L鹽水洗滌(l:l飽和NaCl:水)，隨后用7L水洗滌。將 有機(jī)層轉(zhuǎn)移至裝備有頂部攪拌器、熱電偶、機(jī)械攪拌器和連接至該批次 濃縮器的12L四頸燒瓶中。該批次在15-38。C下真空濃縮至體積為1.5 L, 然后加入(850 mL)庚烷。在該點(diǎn)拿出樣品，在管形瓶中結(jié)晶。將晶種樣 品重新裝入燒瓶中，這樣產(chǎn)生結(jié)晶的苗床。 一但形成苗床(約30mm), 40min內(nèi)加入6.5L庚烷，并將該批次冷卻至0。C。濾過此批次，濾餅用庚 烷(2L)洗滌。得到的固體在氮?dú)饬飨赂稍镆垣@得標(biāo)題化合物。
歩驟C: 3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-l-曱基丙基-l-烯-l-基-4-曱 基苯磺酸酯(5)
在裝備有機(jī)械攪拌器、熱電偶和氮?dú)膺M(jìn)氣口的12L四頸燒瓶中充滿 N,N-二甲基乙酰胺(7.2L),隨后裝入3-[1-(4-氯苯基)-2-氧丙基]芐腈(4.744 g),然后通入氮?dú)饷芭菰谑覝叵路磻?yīng)30分鐘?；旌衔锢鋮s至-10。C,在一 部分?jǐn)嚢柘录尤牍虘B(tài)的NaOtBu (265 g) (tmax = -2°C)。將溶液攪拌冷卻直 至放熱停止，溫度開始下降(約2分鐘)。移除冰浴，加熱該反應(yīng)至室溫， 然后攪拌l小時(shí)。混合物冷卻至-2(TC,加入固態(tài)的p-甲苯磺酸酐(Ts20, 893 g)兩部分?jǐn)嚢?，保持溫度低?5°0(^^乂 = -8°(:)。該混合物冷卻至-10 。C且攪拌l小時(shí)。該反應(yīng)用l MNaHC03(1.9L)淬火滅，并轉(zhuǎn)移至含有15 L IPAc和13 L水的50L提取器中。分離該層，且有機(jī)層用7.5 L水洗滌兩次。該有機(jī)層在55。C輕度真空(25 m Hg)濃縮約2小時(shí)。當(dāng)達(dá)到2L體積， 該批次開始結(jié)晶，所以關(guān)掉真空，燒瓶加熱至73。C以產(chǎn)生均質(zhì)溶液。加 入庚烷(6.6 L)同時(shí)使混合物慢慢冷卻至室溫。獲得的漿液在室溫下老化1 h,然后濾過。濾餅用3L庚烷洗滌，在氮?dú)饬飨赂稍镆垣@得標(biāo)題化合物。 歩驟D: 1^(12)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基-1-烯-1-基1-2-曱基-2-{〖5-(三氟甲基)吡啶-2-基1氧}丙酰胺} (6)
將3L圓底燒瓶裝滿叔戊醇(2.4L)。向溶液中通入氮?dú)?小時(shí)。裝備有 機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和回流冷凝器上部氮/真空接頭的5L三頸圓底燒 瓶中裝入Pd2dba3(27.5g)、 1,4-雙(聯(lián)苯膦基)丁烷(51.2 g)、 2-甲基-2{[5-(三 氟甲基)他啶_2-基]氧}丙酰胺(2.313 g)、 3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基-l-烯-1-基]4-曱基苯磺酸酯(5.526 g)和碳酸鉀(332 g)。將燒瓶密 封、抽真空，并用氮?dú)獬涮?。向反?yīng)燒瓶中加入叔戊醇(2.4 L)，隨后加 熱至100。C,并在100。C攪拌18h。獲得的混懸液冷卻至25。C并轉(zhuǎn)移至裝 備有機(jī)械攪拌器的22L四頸圓底燒瓶中。該批次用7.2 L MTBE洗滌，然 后向混合物中加入DARCO KB-B (250 g)。獲得的混合物在RT下攪拌2 小時(shí)，然后從SOLKAFLOC墊上濾過。濾餅用7LMTBE洗滌。批次真空 轉(zhuǎn)移至裝備有頂部攪拌器和熱電偶的12L四頸圓底燒并瓦中。批次于10-20 。C濃縮以除去全部MTBE,且隨后在30-40。C減小剩余叔戊醇的體積至1.5 L。加入庚烷(5L)至30分鐘，且該批次冷卻至20。C。濾餅用2L庚烷-MTBE (IO:I)洗滌，在氮?dú)饬飨虑г镆蕴峁?biāo)題化合物。
歩驟E: 3-「(lZ) -1- (4-氯苯基)-2-『(2-甲基-2-{「5-(三氟曱基)吡啶-2-基1氣}丙烷基)氨基1-丙基-1-烯-1-基1笨曱酰胺(7)向5L裝備有頂部攪拌器、熱電偶和氮?dú)膺M(jìn)氣口的5L三頸圓底燒瓶 中加入524g氰基烯酰胺(cyano enamide)和112 g K2C03。加入DMSO (2.7 L)且容器浸潤在RT水浴中。過氧化氫溶液(165 mL的30。/。水溶液)慢慢加 至反應(yīng)器中，這樣溫度不會(huì)升高至25。C以上。添加完成后，反應(yīng)老化l 小時(shí)。該批次用IL異丙醇醋酸酯稀釋且用SOLKA FLOC床過濾。該床 用4.5 L異丙醇醋酸脂洗滌，且將獲得的溶液轉(zhuǎn)移至含有5.5 L水的50 L 提取器中。分離該層且且有機(jī)層用3.1L水洗滌兩次，濃縮至5L，且在約 6(TC溶劑轉(zhuǎn)換為5L曱苯。完成該溶劑的轉(zhuǎn)換后，加入500mL庚烷，混合 物冷卻至2(TC。該批次在2(TC下老化，然后濾過，并用1L曱苯洗滌。獲 得的固體在氮?dú)饬飨赂稍镞^夜以獲得標(biāo)題化合物。
歩驟F: 3-KlS,2S)-W4-氯苯基)-2-n;2-曱基-2-{「5-(三氟甲基)吡咬 -2-基1氣}丙烷基)氨基1-丙基}苯曱酰胺(8)
催化劑制備
在填充N2的手套箱中，將2.83 g(-)-TMBTP加至含有攪拌棒的0.5 L 瓶中，在相同的瓶中加入(COD)2Rh BF4 (1.85 g),然后加入甲醇(360 mL)。獲得的溶液在攪拌下老化lh。將BF3-MeOH (41.2 g, MeOH中12 wt % , 4.94 g BF3)加至催化劑溶液中，將獲得的混合物加至l-L不銹鋼瓶 (bomb)中。用50 mL MeOH將混合物沖洗至瓶(bomb)中。加入異丙醇(200 mL)以沖洗的室，且隨后選4奪并瓦(bomb)的每一 個(gè)室在將其移入手套箱前 密封。
在裝備有熱電偶、頂部攪拌器、橡膠隔片、N2進(jìn)氣口和連接至橡 膠的氣體連接管的12L四頸圓底燒瓶中充滿醋酸鈀(12.8g)、三-氧-曱苯基膦(69.9 g)和N,N-二甲基曱酰胺(DMF) (2.8 L)。在室溫下向溶液中通入 N2冒泡20分鐘。然后將燒并瓦在加熱罩上加熱至56°C，該混合物在60 。C攪拌20分鐘。經(jīng)注射器加入位于甲苯(l.lM,78.0mL)中的二乙基鋅溶 液。得到的混懸液在56。C下攪拌45分鐘。
氫化作用
將化合物7裝至5L瓶中，向瓶中加入異丙醇(3.3L)以產(chǎn)生漿液。獲 得的漿液通過真空轉(zhuǎn)移至聚乙烯系2加侖不銹鋼高壓滅菌器中。用1L 異丙醇沖洗該5L瓶，且沖洗的也轉(zhuǎn)移至2加侖高壓滅菌器中。該高壓 滅菌器用N2# 5次氣，然后在局部真空下放置。將催化瓶(bomb)經(jīng)由 柔性的聚乙烯管(N2沖洗)連接高壓滅菌器，且該催化劑溶液隨著從沖洗 管洗滌的異丙醇被拖入高壓滅菌器中。該高壓滅菌器是密封的，由N2 排氣3次，且加壓至150psi。開始攪拌且溫度升至40。C18h。溫度降至 室溫，將獲得的溶液轉(zhuǎn)移至聚乙烯罐中。
歩驟G: ^「18,281-3-(4-氯苯基)-2-(3-苯腈)-1-曱丙基1-2-曱基-2-"5-基-(三氟甲基)吡啶-2-基1氧}丙酰胺(9)
<formula>formula see original document page 44</formula>將步驟F水合溶液粗品溶劑從4L異丙醇轉(zhuǎn)換為1L DMF (4(TC, 30 mm Hg)。將在DMF中的470g中間體&獲得的溶液轉(zhuǎn)移至裝備有機(jī)械攪拌器、 熱電偶和2L加液漏斗的12L四頸圓底燒瓶中。氰尿酰氯(103 g)是在2L MTBE中的漿液，經(jīng)2L加液漏斗向反應(yīng)中加入獲得的漿液約10分鐘。反 應(yīng)的混合物在攪拌下老化l小時(shí)。該批次冷卻至1(TC,并且用3L MTBE 稀釋。向反應(yīng)中加入2L水和2L飽和NaHC03溶液。將反應(yīng)的漿液轉(zhuǎn)移至 50L含有3L MTBE、 3L水和3L飽和NaHCO3溶液的50L提取器中。將12L 水加至該批次，穩(wěn)定該層。有才幾層用3L水洗滌兩次。有才幾層在35。C共';弗， 17Hg使得KF達(dá)到219(spec. at500)，同時(shí)保持約11L的體積。然后用320g ECOSORB C941處理該批次。該批次在50。C下老化4小時(shí)，然后用SOLKA FLOC床過濾，6LMTBE洗滌。獲得的濾液再補(bǔ)充至22L容積，濃縮至11L體積，且用116 g ECOSORB C941處理。濾過該漿液，然后用SOLKA FLOC床過濾，6LMTBE洗滌。將獲得的無色MTBE層經(jīng)1微米串聯(lián)式過 濾器轉(zhuǎn)移至裝備有頂部攪拌器和熱電偶的12L四頸圓底燒瓶中，且在35 。C17Hg下濃縮至約2L體積。該批次冷卻至室溫，移動(dòng)樣品以產(chǎn)生晶床。 一旦樣品結(jié)晶，將其放回?zé)恐?，且批次老?0分鐘產(chǎn)生大苗床。分離 的固體在氮?dú)饬飨赂稍镞^夜以獲得標(biāo)題化合物。
用于本發(fā)明組合物中的包括結(jié)構(gòu)式IV化合物的DPP-IV抑制劑用美 國專利6,699,871中描述的制備。其內(nèi)容作為參考在這里全文引入。結(jié)構(gòu) 式V化合物的二氫磷酸鹽和其結(jié)晶一水合物形式依下述制備。
<formula>formula see original document page 45</formula>(2R)-4-氧-4-「3-(三氟曱基)-5,6-二氬「 1,2,41三唑「4,3-al吡盡-7(8H)-基l-l-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺二氫磷酸酯一水合物(MK-0431)
3-(三氟曱基)-5,6,7,8-四氫化n,2,41三唑r4,3-al吡噢鹽酸化物(l-4)的
制備<formula>formula see original document page 46</formula>
步驟A:雙酰肼的制備(l-l)
肼(20.1g,在水中35wt0/0, 0.22 mol)與310mL乙腈混合。力口入31.5 g 乙基三氟醋酸酯(0.22mol)超過60分鐘。內(nèi)部溫度從14。C升高至25。C 。獲 得的溶液在22-25。C老化60分鐘。溶液冷卻至7。C。在低于16。C超過130 分鐘時(shí)同時(shí)加入17.9g的50 wt%NaOH (0.22 mol)水溶液和25.3 g氯乙酰 氯(0.22mo1)。當(dāng)反應(yīng)完成，在27-3(TC和低于26 27mHg真空下將混合 物真空蒸餾以去除水和乙醇。在蒸餾中，緩慢加入720 mL乙腈以保持等 (近似500 mL)。濾過該漿液以除去氯化鈉。用100mL乙腈沖洗濾餅。去 除溶劑獲得雙酰肼Ld。
iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 4.2 (s, 2H), 10.7 (s, 1H), and 11.6 (s， 1H) ppm。
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 3 41.0， 116.1 (q， J = 362 Hz), 155.8 (q, J = 50Hz),和165.4 ppm。
歩驟B: 5-(三氟曱基V2-(氯曱基)-],3,4-喁二唑(l-2)的制備 將從步驟A獲得的在ACN (82 mL)中的雙酰肼(43.2 g, 0.21 mol)冷卻 至5。C。加入磷酰氯(32.2 g, 0.21 mol)，保持溫度低于10。C。混合物加熱 至80。C并在此溫度下老化24小時(shí)直至HPLC顯示Ld小于2區(qū)域。/。。在分 離導(dǎo)管中，混合260 mLIPAc和250 mL水，并冷卻至0。C。該反應(yīng)漿液充電以淬滅保持內(nèi)部溫度低于10。C。加入后，強(qiáng)力攪拌混合物30分鐘，溫 度升高至室溫，并去掉水層。然后用215mL水、215mL5wt。/。碳酸氫 鈉水溶液洗滌，最后用215mL20wt。/。鹽水溶液洗滌。HPLC分析逐步形 成的收率為86-92%。在75-80 mmHg、 55。C下蒸餾去除揮發(fā)物以獲得不 需要進(jìn)一步純化而直接在步驟C使用的油。通過蒸餾純化其它產(chǎn)物以獲 得lz2。
^-NMR (400 MHz, CDC13): 5 4.8 (s, 2H) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 5 32.1, 115.8 (q, J = 337 Hz)， 156.2 (q， J =50Hz),和164.4ppm。
歩驟C: N-r(2Z)-哌嗪-2-亞基l三氟乙酰肼n-3)的制備 向冷卻至20。C在甲醇(150 mL)中的乙二胺(33.1 g， 0.55 mol)溶液中 加入歩驟B的蒸餾^二唑(l-2) (29.8 g, 0.16 mol),同時(shí)保持內(nèi)部溫度為20 。C。加完后，獲得的漿液在-20。C下老化l小時(shí)。然后裝載乙醇(225 mL), 并將漿液緩慢加溫至-5。C。在-5。C 60分鐘后，濾過該漿液并在-5。C用乙 醇(60 mL)洗滌。獲得白色固體(24.4 g,經(jīng)HPLC純化99.5區(qū)域wt。/o)脒L: 2。
^畫NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 2.9 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 3.6 (s, 2H), 和8.3 (b, 1H) ppm。 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 3 40.8, 42.0, 43.3, 119.3 (q, J 二 350 Hz), 154.2，和156.2 (q, J = 38 Hz) ppm。
歩驟D: 3-(三氟曱基)-5，6,7,8-四氳化「l,2,41三唑「4,3-al吡湊鹽酸化 物(l-4)的制備
在110 mL甲醇中的脒U (27.3 g, 0.13 mol)混懸液加熱至55 。C 。在此 溫度下加入37。/。鹽酸(11.2mL, 0.14mol)15分鐘以上。在加入中，所有的 固體溶解獲得澄清溶液。該反應(yīng)老化30分鐘。溶液冷卻至2(TC并在此溫 度老化直至形成苗床(10分鐘至1小時(shí))。在2(TC300 mL MTBE充電1小時(shí) 以上。獲得的漿液冷卻至20。C,老化30分鐘并過濾。用50 mL乙醇MTBE 洗滌固體，并在45'C真空千燥。
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 3.6 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.6 (s, 2H), 和10.6 (b, 2H) ppm; 13C-NMR (100 MHz， DMSO-d6): S 39.4, 39.6, 41.0， 118.6 (q, J = 325 Hz), 142.9 (q, J = 50 Hz)，和148.8 ppm。方案2
歩驟A: 4-氣-4-「3-(三氟曱基)-5,6-二氬「l,2,41三唑「4,3-al吡噢-7(8H)-基l-l-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮(2-3)的制備
將2,4,5-三氟苯基醋酸(2z1)(150 g, 0.789 mol)、 Meldrum，s酸(125 g, 0.868 mol)和4-(二曱氨基)吡咬(DMAP)(7.7 g， 0063 mol)裝入5 L三頸燒 瓶。在室溫下加入一部分N,N-二甲基乙酰胺(DMAc) (525 mL)以溶解固 體。在室溫下加入一部分N,N-二異丙基乙胺(282 mL, 1.62mol)，同時(shí)保 持溫度低于40。C。滴加新戊酰氯(107mL， 0.868 mol)l至2小時(shí)，同時(shí)保持溫度在0至5。C之間。反應(yīng)的混合物在5。C老化1小時(shí)。在40-50。C加入一部 分三唑鹽酸化物M(180 g, 0.789 mol)。反應(yīng)溶液在70。C老化幾小時(shí)。隨 后在20-45。C滴加5。/。-暖酸氫鈉水溶液(625 mL)。該批次作為晶種并在20-3(TC老化l-2小時(shí)。然后另外滴加525mL 5%碳酸氫鈉水溶液2-3小時(shí)。 在室溫老化幾小時(shí)后，該漿液冷卻至0-5。C，并在濾過該固體之前老化l 小時(shí)。用20y。DMAc(300 mL)水溶液排出-洗滌該濕濾餅，隨后加入兩批 次20% DMAc (400 mL)水溶液，最終用水(400 mL)洗滌。在室溫下吸出 干火喿該濾々并。
歩驟B: (22)-4-氣-4-「3-(三氟甲基>5,6-二氳「1,2,41三唑『4，3^1吡。秦-7(8H)-基l-l-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-2-胺(2-4)的制備
將曱醇(100mL)、酮酰胺2-3 (200 g)和醋酸銨(l 10.4 g)裝入5L圓底 燒瓶。然后加入甲醇(180 mL)和28。/。氫氧化銨水溶液(58.6 mL),在加入 過程中溫度保持低于3(TC。另外向反應(yīng)混合物中加入甲醇(IOO mL)?；?合物在回流溫度下加熱并老化2小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，然后放入5 。C的冰浴。30分鐘后，過濾該固體并干燥以獲得固體2-4，熔點(diǎn)271.2°C。
歩驟C: (22)-4-氧-4-『3-(三氟曱基)-5,6-二氪「1,2,41三唑「4，3-&1吡噢-7(8H)-基l-l-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺(2-5)的制備
在氮?dú)庀孪?00 ml燒瓶中裝入氯(1,5-環(huán)辛二烯)銠(I)二聚體 {[Rh(cod)Cl]2}(292 mg, 1.18 mmol)和(R,S)叔丁基Josiphos (708 mg, 1.3 mmol)。然后加入(200 mL)脫氣MeOH,混合物在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。在4L 氫化器中連同MeOH (1 L)裝入enamme amide 2z4 (118 g, 0.29 mol)。該漿 液脫氣。然后在氮?dú)庀聦⒋呋瘎┤芤恨D(zhuǎn)移至氫化器。脫氣三次后，在50 °C200 psi氬氣下氬化enamine amidel3小時(shí)。經(jīng)HPLC分析測定收率為 93%，且光學(xué)純度為94。/。ee。
以下述方法進(jìn)一步增強(qiáng)光學(xué)純度。濃縮氫化反應(yīng)中的甲醇溶液(180 mL MeOH 18 g)并轉(zhuǎn)變?yōu)闀趸宥』颐?MTBE) (45 mL)。向該溶液中 加入H3PO4水溶液(0.5M, 95mL)。分離該層后，向水層中加入3NNaOH (35mL),然后用MTBE(180mL+100mL)萃取。濃縮該MTBE溶液，且 溶劑轉(zhuǎn)變?yōu)闊釙醣?180 mL，約75。C)。然后使溶液緩慢冷卻至0'C(5-10 h)。過濾下分離結(jié)晶(13g，收率72%, 98 —99%ee)，熔點(diǎn)114.1 — 115.7°C 。'H NMR (300 MHz, CD3CN): 5 7.26 (m), 7.08 (m), 4力0 (s), 4.89 (s), 4.14 (m), 3.95 (m), 3.40 (m), 2.68 (m), 2.49 (m), 1.40 (bs)。
存在的化合物2zi是酰胺結(jié)合旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。除非標(biāo)出，由于碳-13 信號沒有很好地分離，主要和次要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體是聚集在一起的。
13C NMR (CD3CN): S 171.8, 157.4 (ddd , JCF = 242.4, 9.2, 2.5 Hz), 152.2 (主要)，151.8 (次要)，149.3 (ddd; JCF = 246.7, 14.2, 12.9 Hz), 147.4 (ddd, JCF = 241.2, 12.3, 3.7 Hz), 144.2 (q, JCF = 38.8 Hz), 124.6 (ddd , JCF = 18.5, 5.9,4.0 Hz), 120.4 (dd , JCF = 19.1, 6.2 Hz), 119.8 (q, JCF = 268.9 Hz), 106.2 (dd , JCF = 29.5, 20.9 Hz), 50.1, 44.8, 44.3 (次要)， 43.2 (次要)，42.4, 41.6 (次要)，41.4, 39.6, 38.5 (次要)，36.9。
結(jié)晶游離石威還可以如下分離
(a) 反應(yīng)混合物剛一完成加氫步驟就裝入25wt。/。 Ecosorb C-941。在氮 氣下攪拌該混合物一小時(shí)，然后過濾。濾餅用2 L/kg曱醇洗滌?；厥沾?約95%的游離堿且光學(xué)純度約95% ee。
(b) 濃縮在曱醇中的游離堿溶液至3.5-4.0 L/kg體積(以游離堿的電荷 為準(zhǔn))，隨后溶劑轉(zhuǎn)變?yōu)楫惐?IPA)至最終容積3.0 L/kg IP A 。
(c) 加熱該漿液至4(TC并在40。C老化l小時(shí)，然后冷卻2小時(shí)至25。C。
(d) 7小時(shí)內(nèi)裝入庚烷(7L/kg),并在22-25。C攪拌該漿液12小時(shí)。過濾 之前上清液的濃度為10-12 mg/g。
(e) 過濾漿液，并用30% IPA/庚烷(2L/kg)洗滌該物體。
(f) 在4(TC真空箱中干燥固體。
(g) 游離堿的光學(xué)純度約為990/。 ee。
(2R)-4-氣-4-『3-(三氟甲基)-5,6-二氳「1,2,41三唑「4,3-al吡盡-7(8H)-基l-l-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺二氬磷酸酯一水合物(MK-0431)
向裝備有頂部攪拌器、加熱罩和熱電偶的250ml圓底燒瓶中裝入31.5 mL異丙醇(IPA)、 13.5 mL水、15.0 g (36.9 mmol)(2R)-4-氧陽4-[3-(三氟曱 基)-5,6-二氳[l,2,4]三唑[4,3-a]吡溱-7(8H)-基]-l-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺 游離堿和4.25 g (36.9 mmol)的85o/。磷酸水溶液?；旌衔锛訜嶂?5。C。在 低溫下形成厚的白色沉淀物，但溶解達(dá)75。C以上。將該溶液冷卻至68 'C,然后保持在該溫度2小時(shí)。在老化時(shí)間中形成固體漿床。[該溶液可 以用0.5至5 wt。/。小粒徑(alpme milled)—水合物-接種]。隨后將該漿液冷 卻至4。C/h至21。C,然后保持過夜。隨后向漿液中加入105。 l小時(shí)后過濾該漿液并用45 mL IPA洗滌(固體還可以用水/IPA溶液洗滌以避免轉(zhuǎn) 化為其它晶形)。在開放空氣玻璃棒下干燥固體?；厥?8.6g固體。經(jīng)HPLC 區(qū)域百分比發(fā)現(xiàn)固體純度大于99.8o/。(如上給出的HPLC相同條件)。分離 固體的粒徑分布分析顯示95。/。平均PSD 80微米小于180微米。經(jīng)X射線粉 末衍射和熱差分析顯示該固體晶形是 一 水合物。
實(shí)施例1
DPP-IV抑制劑(MK-0431)和大麻素CBt受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑(式 III化合物)(食物攝取以及葡萄糖/胰島素對肥胖癥的影響)聯(lián)合治療在體 內(nèi)的研究
同時(shí)給予DIO小鼠有效量的式III化合物以及有效量的MK-0431 。 材料及方法
使用力,性C57BL/6J小鼠(CLEA Japan Inc.,開始纟會(huì)藥時(shí)12-16月 齡)。應(yīng)產(chǎn)給予小鼠水以及常規(guī)片劑食物(CE-2, CLEA Japan Inc.)。在檢 疫并適應(yīng)環(huán)境的l周內(nèi)，將它們置于溫度保持在23士2。C、相對濕度55 ± 15 %且12小時(shí)日夜循環(huán)(7:00-19:00)的動(dòng)物房中。開始給藥前，喂小 鼠MHF食物(Oriental BioService Co., Tokyo, Japan) 2月直到體重增加至 碎值(plateau)。體重增加至碎值后，食物變?yōu)榉勰㎝HF食物。用粉末喂 食器(小碟子)給予該粉末MHF食物。每天更換食物和碟子D,并計(jì)算每 天的食物攝取。在此期間，通過管飼法每日一次經(jīng)口給予動(dòng)物賦形劑 (0.5%甲基纖維素的蒸餾水)。觀察到喂食穩(wěn)定后，新食物的量調(diào)整至每 日食物攝取+0.3g以最小化流失食物的量。在適應(yīng)環(huán)境后，MHF食物喂 養(yǎng)的小鼠被分為體重和食物攝取(11=8-12)平均值匹配的兩個(gè)組。 一組經(jīng) 口給予賦形劑同時(shí)第二組給予式III化合物和MK-0431的組合。通過管 飼法1.5個(gè)月分別給予MK-0431的每日給藥量為100mg/kg且式III化合 物的每日給藥量為10mg/kg。測量體重后，在夜晚開始前一個(gè)半小時(shí)給 藥。測量食物和體重。在治療結(jié)束時(shí)，動(dòng)物空腹過夜，且完成了口服葡 萄糖耐量試-驗(yàn)。
聯(lián)用致使體重減輕>5%并且統(tǒng)計(jì)上顯著減少了葡萄糖和/或胰島 素，和/或在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)方面治療組與賦形劑組相比得到了改實(shí)施例2
DPP-IV抑制劑(MK-0431)和大麻素CBt受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑(式 III化合物)(食物攝取以及葡萄糖/胰島素對肥胖癥的影響)聯(lián)合治療的人 類研究
材料及方法
建議具有空腹血糖水平下降、葡萄糖耐量降低或血漿胰島素升高、 預(yù)示前期糖尿病胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的BMI $30的適當(dāng)數(shù)量受試者或者具 有血糖水平升高、預(yù)示II型糖尿病的受試者考慮飲食并增加他們的體力 活動(dòng)。在兩周安慰劑醞釀時(shí)期，其中包括標(biāo)準(zhǔn)化程序的々大食、身體活動(dòng) 和生活方式變化，受試者纟皮隨才幾分為4個(gè)治療組安慰組、有效量例如 100mg的MK-0431組、有效量例如10mg的式III化合物組以及有效量 式III化合物組加有效量MK-0431組。式III化合物按預(yù)先確定的有效量 每曰給藥一次或更多，MK-0431按預(yù)先確定的有效量每日給藥一次或更 多。兩種藥物可以以單一劑型給藥。治療6個(gè)月的受試者，每二至四周 測量體重，并且使用標(biāo)準(zhǔn)的問巻每二至十二周測定食欲、饑餓、飽腹感。 在O天、4至12周區(qū)間和最終劑量以后測定血糖和胰島素水平。
聯(lián)用致使體重減輕^5%并且在胰島素血漿水平得到了改善，表現(xiàn)出 胰島素敏感性的改善，和/或降低了空腹血糖水平。
實(shí)施例3
代謝綜合癥的非糖尿病臼齒類模型DPP-IV抑制劑(MK-0431)和大 麻素CBt受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑(式III化合物)，任選含有抗高血壓劑 和/或抗脂質(zhì)代謝障礙藥物(對血壓、胰島素血漿水平、甘油三酯水平和 脂肪酸水平的影響)聯(lián)合治療的研究
下述實(shí)驗(yàn)證明了組合物在代謝綜合癥動(dòng)物模型中降低血壓的能 力。該實(shí)驗(yàn)使用了非糖尿病臼齒類模型，其中提高了胰島素血漿水平、 血壓和血漿甘油三酯，但是血漿葡萄糖水平在正常范圍內(nèi)。
才才泮+和方法
在所有實(shí)-險(xiǎn)中 <吏用力#性Sprague誦Dawley大鼠(Harlan Sprague Dawley， Indianapolis, IN),最初稱重l乃-199g。在4t食處理前，喂所有大鼠Purma 大鼠固體食物(no. 5012; St. Loms, MO)并且水隨意，保持12小時(shí)日夜循 環(huán)(0600-1800h)。隨后給大鼠安排以果糖形式提供60。/。熱量的食物(TD78463; Harlan Teklad, Madison, WI)。給予富含果糖的食物11天，在此 期間使大鼠適應(yīng)測量血壓的操作。室溫保持在30。C。使用的設(shè)備包括連 接manual掃描儀的磁性動(dòng)物固定器(型號65-12, IITC, Inc., Woodland Hills, CA)、脈沖放大器T(型號59, IITC, Inc.)和二元頻道記錄器(型號 1202, Linear Intrs. Corp., Reno, Nevada)。
在初始飲食階段結(jié)束后，測定血壓并將大鼠隨機(jī)分為兩組。每一組 保持富含果糖的食物，但是其中一組管飼法給予MK-0431 (例如100 mpk PO)和式III化合物的組合物，任選地還給予抗高血壓劑，例如依那普 利或氯沙坦，和/或抗脂質(zhì)劑，例如辛伐他汀。然而另一組^又以相同方式 給予安慰劑。在給予組合物或賦形劑之前和之后(8周治療)，每周測量 血壓。在兩種情況下， 一般程序是相似的。將大鼠移出動(dòng)物房，且在0900 h放入實(shí)驗(yàn)室。允許它們自由進(jìn)水并在1300h血壓測量之前保持安靜區(qū) 域。使用沒有外部加熱的尾部套嚢方法測量收縮壓。在意識狀態(tài)測量該 收縮壓，已經(jīng)顯示出該技術(shù)與直接動(dòng)脈插管術(shù)獲得的類似。在最后一個(gè) 上午進(jìn)食組合物或賦形劑后的中午完成最終血壓的測定。在大約一半的 大鼠研究中，在1300 h(除去食物的4小時(shí)后)撤換鼠尾靜脈血，離心、 冷凍并稍后測定血糖、胰島素和甘油三酯濃度。使用商品化試劑盒(Waro Chemicals Inc., Richmond, VA)經(jīng)ACS-ACOD方法酶測定血漿游離脂肪 酸濃度。
該實(shí)施例使用的動(dòng)物模型具有代謝綜合癥的許多特征。喂養(yǎng)果糖的 大鼠沒有增加血糖，因此其不是糖尿病模型。但是，這些大鼠顯示出血 漿胰島素增加，甘油三酯增加，游離脂肪酸濃度和血壓提高。因此，此 動(dòng)物模型是代謝綜合癥的動(dòng)物模型。
有效的組合物改善了代謝綜合癥相關(guān)癥狀的一類特征。有效的組合 物降低了至少兩種代謝綜合癥癥狀在血糖保持正常的非糖尿病大鼠模 型中血壓、血液月夷島素、游離脂肪酸、體重和甘油三酯水平。
可以使用其他的動(dòng)物模型，包括BRS3 KO小鼠(Ohki-Hamazki et al, Nature: 390: 165 (1997)和誘發(fā)肥胖癥的食物以及高血壓狗(Hall等，Am^ Hypertension, 14: 103S-115S (2001))。
雖然本發(fā)明已參照其某些具體實(shí)施方案進(jìn)行描述和i兌明，但本領(lǐng)域 技術(shù)人員會(huì)知道，程序和實(shí)驗(yàn)方案的各種適應(yīng)、改變、修飾、替代、刪 除、或增加，只要不背離本發(fā)明的精神和范圍就可以進(jìn)行。例如，除本文中以上列舉的特定劑量外的有效劑量，由于所治療的哺乳動(dòng)物因以上 所指出的本發(fā)明化合物的任何一種指征的反應(yīng)差異的結(jié)果，也許是可適 用的。所觀察到的特定藥理學(xué)反應(yīng)可能按照并因所選擇的特定活性化合 物或是否存在醫(yī)藥載體、以及所采用的配方類型和給藥方式而異，而且 這樣一些預(yù)料的結(jié)果差異或差別是按照本發(fā)明的目的和實(shí)施所期待 的。因此，意圖是，本發(fā)明是由隨后的權(quán)利要求書的范圍定義，而且這 樣的權(quán)利要求要合理地廣泛解讀。
權(quán)利要求
1. 一種藥物組合物，其含有大麻素CB1受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑和二肽基肽酶IV抑制劑，其中大麻素CB1受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑選自下述物質(zhì)組成的組N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯丙基]-2-(2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(3，5-二氟苯基)-1-甲基丙基]-2-(2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基-丙基]-2-(5-氯-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-甲基-3-吡啶)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-3-吡啶)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基-2-嘧啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(噻吩-3-基)丙基]-2-(5-氯-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(5-氯-2-吡啶)-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氟代苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-甲氧基-苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(6-三氟甲基-4-嘧啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[2-(3-氰基苯基)-1，4-二甲基苯基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[2-(3-氰基苯基)-3-環(huán)丁基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[2-(3-氰基苯基)-1-甲基-庚基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[2-(3-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[2-(3-氰基苯基)-3-環(huán)己基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、3-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁基-3-亞基}-3-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙腈、1-{1-[1-(4-氯苯基)苯基]氮雜環(huán)丁基-3-基}-1-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-2-丙醇、3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁基-1-基}甲基)芐腈、3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟代-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁基-1-基}甲基)芐腈、3-((4-氯苯基){3-[1-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙基]氮雜環(huán)丁基-1-基}甲基)芐腈、3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁基-3-基}-2-氟代-2-甲基丙基)-5-氟芐腈、3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環(huán)丁基-1-基)甲基]芐腈和5-((4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮雜環(huán)丁基-1-基}甲基)噻吩-3-腈，或它們的立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和晶形，二肽基肽酶IV抑制劑是分子式如下的(2R)-4-氧-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑[4，3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺或其藥學(xué)上可接受鹽類、水合物和晶形
2.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述二肽基肽酶IV抑制劑的藥 學(xué)上可接受鹽是分子式如下的二氬磷酸鹽或其藥學(xué)上可接受的水合 物
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述CB!受體拮抗劑/反向激動(dòng) 劑是分子式如下的1[(13,28)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-曱基-{[5-(三氟曱基)嘧啶-2-基]氧}丙酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、水 合物和晶形
4. 權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述二氛磷酸鹽是結(jié)晶的 一水合物。
5. —種治療選自糖尿病、糖尿病并發(fā)肥胖癥、糖尿病并發(fā)癥、月巴胖癥和肥胖癥相關(guān)病癥癥狀的方法，包括纟會(huì)需要的受試者施予藥學(xué)有效量的權(quán)利要求3組合物。
6. 權(quán)利要求5所述的方法，其中所述二氬磷酸鹽是結(jié)晶一水合物。
7. ;K利要求5所述的方法，其中所述癥狀是糖尿病。
8. 權(quán)利要求5所述的方法，其中所述癥狀是肥胖癥。
9. 權(quán)利要求5所述的方法，其中所述糖尿病并發(fā)肥胖癥選自由高 血糖癥、前驅(qū)糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖降低、肥胖癥、血脂 障礙、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平、高 LDL水平、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、睡眠呼吸暫停、多嚢卵巢綜合癥和 代i射綜合癥組成的組。
10. 治療有效量的權(quán)利要求3組合物用于制備需要治療糖尿病、糖 尿病并發(fā)癥、肥胖癥和肥胖癥相關(guān)病癥受試者的藥物的用途。
11. 治療有效量的權(quán)利要求4的組合物用于制備需要治療糖尿病、 糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥和肥胖癥相關(guān)病癥受試者的藥物的用途。
12. 權(quán)利要求5的方法，其中所述的大麻素CBi受體拮抗劑/反向激 動(dòng)劑和二肽基肽酶IV抑制劑以與藥學(xué)可接受載體或稀釋劑結(jié)合的獨(dú)立 藥物組合物形式一起給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有特定二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑和特定CB₁受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑組合的藥物組合物，含有該組合的試劑盒以及使用該組合物治療糖尿病、糖尿病并發(fā)肥胖癥、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥和肥胖癥相關(guān)病癥的方法。
文檔編號A61K31/44GK101426500SQ200680014868
公開日2009年5月6日 申請日期2006年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月2日
發(fā)明者D·E·莫勒, J·M·阿馬特魯達(dá), N·A·索恩貝里, 鄺東明 申請人:默克公司