專利名稱：：具有抗菌活性的半合成糖肽的制作方法相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2005年2月28日提交的美國臨時(shí)專利申請NO.60/657,297的優(yōu)先權(quán)，標(biāo)題為SEMI-SYNTHETICGLYCOPEPTIDESWITHANTIBIOTICACTIVITY，本文中引入其全部公開內(nèi)容作為參考并用于所有目的。
背景技術(shù)：
：1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及具有抗菌活性的新的半合成糖肽、包括這些化合物的藥物組合物、和醫(yī)學(xué)治療方法。2.相關(guān)技術(shù)的描述耐藥菌株的出現(xiàn)，使得對于合成和確定具有增強(qiáng)活性的抗生素的需要變得更為突出。用于抵御細(xì)菌感染的天然存在和半合成的糖肽抗生素包括化合物例如伊瑞霉素(eremomycm)(結(jié)構(gòu)A，X＝H)、A82846B(結(jié)構(gòu)A，X＝Cl)、萬古霉素、替考拉寧(Teicoplanin)和A-40，926，其分別具有下面的骨架A、B、C和D這些化合物用于治療和預(yù)防細(xì)菌感染，但如同其它抗菌劑一樣，已經(jīng)確定了對于這些化合物具有耐受性或敏感性不足的菌株，并且發(fā)現(xiàn)這些化合物對由糖肽耐受性腸道球菌所引起的某些細(xì)菌感染具有有限的效果。因此，仍需要確定新的衍生化合物，其具有增強(qiáng)的抗菌活性、對于形成耐受性具有更小的可能性、對目前可供的抗生素治療具有抗性的細(xì)菌感染具有提高的有效性、或?qū)δ繕?biāo)微生物具有意想不到的選擇性。發(fā)明概述為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了具有抗菌活性的新的半合成糖肽。本發(fā)明的半合成糖肽，是基于對伊瑞霉素、A82846B、萬古霉素、替考拉寧和A-40，926骨架的修飾，尤其是，用某些?；鶊F(tuán)尤其是氨基酸或其衍生物將這些骨架的氨基取代的糖部分上的氨基取代基酰化；和/或?qū)⑦@些骨架的大環(huán)上的酸部分轉(zhuǎn)化為某些取代的酰胺；或具有下列組合用某些烷基將這些骨架的氨基-取代的糖部分上的氨基取代基進(jìn)行烷基化修飾、或用某些烷基，包括β-氨基酸或其衍生物，將該骨架的氨基-取代的糖部分上的氨基取代基進(jìn)行酰化修飾，和將該骨架的大環(huán)上的酸部分轉(zhuǎn)化為某些取代的酰胺。同樣提供的是該化合物的合成方法、含有該化合物的藥物組合物、和使用該化合物治療和/或預(yù)防疾病特別是細(xì)菌感染的方法。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，修飾伊瑞霉素、A82846B、萬古霉素、替考拉寧和A-40，926骨架，以制備具有選自下式的化合物其中，R1是C(＝O)CR7R7aNR8R8a，其中，R7和R7a獨(dú)立地是氫，天然存在的或非天然存在的氨基酸的側(cè)鏈，烷基，被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的烷基鹵素、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羧基、羧基酯、-C(＝O)NR8R8a、-NR8R8a、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、巰基、或硫代烷氧基，或R7和R7a與它們相連接的原子一起形成環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)烷基環(huán)任選含有雜原子，所述雜原子選自任選取代的O、N和S；R8和R8a獨(dú)立地選自氫和未取代或取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基和雜芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或雜芳基任選含有一個(gè)或多個(gè)任選取代的芳基、雜芳基或稠合環(huán)，或R8和R8a與它們相連接的原子一起形成環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)烷基環(huán)任選含有選自任選取代的O、N和S的雜原子；R1A選自H，CHR5R5a，和C(＝O)R6，其中，R5和R5a獨(dú)立地選自氫和未取代或取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基和雜芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或雜芳基任選含有一個(gè)或多個(gè)任選取代的芳基、雜芳基或稠合環(huán)，或R5和R5a與它們相連接的原子一起形成環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)烷基環(huán)任選含有選自任選取代的O、N和S的雜原子，和R6選自未取代或取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、和含有選自任選取代的O、N和S雜原子的雜芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或雜芳基任選含有一個(gè)或多個(gè)任選取代的芳基、雜芳基或稠合環(huán)；R2選自，(1)OH，(2)1-金剛烷氨基，(3)2-金剛烷氨基，(4)3-氨基-1-金剛烷氨基，(5)1-氨基-3-金剛烷氨基，(6)3-低級烷基氨基-1-金剛烷氨基，(7)1-低級烷基氨基-3-金剛烷氨基，(8)氨基，(9)NR9R9a，其中R9和R9a獨(dú)立地選自氫、低級烷基或取代的低級烷基，或R9和R9a與它們相連接的原子一起形成3-10元雜環(huán)烷基環(huán)，其可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧代，(f)C1-C3-烷基，(g)鹵代-C1-C3-烷基，和(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基；R2A選自(1)1-金剛烷氨基，(2)2-金剛烷氨基，(3)3-氨基-1-金剛烷氨基，(4)1-氨基-3-金剛烷氨基，(5)3-低級烷基氨基-1-金剛烷氨基，(6)1-低級烷基氨基-3-金剛烷氨基；和R3選自氫和氨基低級烷基，其中氨基低級烷基氨基進(jìn)一步被未取代或取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基和取代的芳氧基所取代；或其藥學(xué)可接受的鹽、酯、溶劑化物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或前體藥物。本發(fā)明也提供了藥物組合物，其包括治療有效量的如以上所定義的化合物與藥學(xué)可接受載體。本發(fā)明進(jìn)一步涉及在需要治療的宿主哺乳動(dòng)物中治療細(xì)菌感染的方法，包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的如以上所定義的本發(fā)明化合物。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了制備上面所定義的半合成糖肽的方法。本發(fā)明的具體實(shí)施方案的說明現(xiàn)在參考幾個(gè)實(shí)施方案來描述本發(fā)明的原料和相關(guān)技術(shù)和裝置。在本文中，在結(jié)構(gòu)中舉例說明了所描述實(shí)施方案的重要特性和特征。盡管結(jié)合這些實(shí)施方案描述了本發(fā)明，應(yīng)該理解，這不意味著本發(fā)明限于這些實(shí)施方案。相反，其意味著可以包括可能被包含在隨后的權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)的各種變體、改進(jìn)和等同物。在下面的說明書中，列出許多細(xì)節(jié)，以便對于本發(fā)明提供徹底的了解。在沒有一些或全部這些細(xì)節(jié)的情況下，可以實(shí)施本發(fā)明。在其它情況下，為了不會(huì)對本發(fā)明產(chǎn)生不必要的費(fèi)解，沒有詳細(xì)描述眾所周知的工藝操作。介紹本發(fā)明提供了具有抗菌活性的新的半合成糖肽。本發(fā)明的半合成糖肽，是基于伊瑞霉素、A82846B、萬古霉素、替考拉寧和A-40，926骨架的修飾，尤其是，用某些?；鶊F(tuán)將這些骨架的氨基-取代的糖部分上的氨基取代基進(jìn)行酰化；和將這些骨架的大環(huán)上的酸部分轉(zhuǎn)化為某些取代的酰胺。同樣提供的是化合物的合成方法、含有該化合物的藥物組合物、和使用該化合物治療和/或預(yù)防疾病特別是細(xì)菌感染的方法。本發(fā)明的化合物在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，將伊瑞霉素、A82846B、萬古霉素、替考拉寧和A-40，926骨架進(jìn)行修飾，以制備具有選自下式的化合物其中，R1是C(＝O)CR7R7aNR8R8a，其中，R7和R7a獨(dú)立地是氫，天然存在的或非天然存在的氨基酸的側(cè)鏈，烷基，或被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的烷基鹵素、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羧基、羧基酯、-C(＝O)NR8R8a、-NR8R8a、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、巰基、或硫代烷氧基、或R7和R7a與它們相連接的原子一起形成環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)烷基環(huán)任選含有雜原子，所述雜原子選自任選取代的O、N和S；R8和R8a獨(dú)立地選自氫和未取代或取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基和雜芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或雜芳基任選含有一個(gè)或多個(gè)任選取代的芳基、雜芳基或稠合環(huán)，或R8和R8a與它們相連接的原子一起形成環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)烷基環(huán)任選含有選自任選取代的O、N和S的雜原子；R1A選自H、CHR5R5a、和C(＝O)R6，其中，R5和R5a獨(dú)立地選自氫和未取代或取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基和雜芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或雜芳基任選含有一個(gè)或多個(gè)任選取代的芳基、雜芳基或稠合環(huán)，或R5和R5a與它們相連接的原子一起形成環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)烷基環(huán)任選含有選自任選取代的O、N和S的雜原子，和R6選自未取代或取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基和雜芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或雜芳基任選含有一個(gè)或多個(gè)任選取代的芳基、雜芳基或稠合環(huán)；R2選自，(1)OH，(2)1-金剛烷氨基，(3)2-金剛烷氨基，(4)3-氨基-1-金剛烷氨基，(5)1-氨基-3-金剛烷氨基，(6)3-低級烷基氨基-1-金剛烷氨基，(7)1-低級烷基氨基-3-金剛烷氨基，(8)氨基，(9)NR9R9a，其中R9和R9a獨(dú)立地選自氫、低級烷基或取代的低級烷基，或R9和R9a與它們相連接的原子一起形成3-10元雜環(huán)烷基環(huán)，其可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧代，(f)C1-C3-烷基，(g)鹵代-C1-C3-烷基，和(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基；R2A選自(1)1-金剛烷氨基，(2)2-金剛烷氨基，(3)3-氨基-1-金剛烷氨基，(4)1-氨基-3-金剛烷氨基，(5)3-低級烷基氨基-1-金剛烷氨基，(6)1-低級烷基氨基-3-金剛烷氨基；和R3選自氫和氨基低級烷基，其中氨基低級烷基氨基進(jìn)一步被未取代或取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基和取代的芳氧基所取代；或其藥學(xué)可接受的鹽、酯、溶劑化物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或前體藥物。按照本發(fā)明的具體實(shí)施方案，不同的取代基可以如同下述在R1A中R5可以是氫，R5a可以選自未取代或取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基和雜芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或雜芳基任選含有一個(gè)或多個(gè)任選取代的芳基、雜芳基或稠合環(huán)，或R5和R5a與它們相連接的原子一起形成環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)烷基環(huán)任選含有選自任選取代的O、N和S的雜原子。R6可以是β-氨基酸類似物。這種基團(tuán)包括-CH2CHNH-部分。例如，R6可以是CH2C(R7)(R7a)(NR8R8a)，其中在先定義了R7、R7a、R8和R8a，或-CR7R7a與NR8R8a一起形成吡咯烷環(huán)。在R1中，C(＝O)CR7R7aNR8R8a可以是氨基酸部分，這樣R7、R8和R8a可以各自是H，R7a是下列中的一個(gè)H，CH3，CH(CH3)2，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，(CH2)4NH2，CH2OH，CH(OH)CH3，CH2COOH，(CH2)2COOH，CH2C(＝O)NH2，(CH2)2C(＝O)NH2，CH2SH，(CH2)2SCH3，(CH2)3NHC(＝NH)NH2，CH2C6H5，CH2C6H4OH，CH2(4-咪唑基)或CH2(3-吲哚基)，或-CR7R7a與NR8R8a一起形成吡咯烷環(huán)?；蛘?，R7可以是H，R7a可以選自(1)氫，(2)C1-C12-烷基，和(3)被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-C12-烷基(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)-CO2R5，其中R5是氫、低級烷基或取代的低級烷基，(f)-C(＝O)NR9R9a，(g)氨基，和(h)-NR9R9a，或R9和R9a與它們相連接的原子一起形成3-10元雜環(huán)烷基環(huán)，該雜環(huán)烷基環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(i)鹵素，(ii)羥基，(iii)C1-C3-烷氧基，(iv)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(v)氧代，(vi)C1-C3-烷基，(vii)鹵代-C1-C3-烷基，和(viii)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，(i)芳基，(j)取代的芳基，(k)雜芳基，(l)取代的雜芳基，(m)巰基，和(n)C1-C3-硫代烷氧基。此外，R8和R8a可以獨(dú)立地選自(1)氫，(2)C1-C12-烷基，(3)被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C2-C12-烷基(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氨基，和(f)C1-C3-烷基氨基，(4)芳基取代的C1-C12-烷基，(5)取代芳基取代的C1-C12-烷基，(6)雜芳基取代的C1-C12-烷基，和(7)取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基；或R8和R8a與它們相連接的原子一起形成C3-C7-雜環(huán)烷基環(huán)，當(dāng)該環(huán)是5-至7-元環(huán)時(shí)，其任選含有選自下列的官能團(tuán)-O-，-NH，-N(C1-C6-烷基-)-，-N(芳基)-，-N(芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的-芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(雜芳基)-，-N(雜芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的-雜芳基-C1-C6-烷基-)-，和-S-或S(＝O)n-，其中n是1或2。在具體實(shí)施方案中，化合物可以是下列中的一個(gè)N’-p-BuBnHNCH2CO伊瑞霉素，N’-芪基HNCH2CO伊瑞霉素，N’-p-C8H17OBnHNCH2CO萬古霉素，N’-p-C6H17OBnHNCH(CH3)CO萬古霉素和2-金剛烷氨基伊瑞霉素。定義除非另作說明，本文所使用的術(shù)語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的其正常含義。為了便于了解本發(fā)明，本文使用了許多定義的術(shù)語，以指明本發(fā)明的具體要素。當(dāng)如此使用時(shí)，表示下列含義本文中使用的術(shù)語“烷基”是指衍生自含有一個(gè)到二十個(gè)之間的碳原子的烴部分、去除一個(gè)氫原子的飽和的直鏈或支鏈烴基團(tuán)。本文中使用的術(shù)語“烯基”是指衍生自含有兩個(gè)到二十個(gè)之間的碳原子的烴部分、去除一個(gè)氫原子的不飽和的直鏈或支鏈烴基團(tuán)，。本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指衍生自三到二十個(gè)之間的碳原子的單環(huán)或雙環(huán)飽和碳環(huán)化合物、去除一個(gè)氫原子的單價(jià)基團(tuán)。本文中使用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指衍生自含有三個(gè)到二十個(gè)之間的碳原子的單環(huán)或雙環(huán)的不飽和碳環(huán)化合物、去除一個(gè)氫原子的單價(jià)基團(tuán)。本文中使用的術(shù)語“C1-C3-烷基”、“C1-C6-烷基”和“C1-C12-烷基”指的是衍生自烴部分、去除一個(gè)氫原子的飽和的直鏈或支鏈烴基團(tuán)，其分別含有一到三個(gè)、一到六個(gè)、和一到十二個(gè)之間的碳原子。C1-C3-烷基的例子包括甲基，乙基，丙基和異丙基。C1-C6-烷基的例子包括但不限于，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，新戊基和正己基。C1-C12-烷基的例子包括但不限于，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，新戊基，正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基和正十二烷基。本文中使用的術(shù)語取代的低級烷基是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)下列基團(tuán)取代的C1-C12-烷基鹵素，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羥基，芳基，雜芳基，烯烴或炔烴基團(tuán)。本文中使用的術(shù)語“C3-C12-環(huán)烷基”表示衍生自單環(huán)或雙環(huán)的飽和碳環(huán)化合物、去除一個(gè)氫原子的單價(jià)基團(tuán)。例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，二環(huán)[2.2.1]庚基，和二環(huán)[2.2.2]辛基。本文中使用的術(shù)語“C1-C3-烷氧基”、“C1-C6-烷氧基”是指按照先前定義、通過氧原子與母體分子部分連接的C1-C3-烷基和C1-C6-烷基。C1-C6-烷氧基基團(tuán)的例子包括但不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，新戊氧基和正己氧基。術(shù)語“氧代”表示如以上所定義的烷基中的單個(gè)碳原子上的兩個(gè)氫原子被單個(gè)氧原子取代的基團(tuán)(即羰基)。本文中使用的術(shù)語“芳基”是指具有一或兩個(gè)芳香環(huán)的單或雙環(huán)碳環(huán)的環(huán)系，包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、茚基等等，并且可以是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(包括雙環(huán)芳基)低級烷基，取代的低級烷基，鹵代烷基，C1-C12-烷氧基，硫代烷氧基，C1-C12-硫代烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰氨基，氰基，羥基，鹵素，巰基，硝基，甲醛，羧基，烷氧羰基和羧酰胺。此外，取代的芳基包括四氟苯基和五氟苯基。本文中使用的術(shù)語“芳烷基”是指通過烷基與母體分子連接的如上所述的芳基，其中烷基具有一至十二個(gè)碳原子。本文中使用的術(shù)語“烷基芳基”是指通過芳基與母體分子連接的如上所述的烷基。本文中所使用的術(shù)語“鹵代”和“鹵素”指的是選自氟、氯、溴和碘的原子。術(shù)語“烷基氨基”是指具有結(jié)構(gòu)-NHR’的基團(tuán)，其中R’是先前所定義的烷基。烷基氨基的例子包括甲基氨基，乙胺基，異丙氨基，等等。本文中使用的術(shù)語“低級烷基氨基”是指通過氮原子與母體分子部分連接的、先前所定義的C1-C6-烷基。C1-C3-烷基氨基的例子包括，但不局限于甲基氨基，二甲基氨基，乙氨基，二乙基氨基，和丙氨基。術(shù)語“二烷基氨基”是指具有結(jié)構(gòu)-NHR’R”的基團(tuán)，其中R’和R”獨(dú)立地選自先前所定義的烷基。另外，R’和R”結(jié)合在一起可以任選地是-(CH2)k-，其中k是從2至6的整數(shù)。二烷基氨基的例子包括二甲基氨基，二乙基氨基，甲基丙基氨基，哌啶子基，等等。術(shù)語“鹵代烷基”表示連接了一、二或三個(gè)鹵素原子的如上所述的烷基，這種基團(tuán)的例子是氯甲基、溴甲基、三氟甲基等等。術(shù)語“烷氧羰基”表示為酯基；即通過羰基與母體分子部分連接的烷氧基，例如甲氧羰基、乙氧羰基等等。術(shù)語“硫代烷氧基”是指通過硫原子與母體分子連接的先前所定義的烷基。本文中使用的術(shù)語“甲醛”是指式-CHO的基團(tuán)。本文中使用的術(shù)語“羧基”是指式-CO2H的基團(tuán)。本文中使用的術(shù)語“羧酰胺”是指式-CONHR’R”的基團(tuán)，其中R’和R”獨(dú)立地選自氫、烷基，或R’和R”結(jié)合在一起可以任選地是-(CH2)k-其中K是從2至6的整數(shù)。本文中使用的術(shù)語“雜芳基”是指在各個(gè)環(huán)中具有從5至10個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀或雙環(huán)芳基，其中環(huán)狀或雙環(huán)的至少一個(gè)原子選自任選取代的S、O和N；零、一或兩個(gè)環(huán)原子是額外的雜原子，其獨(dú)立地選自任選取代的S、O和N；剩余的環(huán)原子是碳、通過任何環(huán)原子與分子其余部分相連的基團(tuán)，例如，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，_唑基，異_唑基，噻二唑基，_二唑基，噻吩基，呋喃基，喹啉基，異喹啉基，萘啶基；等等。本文中使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指非芳族的、部分不飽和的或完全飽和的3-至10-元環(huán)系，其包括大小為3至8個(gè)原子的單環(huán)，和二-或三環(huán)環(huán)系，其可以包括與非芳香環(huán)稠合的芳香族6元芳基或雜芳基環(huán)。這些雜環(huán)烷基環(huán)包括具有從一個(gè)至三個(gè)雜原子的那些環(huán)，雜原子獨(dú)立地選自氧、硫和氮，其中氮和硫雜原子可以任選被氧化，氮雜原子可以任選被季銨化。代表性的雜環(huán)烷基環(huán)包括但不限于，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，_唑烷基，異_唑烷基，嗎啉基，噻唑烷基，異噻唑烷基，和四氫呋喃基。本文中使用的術(shù)語“雜芳烷基”是指通過烷基與母體分子連接的如上所述的雜芳基，其中烷基具有一至十二個(gè)碳原子?！氨Ｗo(hù)基”是指本領(lǐng)域已知的、針對合成過程期間不希望有的反應(yīng)來保護(hù)官能團(tuán)例如羥基、酮或胺的容易除去的基團(tuán)，并且可以選擇性的除去。在本領(lǐng)域，保護(hù)基針對合成過程期間的不希望有的反應(yīng)來保護(hù)基團(tuán)的用途為大家所熟知，參見例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第二版，JohnWiley&Sons，NewYork(1991)。羥基-保護(hù)基的例子包括但不局限于甲基硫甲基，叔二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，醚例如甲氧基甲基，和酯包括乙酰基，苯甲?；?，等等。酮保護(hù)基的例子包括但不局限于縮酮，肟，O-取代的肟例如O-芐基肟，O-苯基硫基甲基肟，1-異丙氧基環(huán)己基肟，等等。胺保護(hù)基的例子包括但不局限于叔丁氧羰基(Boc)和芐氧羰基(Cbz)。術(shù)語“氨基酸”是指具有D或L立體化學(xué)的氨基酸，也是指具有側(cè)鏈的、合成的、非天然的、不同于20種普通氨基酸中所發(fā)現(xiàn)的那些氨基酸。非天然的氨基酸可商業(yè)購買，或可以按照US5,488,131和其中的參考文獻(xiàn)來制備?？梢詫被徇M(jìn)一步取代，以含有對其氨基、羧基或側(cè)鏈基團(tuán)的修飾。這些修飾包括許多通常用于肽合成的保護(hù)基(T.H.GreeneandP.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第二版，JohnWiley&Sons，NewYork，1991)。本文中使用的術(shù)語“取代的芳基”是指，本文所定義的芳基，其上的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子獨(dú)立地被下列取代基置換Cl，Br，F(xiàn)，I，OH，CN，C1-C12-烷基，C1-C12-烷氧基，芳基取代的C1-C12-烷氧基，取代的芳基所取代的C1-C12-烷氧基，鹵代烷基，硫代烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，硝基，甲醛，羧基，烷氧羰基和羧酰胺。此外，任一項(xiàng)取代基可以是芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基。本文中使用的術(shù)語“取代的雜芳基”是指，本文所定義的雜芳基，其上的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子獨(dú)立地被下列取代基置換Cl，Br，F(xiàn)，I，OH，CN，C1-C12-烷基，C1-C12-烷氧基，芳基取代的C1-C12-烷氧基，鹵代烷基，硫代烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，硝基，甲醛，羧基，烷氧羰基和羧酰胺。此外，任一項(xiàng)取代基可以是芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基。本文中使用的術(shù)語“取代的雜環(huán)烷基”是指，本文所定義的雜環(huán)烷基，其上的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子獨(dú)立地被下列取代基置換Cl，Br，F(xiàn)，I，OH，CN，C1-C12-烷基，C1-C12-烷氧基，芳基取代的C1-C12-烷氧基，鹵代烷基，硫代烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，硝基，甲醛，羧基，烷氧羰基和羧酰胺。此外，任一項(xiàng)取代基可以是芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基。本文中使用的術(shù)語“金剛烷氨基”是指具有一個(gè)或多個(gè)氨基取代基的完全飽和的三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]10-元碳環(huán)體系。例子包括1-金剛烷氨基，2-金剛烷氨基，3-氨基-1-金剛烷氨基，1-氨基-3-金剛烷氨基，3-低級烷基氨基-1-金剛烷氨基，和1-低級烷基氨基-3-金剛烷氨基。本文中使用的術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指化合物的兩種形式的任何一種，該化合物具有相同分子式、并且具有其按相同順序連接的組成原子，但在圍繞不對稱中心的空間具有其原子的不同排列。許多不對稱中心可以存在于本發(fā)明的化合物中。除非另有說明，本發(fā)明包括不同的立體異構(gòu)體和其混合物。相應(yīng)地，除非另有說明，這意味著可能存在立體取向的混合物或指定或未指定方向的單個(gè)異構(gòu)體。本文中使用的術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指顯示互變異構(gòu)現(xiàn)象的化合物的兩種形式中的任何一種，其是某些化合物通過氫的轉(zhuǎn)移、以兩個(gè)可互相轉(zhuǎn)換異構(gòu)體的混合物在平衡中存在的能力。羰基化合物的酮和烯醇型是互變異構(gòu)體的例子。在痕量酸和堿的存在下，通過共振穩(wěn)定的陰離子、烯醇鹽離子，它們可互相轉(zhuǎn)換。術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”是指在可靠醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)、適合與人類和低等動(dòng)物組織接觸而沒有過度毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等等、并且與合理的益處/危險(xiǎn)比例相稱的那些鹽。藥學(xué)可接受的鹽在本領(lǐng)域?yàn)榇蠹宜熘?。例如S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences，661-19(1977)中詳細(xì)描述了藥學(xué)可接受的鹽，本文將其引入作為參考。在本發(fā)明化合物的最后分離和純化期間，可以原位制備鹽，或通過游離堿官能團(tuán)與合適有機(jī)酸反應(yīng)來獨(dú)立地制備。藥學(xué)可接受的、無毒的酸加成鹽的例子是氨基與無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或與有機(jī)酸例如醋酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的鹽，或通過使用本領(lǐng)域所使用的其它方法例如離子交換形成的鹽。其它藥學(xué)可接受的鹽包括已二酸鹽，海藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，硫酸氫鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，檸檬酸鹽，環(huán)戊烷丙酸鹽，二葡糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸鹽，雙羥萘酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯丙酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一烷酸鹽，戊酸鹽，等等。代表性的堿或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂鹽等等。當(dāng)合適時(shí)，進(jìn)一步的藥學(xué)可接受的鹽包括使用反離子例如鹵化物、氫氧化物、羧化物、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽形成的無毒的銨、季銨和胺陽離子。術(shù)語“藥學(xué)可接受的酯”是指可以體內(nèi)水解的酯，并且包括在人體內(nèi)容易分解為母體化合物或其鹽的那些酯。合適的酯基包括例如衍生自藥學(xué)可接受的脂族羧酸的那些酯基，所述脂族羧酸特別是烷酸、烯酸、環(huán)烷酸和烷二酸，其中每個(gè)烷基或烯基部分優(yōu)選不超過6個(gè)碳原子。具體酯的代表性的例子包括但不局限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。本文中使用的術(shù)語“溶劑化物”是指將溶劑分子與由按照本發(fā)明化合物組成的溶質(zhì)的分子或離子的組合進(jìn)行溶劑化而形成的化合物。術(shù)語“藥學(xué)可接受的溶劑化物”是指在可靠醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)、適合與人類和低等動(dòng)物組織接觸而沒有過度毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等等、并且與合理的益處/危險(xiǎn)比例相稱的那些溶劑化物。在本領(lǐng)域，藥學(xué)可接受的溶劑化物為大家所熟知。術(shù)語“藥學(xué)可接受的前體藥物”是指本發(fā)明化合物的那些前體藥物，其在可靠醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)、適合與人類和低等動(dòng)物組織接觸而沒有過度毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等等，與合理的益處/危險(xiǎn)比例相稱，對于其預(yù)想的應(yīng)用是有效的，如果可能的話，可以是本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術(shù)語“前體藥物”是指可以體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化得到上式母體化合物的化合物，例如通過在血液中水解。詳盡的論述提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugsasNovelDeliverySystems，Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries，和EdwardB.Roche，編輯，BioreversibleCarriersinDrugDesign，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987，將其兩者都引入到本文中作為參考。合成方法可以廣泛地如下概括本發(fā)明化合物的合成?？梢匀缦轮苽浔景l(fā)明的化合物在酰胺形成條件下，官能化的或未官能化的糖肽與合適的?；⑼榛?或氨基進(jìn)行偶合。尤其是，本發(fā)明的半合成糖肽是如下制備的修飾伊瑞霉素、A82846B、萬古霉素、替考拉寧或A-40，926骨架，尤其是，用某些?；鶊F(tuán)尤其是氨基酸或其衍生物將該骨架的氨基-取代的糖部分上的氨基取代基酰化；和/或?qū)⒃摴羌艿拇蟓h(huán)上的酸部分轉(zhuǎn)化為某些取代的酰胺；或具有下列組合用某些烷基將該骨架在氨基-取代的糖部分上的氨基進(jìn)行烷基化修飾、或用某些烷基將該骨架的氨基-取代的糖部分上的氨基取代基進(jìn)行?；揎?，包括β-氨基酸或其衍生物，和將該骨架的大環(huán)上的酸部分轉(zhuǎn)化為某些取代的酰胺。尤其是，本發(fā)明的半合成糖肽可以利用選自下列的技術(shù)、通過將伊瑞霉素、A82846B、萬古霉素、替考拉寧或A-40，926骨架進(jìn)行修飾來制備，(a)用具有下列結(jié)構(gòu)的?；鶎⒒衔锏陌被〈奶遣糠稚系陌被〈；?，-C(＝O)CR7R7aNR8R8a，(b)用如R2所定義的取代酰胺將化合物的大環(huán)上的酸部分轉(zhuǎn)化，和(c)(a)和(b)的組合(d)(b)和用具有下列結(jié)構(gòu)的酰基將化合物的氨基-取代糖部分上的氨基取代基進(jìn)行?；慕M合，-C(＝O)R6，(e)(b)和用具有下列結(jié)構(gòu)的烷基將化合物的氨基取代糖部分上的氨基取代基進(jìn)行烷基化的組合，CHR5R5a，形成具有選自下式的化合物其中R1、R1A、R2、R2A、R3、R5、R5a、R6、R7、R7a、R8和R8a如本文中所定義?；衔锏暮铣梢部梢园ㄊ褂帽Ｗo(hù)或封閉基團(tuán)，以便使產(chǎn)率達(dá)到最大、使不必要的副產(chǎn)物達(dá)到最小，或提高純化的容易度。按照本發(fā)明化合物的合成的具體例子提供于下面的實(shí)施例中。藥物組合物本發(fā)明的藥物組合物包括治療有效量的、與一或多種藥學(xué)可接受載體一起配制的本發(fā)明化合物。本文中使用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的載體”是指任何類型的無毒的惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、封裝物質(zhì)或配制助劑?？梢猿洚?dāng)藥學(xué)可接受載體的物質(zhì)的一些例子是糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和其衍生物例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；黃芪膠粉；麥芽；明膠；滑石；賦形劑例如可可脂和栓劑石蠟；油類例如花生油、棉子油；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油和大豆油；二醇類；例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格溶液；乙醇，和磷酸鹽緩沖液，以及其它無毒的合適潤滑劑例如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑，釋放劑，包覆劑，甜味劑，調(diào)味劑和香料，按照配方設(shè)計(jì)師的判斷，防腐劑和抗氧化劑也可以存在于組合物中。本發(fā)明的藥物組合物可以以下列方式給予人類及其它動(dòng)物口服，直腸，腸胃外，腦池內(nèi)，陰道內(nèi)，腹膜內(nèi)，局部(粉末、膏劑或滴劑形式)，經(jīng)頰，或以口腔或鼻腔噴霧，或用于吸入的液體氣溶膠或干粉。用于口服的液體劑型包括藥學(xué)可接受的乳劑，微乳劑，溶液，懸浮液，糖漿劑和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油類(尤其是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻和芝麻油)，丙三醇，四氫糠醇，聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物還可以包括輔藥，例如潤濕劑，乳化劑和懸浮劑，甜味劑，調(diào)味劑和香料?？勺⑸涞闹苿?，例如，無菌可注射水溶液或油性懸浮液，可以按照已知的技術(shù)、使用適宜的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來配制。無菌可注射制劑還可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液、懸浮液或乳狀液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的賦形劑和溶劑之中，可以采用的是水、林格溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，通常使用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的單-或二甘油酯。另外，脂肪酸比如油酸在注射制劑中可以應(yīng)用?？梢詫⒆⑸渲苿┫?，例如，通過可保留細(xì)菌的過濾器進(jìn)行過濾，或引入無菌固體組合物形式的殺菌劑，殺菌劑可以在使用之前溶解或分散在無菌水或其它無菌注射介質(zhì)中。為了延長藥物的效果，從皮下或肌肉內(nèi)注射液中使藥物吸收減慢常常是合乎需要的。這可以使用水溶性差的結(jié)晶或無定形物質(zhì)的液體懸浮液來實(shí)現(xiàn)。然后藥物的吸收率取決于其溶解速度，反過來，溶解速度可以取決于晶體大小和結(jié)晶形態(tài)?；蛘?，腸胃外給予藥物形式的延緩吸收，可以通過將藥物溶解或懸浮在油賦形劑中來實(shí)現(xiàn)?？勺⑸涞馁A存形式(injectabledepotform)是通過將可生物降解聚合物例如聚交酯-聚乙交酯中的藥物形成微膠囊基質(zhì)來制備的。根據(jù)藥物與聚合物的比例和所使用具體聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放的速度。其它可生物降解聚合物的例子包括聚(原酯)和聚(酸酐)。也可以通過將藥物封閉于適合身體組織的脂質(zhì)體或微乳劑中來制備貯存注射制劑。對于直腸或陰道給予的組合物，優(yōu)選栓劑，其可以通過將本發(fā)明化合物與合適的無刺激性賦形劑或載體例如可可脂、聚乙二醇或栓劑石蠟混合來制備，其在室溫下是固體，但在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，并釋放活性化合物。用于口服的固體劑型包括膠囊，片劑，丸劑，粉劑和顆粒劑。在這種固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的、藥學(xué)可接受的賦形劑或載體例如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣和/或下列混合a)填充劑或補(bǔ)充劑，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，和硅酸，b)粘合劑，例如，羧甲纖維素，海藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，和阿拉伯膠，c)保溫劑，例如丙三醇，d)崩解劑，例如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸鹽，和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，例如石蠟油，f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，g)潤濕劑，例如乙?；己蛦斡仓岣视王?，h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，十二烷基硫酸鈉，和其混合物。就膠囊、片劑和丸劑而論，劑型也可以包括緩沖劑。相似類型的固體組合物也可以在使用這種賦形劑例如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)、以及高分子量聚乙二醇等等的軟和硬的填充的明膠膠囊中用作填充劑。片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑的固體劑型，可以用包衣和殼體例如腸溶衣及藥物配制領(lǐng)域眾所周知的其它包衣來制備。它們可以任選含有遮光劑，并還可以是只在或優(yōu)先在胃腸道的某一部分中釋放活性組分的組合物，任選以延遲方式釋放?？梢允褂玫那度虢M合物的例子包括聚合物和石蠟。相似類型的固體組合物也可以在使用這種賦形劑例如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)、以及高分子量聚乙二醇等等的軟和硬的填充的明膠膠囊中用作填充劑。活性化合物還可以是與一或多種如上所述賦形劑的微囊密封的形式。片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑的固體劑型，可以用包衣和殼體例如腸溶衣、控制釋放包衣及藥物配制領(lǐng)域眾所周知的其它包衣來制備。在這種固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在常規(guī)實(shí)際應(yīng)用中，這種劑型也可以包括不同于惰性稀釋劑的其它物質(zhì)，例如壓片潤滑劑及其它壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。就膠囊、片劑和丸劑而言，劑型也可以包括緩沖劑。它們可以任選含有遮光劑，并還可以是只在或優(yōu)先在胃腸道的某一部分中釋放活性組分的組合物，任選以延遲方式釋放?？梢允褂玫那度虢M合物的例子包括聚合物和石蠟。用于局部或透皮給予本發(fā)明化合物的劑型，包括膏劑，糊劑，霜?jiǎng)?，洗劑，凝膠劑，粉劑，溶液，噴霧劑，吸入劑或膜片。在無菌條件下，將活性組分與藥學(xué)可接受的載體和任何需要的防腐劑或可能需要的緩沖液混合。眼用制劑、滴耳劑等等也視為在本發(fā)明范圍之內(nèi)。除了本發(fā)明活性化合物之外，膏劑，糊劑，霜?jiǎng)┖湍z劑也可以含有賦形劑，例如動(dòng)物和植物脂肪、油類、蠟、石蠟、淀粉、黃芪膠、纖維素衍生物、聚乙二醇類、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅，或其混合物。也可以將本發(fā)明組合物配制為以液體氣溶膠或吸入干粉的遞送形式?？梢詫⒁后w氣霧劑主要霧化為可以遞送至末端和呼吸細(xì)支氣管中的微粒尺寸，在患有支氣管感染例如慢性支氣管炎和肺炎的患者中，細(xì)菌存在于末端和呼吸細(xì)支氣管中。病原菌通常存在于整個(gè)呼吸道、下至支氣管、細(xì)支氣管和肺薄壁組織中，特別是在末端和呼吸細(xì)支氣管中。在感染惡化期間，細(xì)菌還可以存在于肺泡中。優(yōu)選，將液體氣溶膠和吸入干粉制劑遞送至整個(gè)支氣管內(nèi)的樹形網(wǎng)絡(luò)、至末端細(xì)支氣管、最后至薄壁組織中?？梢允褂脷馊苣z形成裝置遞送本發(fā)明的霧化制劑，例如噴槍、振動(dòng)多孔板或超聲噴霧器，優(yōu)選，使形成的氣溶膠粒子主要具有1至5μm之間的物質(zhì)介質(zhì)平均直徑(massmediumaveragediameter)。進(jìn)一步，優(yōu)選制劑具有平衡滲透性離子強(qiáng)度和氯化物濃度，和最小氣溶膠體積能夠?qū)⒂行┝康谋景l(fā)明化合物遞送至感染位點(diǎn)。另外，優(yōu)選霧化制劑不能消極地削弱氣道的功能，并且其不引起不希望有的副作用。適合于給予本發(fā)明氣霧劑的氣溶膠化裝置包括例如噴槍、振動(dòng)多孔板、超聲噴霧器和激發(fā)干粉吸入器，其能夠使本發(fā)明制劑霧化為粒徑主要尺寸在1-5μ范圍的氣溶膠。在本申請中，主要是指所有產(chǎn)生的氣溶膠粒子的至少70％但優(yōu)選超過90％在1-5μm范圍之內(nèi)。噴射霧化器通過氣壓進(jìn)行工作，將液體溶液破裂為氣溶膠液滴。振動(dòng)多孔板噴霧器是利用快速振動(dòng)多孔板引起的聲波真空度工作的，從而擠壓溶劑液滴穿過多孔板。超聲噴霧器是利用將液體剪切為小的氣溶膠液滴的壓電晶體工作的。各種合適的裝置是可供的，包括例如AeroNebTM和AeroDoseTM振動(dòng)多孔板噴霧器(AeroGen，Inc.，Sunnyvale，California)，Sidestream_噴霧器(Medic-AidLtd.，WestSussex，England)，PariLC_和PariLCStar_噴射霧化器(PariRespiratoryEquipment，Inc.，Richmond，Virginia)，和AerosonicTM(DeVilbissMedizinischeProdukte(Deutschland)GmbH，Heiden，Germany)和UltraAire_(OmronHealthcare，Inc.，VernonHills，Illinois)超聲噴霧器。也可以將本發(fā)明化合物配制為局部使用的粉劑和噴霧劑，除了本發(fā)明的化合物之外，其還可以含有賦形劑，例如乳糖，滑石，硅酸，氫氧化鋁，硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可以另外含有常用的推進(jìn)劑，例如氯代氟代烴。透皮貼片具有更多的優(yōu)點(diǎn)，其可以將化合物控制遞送至身體?？梢酝ㄟ^將化合物溶解或分配在適當(dāng)介質(zhì)中來制備這種劑型。還可以使用吸收促進(jìn)劑，以提高化合物穿過皮膚的流量。通過提供速率控制膜、或通過在聚合基質(zhì)或凝膠中分散化合物，可以控制速度。按照本發(fā)明的治療方法，通過給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防患者例如人類或低級哺乳動(dòng)物的細(xì)菌感染，用這種數(shù)量并經(jīng)過所必需的時(shí)間，可以達(dá)到所需要的結(jié)果。本發(fā)明化合物的“治療有效量”是指治療細(xì)菌感染的、以適用于任何醫(yī)療的合理益處/危險(xiǎn)比例的化合物的足夠數(shù)量。然而應(yīng)當(dāng)理解，在可靠醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，本發(fā)明化合物和組合物的總?cè)談┝咳Q于主治醫(yī)師。對于任何具體患者的具體治療有效劑量水平，取決于各種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重度；所使用的具體化合物的活性；所使用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康、性別和飲食；所使用具體化合物的給予時(shí)間、給藥途徑和排泄速度；治療時(shí)間；在與所使用的具體化合物的組合中使用的、或與其同時(shí)給予的藥物；和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域眾所周知的類似因素。以單次或分開劑量形式給予人或其它哺乳動(dòng)物的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝?，可以是例如?.01至50毫克/千克體重或更通常從0.1至25毫克/千克體重的數(shù)量。單劑量組合物可以含有這種數(shù)量或其整除數(shù)，以組成日劑量。通常，按照本發(fā)明的治療方案包括給予需要這種治療的患者每天大約10毫克至大約2000毫克本發(fā)明化合物，以單或多劑量形式。實(shí)施例下列實(shí)施例提供了與按照本發(fā)明的半合成糖肽的合成、特性和活性和應(yīng)用有關(guān)的詳細(xì)內(nèi)容。應(yīng)該理解，下列只是代表性的，本發(fā)明不受這些實(shí)施例所列出內(nèi)容的限制。實(shí)施例1N’-烷基氨基?；囊寥鹈顾睾腿f古霉素衍生物的合成N’-烷基氨基?；囊寥鹈顾鼗蛉f古霉素衍生物是通過用RCH2N(Fmoc)CH2COOSu(其中R＝p-BuPh，p-CIPhPh，p-BuOPh和p-辛基OPh處理未加保護(hù)的伊瑞霉素或萬古霉素、而后在DMSO中用10％二乙胺脫保護(hù)來制備的。獲得Eremomycin衍生物，30-50％的總產(chǎn)率。以30-60％的總產(chǎn)率獲得萬古霉素衍生物。如下面方案1和步驟I、II和III的相關(guān)說明所示和所描述，合成起始甘氨酸衍生物。方案1.N’-(p-辛基OPhCH2NHCH2CO)萬古霉素的起始試劑的合成I.甘氨酸的還原性烷基化(RCH2NHCH2COOH的合成)。在室溫下，向甘氨酸(2mmol)在THF∶H2O混合物(1∶1)中的攪拌溶液中分批加入1mmol合適醛的THF溶液和1.5mmolNaCNBH3。攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，然后加入水。將得到的混合物真空蒸發(fā)，除去THF，并用石油醚提取三次。然后用硅膠在真空中將含水餾份蒸發(fā)至干，并施加到用CHCl3預(yù)平衡的硅膠色譜柱上。用CHCl3∶MeOH:25％NH4OH(3∶1∶0.05)體系洗脫柱，速度10mL/h，同時(shí)收集5毫升餾份。將合適的餾份合并，并在真空中蒸發(fā)至干。產(chǎn)率是30-50％。II.RCH2N(Fmoc)CH2COOH的合成在室溫下，向RCH2NHCH2COOH(1mmol)在THF∶H2O混合物(1∶1)中的攪拌溶液中分批加入3mmol三乙胺和1.5mmolFmocOSu的THF溶液。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，然后加入水。將得到的混合物真空蒸發(fā)，除去THF，并用石油醚提取三次。然后用硅膠在真空中將含水餾份蒸發(fā)至干，并施加到用CHCl3預(yù)平衡的硅膠色譜柱上。用CHCl3∶MeOH∶25％NH4OH(5∶1∶0.05)體系洗脫柱，速度10mL/h，同時(shí)收集5毫升餾份。將合適的餾份合并，并在真空中蒸發(fā)至干。產(chǎn)率是50-80％。III.RCH2N(Fmoc)CH2COOSu的合成在0-5℃，向RCH2N(Fmoc)CH2COOH(1mmol)的CH2Cl2攪拌溶液中加入1.3mmolHOSu，并逐滴加入1.2mmolDCC的THF溶液。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，然后濾出二環(huán)己脲沉淀。在真空中，將有機(jī)層濃縮至少量體積，再次濾出沉淀的二環(huán)己脲固體。在真空中，將有機(jī)層蒸發(fā)至干。N’-(p-辛基OPhCH2NHCH2CO)萬古霉素的制備如方案1所示，從甘氨酸開始，制備p-辛基OPhCH2N(Fmoc)CH2COOSu，總產(chǎn)率是20％。然后，向1800毫克(1.25mmol)萬古霉素(堿)在30毫升DMSO∶H2O(4∶1)混合物中的攪拌溶液中加入0.16毫升(1.25mmol)Et3N和1165毫克(1.9mmol)p-辛基OPhCH2N(Fmoc)CH2COOSu。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)，然后加入3毫升Et2NH。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后將其加入到200毫升丙酮中。濾出固體沉淀，用丙酮洗滌，真空干燥。然后將得到的干燥沉淀溶于H2O∶THF(1∶1)混合物中，并在真空中與少量的硅烷化硅膠一起蒸發(fā)。將該溶液施加到用水預(yù)平衡的帶有硅烷化硅膠的色譜柱(3×120厘米)上。首先用H2O(1000毫升)洗脫柱，速度10mL/h，同時(shí)收集5毫升餾份。收集含有萬古霉素的餾份。然后用0.02MCH3COOH(1000毫升)洗脫柱，速度10mL/h，同時(shí)收集5毫升餾份。然后以相同速度，用15％MeOH/0.02MCH3COOH(500毫升)洗脫柱，并收集含有反應(yīng)產(chǎn)物的餾份。然后以相同速度，用30％MeOH/0.02MCH3COOH(1000毫升)洗脫柱，并收集含有反應(yīng)產(chǎn)物的合適餾份。將N’-(p-辛基OPhCH2NHCH2CO)萬古霉素的所有合適的餾份合并，并在真空中濃縮至少量體積(～10毫升)。然后加入30毫升丙酮，并將該混合物加入到250毫升Et2O中，以沉淀產(chǎn)物。濾出固體沉淀，用Et2O洗滌，真空干燥，得到904毫克(42％)N’-(p-辛基OPhCH2NHCH2CO)萬古霉素。利用柱色譜，在硅烷化硅膠上，將如此合成的伊瑞霉素和萬古霉素衍生物進(jìn)行純化。利用TLC，在體系EtOAc-n-PrOH-25％NH4OH1∶1∶1或3∶2∶2和n-BuOH-AcOH-H2O5∶1∶1中，檢測反應(yīng)的進(jìn)展、柱洗脫液的組分和最終化合物的純度。另外，通過HPLC控制用于體內(nèi)研究的衍生物的純度。實(shí)施例2N’-[C8H17OC6H4CH2NHCH(CH3)CO]萬古霉素的制備方案2.N’-[C8H17OC6H4CH2NHCH(CH3)CO]萬古霉素的起始試劑的合成R＝p-C8H17OC6H4-I.L-丙氨酸的還原性烷基化(p-C8H17OC6H4CH2NHCH(CH3)COOH的合成)在26-28℃，向L-丙氨酸(1mmol)在THF-H2O混合物(1∶1)中的攪拌溶液中分批加入1mmolp-C8H17OC6H4CHO的THF溶液和0.75mmolNaCNBH3。將反應(yīng)混合物在26-28℃下攪拌4小時(shí)，然后加入水。將得到的混合物真空蒸發(fā)，除去THF，沉淀出反應(yīng)產(chǎn)物。濾出形成的沉淀，并用冰冷的冷水洗滌。將固體溶于THF-H2O混合物(1∶1)中，并將混合物在5℃保持18小時(shí)。濾出白色固體(L-丙氨酸)，用冰冷的水洗滌，在真空中蒸發(fā)濾液，除去THF，沉淀出反應(yīng)產(chǎn)物。將沉淀用丙酮洗滌，并真空干燥。產(chǎn)率大約30-40％。II.p-C8H17OC6H4CH2NFmocCH2(CH3)COOH的合成在室溫下，向N-(p-C8H17OC6H4CH2)-(L)-丙氨酸(1mmol)在THF-H2O混合物(1∶1)中的攪拌溶液中分批加入3mmol三乙胺和1.5mmolFmocOSu的THF溶液。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，然后加入水。將得到的混合物真空蒸發(fā)，除去THF，并用石油醚提取。將有機(jī)層用水洗滌。將含水餾份合并，用硅膠真空中蒸發(fā)至干，并施加到用CHCl3預(yù)平衡的硅膠色譜柱上。用CHCl3∶MeOH∶25％NH4OH(5∶1∶0.05)體系洗脫柱，速度10mL/h，同時(shí)收集5毫升餾份。將合適的餾份合并，并在真空中蒸發(fā)至干。產(chǎn)率大約60-80％。III.p-C8H17OC6H4CH2NFmocCH(CH3)COOSu的合成在0-5℃，向p-C8H17OC6H4CH2NFmocCH(CH3)COOH(1mmol)的CH2Cl2攪拌溶液中加入1.3mmolHOSu，然后逐滴加入1.2mmolDCC的THF溶液。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，然后濾出二環(huán)己脲沉淀。在真空中，將有機(jī)層濃縮至少量體積，再次濾出沉淀的二環(huán)己脲固體。將有機(jī)層在真空中蒸發(fā)至干。按照方案2，從L-丙氨酸開始，獲得P-C8H17OC6H4CH2NFmocCH(CH3)COOSu，總產(chǎn)率約20-30％。N’-[C8H17OC6H4CH2NHCH(CH3)CO]萬古霉素的合成向360毫克(0.25mmol)萬古霉素(堿)在7.5毫升DMSO-H2O(4∶1)混合物中的攪拌溶液中加入32μL(0.25mmol)三乙胺和627毫克(0.38mmol)起始氨基酸衍生物p-C8H17OC6H4CH2NFmocCH(CH3)COOSu。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)，然后加入0.75毫升Et2NH。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后將其加入到100毫升丙酮中。濾出固體沉淀，用丙酮洗滌，真空干燥。然后將其溶于H2O-THF(1∶1)混合物中，在真空中與少量的硅烷化硅膠一起蒸發(fā)，并施加到用H2O預(yù)平衡的硅烷化硅膠色譜柱(2×60厘米)上。首先用H2O(200毫升)洗脫柱，速度10mL/h，同時(shí)收集5毫升餾份。用0.02MCH3COOH(300毫升)洗脫柱，速度10mL/h，同時(shí)收集5毫升餾份。收集含有萬古霉素的餾份。然后以相同速度，用10％MeOH/0.02MCH3COOH(250毫升)洗脫柱，隨后用20％MeOH/0.02MCH3COOH(250毫升)洗脫，洗脫出副產(chǎn)物。當(dāng)用40％MeOH/0.02MCH3COOH洗脫柱時(shí)，收集含有所需要產(chǎn)物的餾份。將所有合適餾份的產(chǎn)物合并，在真空中濃縮至少量體積(～2毫升)。加入THF(2毫升)，然后將20毫升丙酮加入到該混合物中。將得到的混合物加入到80毫升Et2O中，使反應(yīng)產(chǎn)物沉淀。濾出固體沉淀，用丙酮洗滌，然后真空干燥。產(chǎn)率是130毫克(30％)。實(shí)施例3Eremomycin的N′-氨?；?非甘氨酰)衍生物的合成如下制備氨基酸或N-烷基化氨基酸取代的N’-酰化的伊瑞霉素衍生物和萬古霉素衍生物用氨基酸或N-烷基化氨基酸的N-Fmoc-衍生物的N-羥基琥珀酰亞胺酯處理抗生素，而后用10％二乙胺/DMSO脫保護(hù)，得到10-50％總產(chǎn)率的理想產(chǎn)物。氨基酸的起始衍生物是按照下面方案3所示和所描述的來合成的。方案3.Eremomycin的N’-氨?；?非-甘氨酰)衍生物的起始氨基酸衍生物的制備a)Nα，Nε-二-Fmoc-L-Lys的N-羥基琥珀酰亞胺酯b)N-Fmoc-L-Phe、N-Fmoc-D-Phe和N-Fmoc-(Bn-O-L-Tyr)的N-羥基琥珀酰亞胺酯R＝-H，-OBnc)Nα-R-Nα，Nδ-二-Fmoc-L-Orn的N-羥基琥珀酰亞胺酯其中R＝p-(Bu-Ph)-，p-(C8H17-O-Ph)-Nα，Nε-二-Fmoc-L-Lys的N-羥基琥珀酰亞胺酯的制備(方案3a)通過方法C，由Nα，Nε-二-Fmoc-L-Lys獲得Nα，Nε-二-Fmoc-L-Lys的N-羥基琥珀酰亞胺酯(見下文)。N-Fmoc-L-Phe和N-Fmoc-D-Phe的N-羥基琥珀酰亞胺酯的制備(方案3b)利用方法B，由L-Phe制備N-Fmoc-L-Phe，利用方法C，由N-Fmoc-L-Phe獲得N-Fmoc-L-Phe的N-羥基琥珀酰亞胺酯。N-Fmoc-(Bn-O-L-Tyr)的N-羥基琥珀酰亞胺酯的制備(方案3b)通過方法B，從Bn-O-L-Tyr開始，獲得N-Fmoc-(Bn-O-L-Tyr)。通過方法C制備N-Fmoc-(Bn-O-L-Tyr)的N-羥基琥珀酰亞胺酯。Nα-R-Nα，Nδ-二-Fmoc-L-Orn的N-羥基琥珀酰亞胺酯的制備(方案3c)通過方法A，由Nδ-Boc-L-Orn和R-CHO獲得Nα-R-Nδ-Boc-L-Orn[R＝p-(C8H17-O-Ph)-CH2-或p-(BuPh)-CH2-]。然后，在室溫下，用TFA處理Nα-R-Nδ-Boc-L-Orn30分鐘，得到Nα-R-L-Orn。加入MeOH，并將溶液在真空中蒸發(fā)至干。重復(fù)這種操作3次。如方法B所述，從Nα-R-L-Orn開始，獲得Nα-R-Nα，Nδ-二-Fmoc-L-Orn，但將2.2eq.FmocCl的THF溶液逐逐滴加入到1eq.Nα-R-L-Orn和5eq.K2CO3的THF-H2O(1∶1)混合物的冷卻(0-5℃)溶液中。用方法C，制備Nα-R-Nα，Nδ-二-Fmoc-L-Orn的N-羥基琥珀酰亞胺酯。方法A.還原烷基化在室溫下，向Nδ-Boc-L-Orn(2mmol)在THF∶H2O混合物(1∶1)中的攪拌溶液中分批加入1mmol合適醛的THF溶液和1.5mmolNaCNBH3。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，然后加入水。將得到的混合物真空蒸發(fā)，除去THF，并用石油醚提取。將含水餾份用硅膠真空蒸發(fā)至干，并施加到用CHCl3預(yù)平衡的硅膠色譜柱上。用CHCl3∶MeOH∶25％NH4OH(5∶1∶0.05)體系洗脫柱，速度10mL/h，同時(shí)收集5毫升餾份。將合適的餾份合并，并在真空中蒸發(fā)至干。產(chǎn)率是30-50％。方法B.N-Fmoc衍生物的制備在室溫下，向氨基酸(1mmol)在THF∶H2O混合物(1∶1)中的攪拌溶液中分批加入4mmol三乙胺和1.5mmolFmocOSu的THF溶液。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，然后加入水。將得到的混合物真空蒸發(fā)，除去THF，并用石油醚提取。將含水餾份用硅膠真空蒸發(fā)至干，并施加到用CHCl3預(yù)平衡的硅膠色譜柱上。按照方案2b，用CHCl3∶MeOH∶25％NH4OH(5∶1∶0.05)體系洗脫柱，或按照方案2c，用CHCl3∶MeOH∶25％NH4OH(7∶1∶0.05)體系洗脫柱，速度10mL/h，同時(shí)收集5毫升餾份。將合適的餾份合并，并在真空中蒸發(fā)至干。產(chǎn)率是50-80％.方法C.N-羥基琥珀酰亞胺酯的制備在0-5℃，向起始N-Fmoc衍生物(1mmol)的CH2Cl2攪拌溶液中加入1.3mmolHOSu，并逐滴加入1.2mmolDCC的THF溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，然后濾出二環(huán)己脲沉淀。在真空中，將有機(jī)層濃縮至少量體積，再次濾出沉淀的二環(huán)己脲固體。將有機(jī)層在真空中蒸發(fā)至干。N’-取代的glycipeptide衍生物的制備向0.5nmol抗生素(堿)在15毫升DMSO∶H2O(4∶1)混合物中的攪拌溶液中加入0.5mmol三乙胺和按照方案2制備的0.75mmol起始氨基酸衍生物。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)，然后加入1.5毫升Et2NH。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后將其加入到100毫升丙酮中。濾出固體沉淀，用丙酮洗滌，真空干燥。然后將其溶于H2O∶THF(1∶1)混合物中，在真空中與少量的硅烷化的的硅膠一起蒸發(fā)，并施加到用H2O預(yù)平衡的硅烷化硅膠色譜柱(3×120厘米)上。首先用H2O(400毫升)洗脫柱，速度10mL/h，同時(shí)收集5毫升餾份。然后用0.02MCH3COOH(500毫升)洗脫柱，速度10mL/h，同時(shí)收集5毫升餾份。收集含有抗生素的餾份。然后以相同速度，用10％MeOH/0.02MCH3COOH(500毫升)洗脫柱，并收集含有反應(yīng)產(chǎn)物的餾份。然后以相同速度，用20％MeOH/0.02MCH3COOH(500毫升)、然后30％MeOH/0.02MCH3COOH洗脫柱，并收集含有反應(yīng)產(chǎn)物的合適餾份。將所有理想產(chǎn)物的合適餾份合并，在真空中濃縮至少量體積(～3毫升)。然后加入50毫升丙酮，沉淀出產(chǎn)物Nα，Nε-二-Fmoc-L-Lys的N-羥基琥珀酰亞胺酯和N-Fmoc-L-Phe、N-Fmoc-D-Phe和N-Fmoc-(Bn-O-L-Tyr)的N-羥基琥珀酰亞胺酯。對于Nα-R-Nα，Nδ-二-Fmoc-L-Orn的N-羥基琥珀酰亞胺酯，加入8毫升丙酮，并將該混合物加入到100毫升Et2O中，以將產(chǎn)物沉淀。濾出固體沉淀，用丙酮或Et2O洗滌，然后真空干燥。Nα，Nε-二-Fmoc-L-Lys的N-羥基琥珀酰亞胺酯和N-Fmoc-L-Phe、N-Fmoc-D-Phe與N-Fmoc-(Bn-O-L-Tyr)的N-羥基琥珀酰亞胺酯的產(chǎn)率是30-50％，Nα-R-Nα，Nδ-二-Fmoc-L-Orn的N-羥基琥珀酰亞胺酯的產(chǎn)率大約是10％。實(shí)施例4糖肽抗生素或其衍生物的(金剛烷基氨基)酰胺的制備在室溫下，向抗生素或其衍生物(例如，按照實(shí)施例3制備)(0.1mmol)的DMSO(4毫升)攪拌溶液中分三批加入2-氨基-金剛烷或1-氨基-金剛烷(0.5mmol)、Et3N(1mmol)和HBPyU[O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-二(1，4-亞丁基)脲陽離子六氟磷酸鹽]或PyBOP[苯并三唑-1-基氧基)-三-(吡咯烷子基)_-六氟磷酸鹽](0.2mmol)，同時(shí)攪拌1小時(shí)以上。4小時(shí)之后，加入丙酮(100毫升)，得到固體，將其用丙酮洗滌，真空干燥，得到相應(yīng)的酰胺，產(chǎn)率大約90％。實(shí)施例5其它的酰胺衍生作用和評價(jià)伊瑞霉素的酰胺的合成，是按照描述在下列中的方法、在PyBOP作為縮合劑的存在下、通過未加保護(hù)的伊瑞霉素與合適胺的縮合進(jìn)行的MiroshnikovaO.V.，PrintsevskayaS.S.，OlsufyevaE.N.，PavlovA.Y.，NiliusA.，Hensey-RudloffD.，PreobrazhenskayaM.N.J.Antibiot.，2000.V.53.P.286-293，本文為了所有目的將其引入作為參考。酰胺的產(chǎn)率取決于胺的性質(zhì)，并且是40-80％(例如，化合物79的產(chǎn)率是40％，而化合物90的產(chǎn)率是80％)。大部分起始胺商業(yè)上不可得到，可以如方案4所示進(jìn)行制備。按照描述在下列中的方法，在pH值9-9.5的條件下，通過伊瑞霉素與胺和37％甲醛水溶液的相互作用，獲得伊瑞霉素的氨基甲基化衍生物PavlovA.Y.，LazhkoE.I.，PreobrazhenskayaM.N.J.Antibiot.1996，V.50，P.509-513，本文為了所有目的將其引入作為參考。與伊瑞霉素酰胺對比，在氨基甲基化衍生物的合成中，用仲胺比用伯胺的產(chǎn)率更好(例如，化合物7240％，化合物7360％)。氨基甲基化衍生物的酰胺是通過氨基甲基化衍生物的酰胺化來制備的。通過使用過量胺(～5倍)進(jìn)行酰胺化，可以獲得最好的結(jié)果。氨基甲基化衍生物的酰胺的總產(chǎn)率(從伊瑞霉素開始)是20-50％。N-烯丙基-伊瑞霉素的酰胺和N，N-二甲基-伊瑞霉素的季鹽是在DMSO中、在NaHCO3的存在下、通過合適的酰胺與烯丙基溴或碘甲烷的反應(yīng)獲得的。在烯丙基溴的情況下，產(chǎn)物的產(chǎn)率大約是60％，而在碘甲烷的情況下，得到90％產(chǎn)率的N，N-二甲基-伊瑞霉素的目標(biāo)酰胺。由此，這些衍生物的總產(chǎn)率是45-70％。N，N-二甲基-伊瑞霉素的癸基二甲基氨基丙酰胺(化合物70)的制備產(chǎn)率是65％。伊瑞霉素的衍生物的純化，是利用柱色譜、在CM-32-纖維素或硅烷化硅膠上進(jìn)行的，如下所述PavlovA.Y.，BerdnikovaT.F.，OlsufyevaE.N.，MiroshnikovaO.V.，F(xiàn)illipposianzS.T.，PreobrazhenskayaM.N.，SottaniC.，ColomboL.，GoldsteinB.P.J.Antibiot.，1996，V.49，P.194-198；和MiroshnikovaO.V.，PrintsevskayaS.S.，OlsufyevaE.N.，PavlovA.Y.，NiliusA.，Hensey-RudloffD.，PreobrazhenskayaM.N.J.Antibiot.，2000.V.53.P.286-293，本文為了所有目的將其引入作為參考。利用TLC，在體系EtOAc-n-PrOH-25％NH4OH1∶1∶1或3∶2∶2和n-BuOH-AcOH-H2O5∶1∶1中，檢測反應(yīng)的進(jìn)展、柱洗脫液的組分和最終化合物的純度。另外，通過HPLC控制活性最大衍生物的純度。按照上面指明的參考文獻(xiàn)中描述的方法，通過1HNMR并通過化學(xué)降解方法(酸水解產(chǎn)生未改性的eremosamine和改變的糖苷配基以及顯示未取代N-末端氨基酸存在的Edman’s降解)，確定伊瑞霉素衍生物的結(jié)構(gòu)。方案4.起始胺的合成a)如下獲得化合物46和72的胺利用相似的方法，由N-甲基哌嗪獲得化合物74和79的胺，產(chǎn)率90％。b)如下獲得化合物89、90、95和96的胺利用硅膠柱色譜進(jìn)行純化利用相似的方法，由哌嗪制備化合物84和87的胺，產(chǎn)率大概30％。95％(從二胺己烷其中RX＝MeI或烯丙基溴開始，產(chǎn)率15％)由二氨基己烷獲得化合物96的胺，總產(chǎn)率10％。c)如下制備化合物88和91的胺實(shí)施例6.抗菌評價(jià)在由NCCLS所推薦的Meuller-Hinton液體培養(yǎng)基中，通過液體培養(yǎng)基微稀釋法試驗(yàn)體外抗菌活性。試驗(yàn)的所有菌株是臨床分離物，其對于天然糖肽或敏感或具有耐受性。結(jié)果以μg/mlMIC(最小抑菌濃度)的形式報(bào)道在表中。大部分合成的化合物對敏感菌具有可與萬古霉素匹敵的活性，除了化合物70以外。其是在對萬古霉素敏感的革蘭氏陽性細(xì)菌的臨床分離物的試驗(yàn)中所有化合物中最具有活性的伊瑞霉素衍生物。伊瑞霉素的所有衍生物針對GISA和GRE比天然糖肽(Ere，Vanco，Teico)更具有活性?；衔?2、87、90和95針對GISA具有最大的活性。化合物70、72、75、76、90和95針對GRE菌株(4-16mcg/ml之間)也顯示了相當(dāng)良好的活性，然而其中一些比LY333328低。所獲得的MIC值的分析表明，引入含有季銨片段-N+R1R2C10H21的部分，可以提供針對GISA和GRE具有高活性的衍生物的高效合成方法?；衔?9的MIC值與化合物90或95的MIC值對比之后，可以明顯地看到，季銨化對于抗菌活性的積極影響?；鶊F(tuán)-NHC10H21(89)轉(zhuǎn)化為-N+Me2C10H21(90)或-N+烯丙基2C10H21(95)，可以引起針對敏感和耐受性細(xì)菌的活性提高至2-8倍。同樣感興趣的是，含有兩個(gè)C10H21部分的化合物92和96針對耐受性和敏感性菌保持了良好的活性，而以前斷定，引入兩個(gè)疏水性的非季銨化取代基可以引起抗菌活性的顯著降低(超過一個(gè)數(shù)量級(morethanbyoneorder))。含有季銨片段-N+R1R2C10H21的化合物的SAR研究表明，在該部分和伊瑞霉素骨架(化合物46和90)之間的間隔基的長度沒有顯著影響到抗菌活性。間隔基(化合物88，90和91)的性質(zhì)(疏水性)似乎更重要。表下列表確定了按照本發(fā)明化合物的具體物種和關(guān)于其相關(guān)抗菌活性的信息。針對下面標(biāo)明的各種菌株試驗(yàn)糖肽，菌株包括表皮葡萄球菌(Staphylococusepidermidis)，溶血葡萄球菌(Staphylococushaemolyticus)，糖肽-中間體金黃色葡萄球菌(Staphylococusaureus)(GISA)，glocopeptide-敏感的糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)(GSE)，和glocopeptide-耐受性糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)(GRE)。結(jié)果以最低抑菌濃度(MIC)的形式示于表中，單位μg/ml表1.下式的N’-烷基甘氨酰-和N’-酰基甘氨酰取代的伊瑞霉素衍生物其中RA如各自化合物所標(biāo)明表1a.N’-烷基甘氨酰-和N’-?；拾滨Ｈ〈囊寥鹈顾匮苌锏目咕钚员?.下式的N’-烷基甘氨酰取代的萬古霉素衍生物其中RB如各自化合物所標(biāo)明表2a.N’-烷基甘氨酰取代的萬古霉素衍生物的抗菌活性表3.具有下式的被非-甘氨酸氨基酸N’-取代的Eremomycin衍生物其中RC如各自化合物所標(biāo)明表3a.被非-甘氨酸氨基酸N’-取代的Eremomycin衍生物的抗菌活性表4.下式的雙重修飾的伊瑞霉素衍生物其中RD和RE如各自化合物所標(biāo)明表4a.雙重修飾的伊瑞霉素衍生物的抗菌活性表5.下式的雙重修飾的萬古霉素衍生物其中RF和RG如各自化合物所標(biāo)明表5a.雙重修飾的萬古霉素衍生物的抗菌活性結(jié)論盡管為了清楚理解起見，已經(jīng)相當(dāng)詳細(xì)地描述了上述發(fā)明，但很顯然，可以在附加權(quán)利要求范圍內(nèi)實(shí)踐某些變化和修飾。應(yīng)當(dāng)指出，有許多實(shí)施本發(fā)明方法和組合物的可選擇的方法。相應(yīng)地，應(yīng)該認(rèn)為所提供的實(shí)施方案是說明性的而非限制性的，本發(fā)明不限于本文所給予的內(nèi)容，而是可以在附加權(quán)利要求的范圍和等效內(nèi)容之內(nèi)進(jìn)行修改。權(quán)利要求1.具有選自下式的化合物其中，R1是C(＝O)CR7R7aNR8R8a，其中，R7和R7a獨(dú)立地是氫，天然存在的或非天然存在的氨基酸的側(cè)鏈，烷基，或被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的烷基鹵素、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羧基、羧基酯、-C(＝O)NR8R8a、-NR8R8a、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、巰基、或硫代烷氧基，或R7和R7a與它們相連接的原子一起形成環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)烷基環(huán)任選含有雜原子，雜原子選自任選取代的O、N和S；R8和R8a獨(dú)立地選自氫和未取代或取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基和雜芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或雜芳基任選含有一個(gè)或多個(gè)任選取代的芳基、雜芳基或稠合環(huán)，或R8和R8a與它們相連接的原子一起形成環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)烷基環(huán)任選含有選自任選取代的O、N和S的雜原子；R1A選自H、CHR5R5a、和C(＝O)R6，其中，R5和R5a獨(dú)立地選自氫和未取代或取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基和雜芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或雜芳基任選含有一個(gè)或多個(gè)任選取代的芳基、雜芳基或稠合環(huán)，或R5和R5a與它們相連接的原子一起形成環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)烷基環(huán)任選含有選自任選取代的O、N和S的雜原子，和R6選自未取代或取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、和含有選自任選取代的O、N和S的雜原子的雜芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或雜芳基任選含有一個(gè)或多個(gè)任選取代的芳基、雜芳基或稠合環(huán)；R2選自，(1)OH，(2)1-金剛烷氨基，(3)2-金剛烷氨基，(4)3-氨基-1-金剛烷氨基，(5)1-氨基-3-金剛烷氨基，(6)3-低級烷基氨基-1-金剛烷氨基，(7)1-低級烷基氨基-3-金剛烷氨基，(8)氨基，(9)NR9R9a，其中R9和R9a獨(dú)立地選自氫、低級烷基或取代的低級烷基，或R9和R9a與它們相連接的原子一起形成3-10元雜環(huán)烷基環(huán)，其可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧代，(f)C1-C3-烷基，(g)鹵代-C1-C3-烷基，和(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基；R2A選自(1)1-金剛烷氨基，(2)2-金剛烷氨基，(3)3-氨基-1-金剛烷氨基，(4)1-氨基-3-金剛烷氨基，(5)3-低級烷基氨基-1-金剛烷氨基，(6)1-低級烷基氨基-3-金剛烷氨基；和R3選自氫和氨基低級烷基，其中氨基低級烷基氨基進(jìn)一步被未取代或取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基和取代的芳氧基所取代；或其藥學(xué)可接受的鹽、酯、溶劑化物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或前體藥物。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是氫，R5a選自未取代或取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基和雜芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或雜芳基任選含有一個(gè)或多個(gè)任選取代的芳基、雜芳基或稠合環(huán)，或R5和R5a與它們相連接的原子一起形成環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)烷基環(huán)任選含有選自任選取代的O、N和S的雜原子。3.化合物N’-p-BuBnHNCH2CO伊瑞霉素.4.化合物N’-芪基HNCH2CO伊瑞霉素。5.化合物N’-p-C8H17OBnHNCH2CO萬古霉素。6.化合物N’-p-C8H17OBnHNCH(CH3)CO萬古霉素。7.化合物2-金剛烷氨基伊瑞霉素。8.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是包括-CH2CHNH-部分的β-氨基酸類似物。9.權(quán)利要求8的化合物，其中R6選自CH2C(R7)(R7a)(NR8R8a)，其中R7、R7a、R8和R8a如前所定義，或-CR7R7a與NR8R8a一起形成吡咯烷環(huán)。10.權(quán)利要求1的化合物，其中C(＝O)CR7R7aNR8R8a選自氨基酸部分。11.權(quán)利要求10的化合物，其中R7、R8和R8a各自為H，R7a選自H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、(CH2)4NH2、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2COOH，(CH2)2COOH、CH2C(＝O)NH2、(CH2)2C(＝O)NH2、CH2SH、(CH2)2SCH3，(CH2)3NHC(＝NH)NH2、CH2C6H5、CH2C6H4OH、CH2(4-咪唑基)和CH2(3-吲哚基)，或-CR7R7a與NR8R8a一起形成吡咯烷環(huán)。12.權(quán)利要求1的化合物，其中R7是H，R7a選自(1)氫，(2)C1-C12-烷基，和(3)被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-C12-烷基(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)-CO2R5，其中R5是氫、低級烷基或取代的低級烷基，(f)-C(＝O)NR9R9a，(g)氨基，和(h)-NR9R9a，或R9和R9a與它們相連接的原子一起形成3-10元雜環(huán)烷基環(huán)，該雜環(huán)烷基環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(i)鹵素，(ii)羥基，(iii)C1-C3-烷氧基，(iv)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(v)氧代，(vi)C1-C3-烷基，(vii)鹵代-C1-C3-烷基，和(viii)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，(i)芳基，(j)取代的芳基，(k)雜芳基，(l)取代的雜芳基，(m)巰基，和(n)C1-C3-硫代烷氧基。13.權(quán)利要求1的化合物，其中R8和R8a獨(dú)立地選自(1)氫，(2)C1-C12-烷基，(3)被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C2-C12-烷基(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氨基，和(f)C1-C3-烷基氨基，(4)芳基取代的C1-C12-烷基，(5)取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(6)雜芳基取代的C1-C12-烷基，和(7)取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基；或R8和R8a與它們相連接的原子一起形成C3-C7-雜環(huán)烷基環(huán)，當(dāng)該環(huán)是5-至7-元環(huán)時(shí)，其任選含有選自下列的雜官能團(tuán)-O-，-NH，-N(C1-C6-烷基-)-，-N(芳基)-，-N(芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的-芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(雜芳基)-，-N(雜芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的-雜芳基-C1-C6-烷基-)-，和-S-orS(＝O)n-其中n是1或2。14.一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及藥學(xué)可接受的載體。15.治療需要這種治療的哺乳動(dòng)物的方法，包括給予哺乳動(dòng)物抗菌有效量的權(quán)利要求1的化合物以及藥學(xué)可接受的載體。16.制備權(quán)利要求1化合物的方法，包括利用選自下列的技術(shù)，修飾糖肽骨架，糖肽骨架選自伊瑞霉素、A82846B、萬古霉素、替考拉寧和A-40，926骨架所述技術(shù)選自(a)用具有下列結(jié)構(gòu)的酰基將化合物的氨基取代的糖部分上的氨基取代基?；?，-C(＝O)CR7R7aNR8R8a，(b)用如R2所定義的取代酰胺將化合物的大環(huán)上的酸部分轉(zhuǎn)化，和(c)(a)和(b)的組合(d)(b)與用具有下列結(jié)構(gòu)的?；鶎⒒衔锏陌被〈遣糠稚系陌被〈M(jìn)行?；慕M合，-C(＝O)R6，(e)(b)與用具有下列結(jié)構(gòu)的烷基將化合物的氨基取代糖部分上的氨基取代基進(jìn)行烷基化的組合，CHR5R5a，形成具有選自下式的化合物其中R1、R1A、R2、R2A、R3、R5、R5a、R6、R7、R7a、R8和R8a如本文中所定義。全文摘要具有抗菌活性的半合成糖肽，是基于伊瑞霉素、A82846B、萬古霉素、替考拉寧和A-40,926骨架的修飾，尤其是，用某些酰基基團(tuán)將這些骨架上的糖部分進(jìn)行?；?；和/或?qū)⑦@些骨架的大環(huán)上的酸部分轉(zhuǎn)化為某些取代的酰胺；或具有下列組合用某些烷基將這些骨架的氨基-取代的糖部分上的氨基取代基進(jìn)行烷基化修飾、或用某些烷基將該骨架的氨基-取代的糖部分上的氨基取代基進(jìn)行?；揎棧蛯⒃摴羌艿拇蟓h(huán)上的酸部分轉(zhuǎn)化為某些取代的酰胺。同樣提供的是化合物的合成方法、含有該化合物的藥物組合物、和使用該化合物治療和/或預(yù)防疾病特別是細(xì)菌感染的方法。文檔編號(hào)A61K38/14GK101222933SQ200680014697公開日2008年7月16日申請日期2006年2月27日優(yōu)先權(quán)日2005年2月28日發(fā)明者D·楚,M·普列奧布拉任卡婭,S·普林特塞夫斯卡婭,E·奧爾蘇夫耶瓦申請人:諾瓦蒂斯疫苗和診斷公司