專利名稱：：皰疹病毒相關(guān)疾病的預防或治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物，尤其涉及對于皰疹病毒相關(guān)疾病的預防以及治療有用的藥物。
背景技術(shù)：
：皰疹病毒科的病毒在人和動物中可引起各種各樣的感染疾病。例如，眾所周知，水痘帶狀皰疹病毒(varicellazostervirus;VZV)引起水痘、帶狀皰疹，單純皰疹病毒-1型和-2型(herpessimplexvirustype-1及-2;HSV-1及HSV-2)分別引起口唇皰疹、生殖器皰疹等感染癥。另外，近年來還明確了巨細胞病毒(cytomegalovirus;CMV)、EB病毒(Epstein-Barrvirus;EBV)、人皰疹病毒(humanherpesvirus)6、7及8等皰疹病毒為病因的感染癥?，F(xiàn)在，使用阿昔洛韋(ACV)及其前體藥物伐昔洛韋(VCV)和泛昔洛韋(FCV)等被稱為聚合酶抑制劑的核酸類藥物作為抗皰疹病毒如VZV和HSV的藥物。這些核酸類藥物被VZV和HSV編碼的病毒胸苷激酶單磷酸化成核苷單磷酸之后，通過細胞的酶變換成三磷酸酯(triphosphate)。最后三磷酸化的核苷類似物被摻入至經(jīng)皰疹病毒DNA聚合酶的病毒基因組的復制中，抑制病毒DNA鏈的延長反應。如上所述，由于現(xiàn)有的抗皰疹病毒劑的作用機理建立在對脫氧核苷三磷酸的"競爭性抑制"效應上，所以為了發(fā)揮抗病毒效應，就必需有高濃度的藥劑。實際上，這些核酸類抗病毒劑的臨床給藥量為高達1天數(shù)百毫克到數(shù)克的高用量。此外，因為這些核酸類藥劑可通過宿主的DNA聚合酶摻入到宿主的基因組DNA，所以其誘變性仍令人擔心。另一方面，最近報道了幾個非核酸類的藥劑顯示抗皰疹病毒活性。例如，公開了抑制HSV解旋酶-引發(fā)酶復合體、具有抗HSV-1活性和抗CMV活性的酰胺或磺酰胺衍生物，如下式(G)所示，其中N原子被噻唑基苯基氨基甲酰甲基等取代(例如，參考專利文獻1)。皮膚細胞株HaCaT后，為了研究通過山奈酚和槲皮素、合成被促進后分泌到培養(yǎng)基中的透明質(zhì)酸的量，回收培養(yǎng)基實施ELISA(酶聯(lián)免疫吸附分析)。為了實施ELISA，購入Echelon公司的透明質(zhì)酸酶-結(jié)合免疫吸附劑分析試劑盒(HA-ELISA、產(chǎn)品號K-1200)。利用HA-ELISA試劑盒，根據(jù)生產(chǎn)商的指示對通過上述細胞培養(yǎng)回收的培養(yǎng)基實施，并對通過山奈酚和槲皮素在HaCaT細胞中合成后排出到培養(yǎng)基中的透明質(zhì)酸的合成量進行定量。對照組在h1000稀釋并補充有介質(zhì)(二甲基亞砜、DMSO)的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，在這種對照組的培養(yǎng)中，未觀察到DMSO對成長和分化有任何影響。其結(jié)果示于圖3中。結(jié)果如圖3所示可知，為山奈酚時，在1^iM和1(HiM下，與對照組相比，分別以95%的可靠性增大了統(tǒng)計學上顯著的7%和8%的合成能。當為槲皮素時，在1pM和10hM下，與對照組相比，分別以95%的可靠性增大了統(tǒng)計學上顯著的11%和24%的合成能。<試驗例3>確認人表皮的皮膚細胞株HaCaT中山奈酚和槲皮素的各濃度的細胞毒性為了研究人表皮的皮膚細胞株HaCaT中山奈酚和槲皮素的各濃度的細胞毒性，用各濃度山奈酚和槲皮素對HaCaT細胞進行處理后，利用MTT分析定量細胞毒性程度來進行確認。3-1.細胞培養(yǎng)使用自然產(chǎn)生的永生化的人角化細胞細胞株HaCaT，上述細胞株由Fusenig博士(Dr.N.E.Fusenig,DeutschesKrebsforschungszentrum(DKFZ)，Heidelberg,Germany)獲得。首先，在含有10%胎牛血清(HyClone)、碳酸氫鈉3.6g/l和抗體(鏈霉素100嗎和青霉素100IU/1)(LifeTechnologies,Inc.)的DMEM培養(yǎng)基(Dulbecco'smodifiedEagle'smedia)中，在適當?shù)呐囵B(yǎng)條件(37°C、5%C02、95%空氣)下培養(yǎng)上述細胞。細胞每3天更換1次新鮮的培養(yǎng)基，當密度達到最大時則以l:5的分割比進行傳代培養(yǎng)。在處理山奈酚或槲皮素的72小時前，在組織培公開了下式所示的化合物。(式中，Z表示1，2，4-嗯二唑-3-基)、4-fl惡唑基等；A表示可具有取代基的芳基等，X表示C0或S02;R3為可具有取代基雜環(huán)等。詳見該專利公報)但是，目前為止未見將該化合物與聚合酶抑制劑的并用的報道，完全不清楚其并用效果。另一方面，對于具有與本申請不同的骨架的下式所示的，具有解旋酶引發(fā)酶抑制作用的化合物，有關(guān)于與阿昔洛韋并用效果的報道(例如，參照專利文獻6)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(式中的符號參考該公報)專利文獻l:國際公開第97/24343號小冊子專利文獻2:國際公開第00/29399號小冊子專利文獻3:國際公開第02/38554號小冊子專利文獻4:國際公開第03/95435號小冊子專利文獻5:國際公開第05/014559號小冊子專利文獻6:德國專利申請公開第10129717號小冊子
發(fā)明內(nèi)容目前迫切希望安全性高的抗皰疹病毒劑的開發(fā)。本發(fā)明人對皰疹病毒相關(guān)疾病的預防和治療劑進行了認真的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了具有基于解旋酶-引發(fā)酶抑制作用的抗皰疹病毒活性的多個化合物。還將這些解旋酶-引發(fā)酶抑制劑作為抗皰疹病毒劑與常用的聚合酶抑制劑并用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了意外的協(xié)同并用效果，于是完成了本發(fā)明。艮P，本發(fā)明涉及(l)抗皰疹病毒劑，其特征在于，組合有作為解旋酶-引發(fā)酶抑制劑的下述通式(I)所示的N-{2-[(4-取代苯基)氨基]-2-氧代乙基}四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺(carboxamide)化合物與聚合酶抑制劑，(式中，符號所表示的意義如下Z:1，2，4-嚼二唑-3-基或4-嚼唑基；A:苯基或5-茚滿基，該苯基被至少l個甲基取代，并且還可具有選自甲基和鹵素原子的12個取代基，以下相同)。(2)如上述(1)所述的抗皰疹病毒劑，其中，聚合酶抑制劑為選自阿昔洛韋、伐昔洛韋和泛昔洛韋的藥物。以及，(3)皰疹病毒感染癥治療用藥品，其中含有(a)含通式(I)的化合物作為有效成分的制劑，以及(b)附加文書，該文書表明將該制劑與含聚合酶抑制劑作為有效成分的抗皰疹病毒劑并用。另外，本發(fā)明還包括以下方式。(4)皰疹病毒感染癥的治療方法，其特征在于，給予患者有效量的通式(I)的化合物與有效量的聚合酶抑制劑。(5)通式(I)的化合物的用途，其中，用于制備與聚合酶抑制劑并用來治療皰疹病毒感染癥的藥物。(6)聚合酶抑制劑的皰疹感染癥治療作用的增強劑，其中，以通式(I)的化合物為有效成分。(7)接受由聚合酶抑制劑來治療皰疹病毒感染癥的患者的皰疹病毒感染癥治療劑，其中，以通式(I)的化合物為有效成分。(8)皰疹病毒感染癥治療劑，其中，由聚合酶抑制劑與通式(I)的化合物組合而得，與聚合酶抑制劑單獨給藥相比，抗皰疹病毒作用增強。(9)對給予了聚合酶抑制劑的患者的抗皰疹病毒作用增強劑，其特征在于，含有有效量的通式(I)的化合物。本發(fā)明的抗皰疹病毒劑通過使已有的作為抗皰疹病毒劑的聚合酶抑制劑組合作用機理不同的解旋酶-引發(fā)酶抑制劑，從而與聚合酶抑制劑單獨給藥相比，可以達到顯著優(yōu)良的抗皰疹病毒作用。藉此，對于僅使用聚合酶抑制劑不能達到充分治療效果的病例特別有效。另外，通過并用可以控制各藥物的給藥量，因此可以進一步降低各藥劑的令人擔心的不利作用，可以得到與單獨給藥相同或更優(yōu)良的治療效果。這樣，本發(fā)明的抗皰疹病毒劑特別作為安全性高的抗皰疹病毒劑，對于預防或治療伴隨VZV感染的水痘、與潛伏的VZV的重復感染伴隨的帶狀皰疹、伴隨HSV-1感染的口唇皰疹和皰疹腦炎、伴隨HSV-2感染的性器官皰疹等各種皰疹病毒感染癥有用。具體實施例方式本發(fā)明的解旋酶-引發(fā)酶抑制劑為下述通式(I)所示的N-{2-[(4-取代苯基)氨基]-2-氧代乙基l四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺化合物。以下，本說明書僅簡稱為"解旋酶-引發(fā)酶抑制劑"。(式中，符號所表示的意義如下Z:1，2，4-噁二唑-3-基或4-嘴唑基；A:苯基或5-茚滿基，該苯基被至少l個甲基取代，并且還可具有選自甲基和鹵素原子的12個取代基)另外，聚合酶抑制劑是具有抑制皰疹病毒的DNA-聚合酶復合體所具有的酶活性的化合物，具體地講，為阿昔洛韋(ACV)及其前體藥物的伐昔洛韋(VCV)和泛昔洛韋(FCV)等核酸類藥物。特別優(yōu)選VCV。作為本發(fā)明的"以將解旋酶-引發(fā)酶抑制劑與聚合酶抑制劑組合為特征的抗皰疹病毒劑"，含有有效量的解旋酶-引發(fā)酶抑制劑與有效量的聚合酶抑制劑而得，為皰疹病毒相關(guān)疾病的預防或治療用藥物組合物(合劑)，并且包括含有2種制劑的藥盒，其中，作為第1制劑為以解旋酶-引發(fā)酶抑制劑為有效成分的抗皰疹病毒劑，以及作為第2制劑為以聚合酶抑制劑為有效成分的抗皰疹病毒劑。在此，2種制劑可以以相同或不同的給藥途徑同時或分別給藥。上述"含有2種制劑的藥盒"組合含有分別含有各自的有效成分的2種制劑以使其可用于這些有效成分的并用療法中，例如根據(jù)需要可含有安慰劑等使在各自的給藥時間的合并給藥容易進行的附加制劑或顯示部件的包裝品。另外，"同時"是指第l制劑與第2制劑一起以相同的給藥途徑給藥，"分別"是指第1制劑與第2制劑以相同或不同的給藥途徑，以相同或不同的給藥頻率或給藥間隔分別給藥?？紤]到各制劑的生物利用度、穩(wěn)定性等，優(yōu)選以適宜各制劑的制劑處方、給藥途徑、給藥頻率等給藥條件，同時或分別給予各制劑。另外，"抗皰疹病毒治療用藥品，其中含有(a)含解旋酶-引發(fā)酶抑制劑為有效成分的制劑、以及(b)附加文書，該文書表明將該制劑與含聚合酶抑制劑作為有效成分的抗皰疹病毒劑并用。"是指抗皰疹病毒治療用藥品，其中，包裝含有(a)所示的含有有效量的解旋酶-引發(fā)酶抑制劑的制劑、以及(b)所示的表示將該制劑與含有聚合酶抑制劑作為有效成分的抗皰疹病毒治療劑并用的，上述(a)的制劑中涉及的附加文書兩者。接著，進一步說明本發(fā)明藥品的作為解旋酶-引發(fā)酶抑制劑的通式(I)所示的N-(2-[(4-取代苯基)氨基]-2-氧代乙基)四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺化合物。本發(fā)明中，"鹵素原子"可例舉如F、Cl、Br以及I原子。通式(I)所示的N-{2-[(4-取代苯基)氨基]-2-氧代乙基}四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺化合物也可以是其水合物、各種溶劑合物以及多晶型的物質(zhì)。尤其是通式(I)所示的化合物優(yōu)選以下的化合物。(1)Z為1,2，4-噁二唑-3-基的化合物。(2)Z為4-噁唑基的化合物。(3)化合物，其中A為苯基，該苯基被至少l個甲基取代，并且還可具有選自甲基和鹵素原子的12個取代基。(4)A為5-茚滿基的化合物。(5)化合物，選自N-(2,6-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-嗯唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，l-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(4-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-嗯唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，l-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(3-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)1，1-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(2-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1,3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)1，1-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(2，4-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1,3-卩惡唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，1-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(3，4-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-嗯唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)1，1-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，l-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)1，1-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1,3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，l-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(3-氟-2，4-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-嗯唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，l-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(3，5-二氟-4-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-嗯唑-4-基)苯基]氨基卜2-氧代乙基)1，l-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(2-([4-(l，3-嗎唑-4-基)苯基]氨基卜2-氧代乙基)1，l-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(2，3-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，1-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(2，4-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-嗯二唑-3-基)苯基]氨基卜2-氧代乙基)l，l-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-U4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，1-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(4-氟-2，6-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-嗯二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)1，1-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-N-(2-{[4-(1，2，4-嗎二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)1，1-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-嗯二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，1-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-嗯二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，l-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺；和N-(3-氟-2，4-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-嗯二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)1,l-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺。本發(fā)明的以組合有解旋酶-引發(fā)酶抑制劑和聚合酶抑制劑為特征的抗皰疹病毒劑，可將有效量的解旋酶-引發(fā)酶抑制化合物的1種或2種以上與有效量的聚合酶抑制化合物的l種或2種以上，并使用本鄰域常用的藥劑用載體、賦形劑，通過常用的方法，調(diào)制成合劑，或藥盒用的各自的制劑而制得。這些藥劑的給予能夠可采用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等口服給藥形式，也可以采用靜脈注射、肌肉注射等注射劑，軟膏劑、硬膏劑、乳膏劑、膠凍劑、巴布劑(荷pap)、噴霧劑、洗劑、滴眼劑、眼膏等外用藥，栓劑、吸入劑等非口服給藥形式。作為本發(fā)明口服給藥的固體組合物，可以使用片劑、散劑和顆粒劑等。在這種固體組合物中，將一種或多種活性物質(zhì)，與至少l種惰性賦形劑，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、鋁硅酸鎂等混合。按常法，組合物可含有惰性添加劑，例如硬脂酸鎂等潤滑劑、羧甲基淀粉鈉等崩解劑、助溶劑。片劑或丸劑也可根據(jù)需要用糖衣或者胃溶性或腸溶性包衣包裹。口服給藥的液體組合物，包括藥學上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、酏劑等，其中，一般使用的惰性溶劑可以使用例如蒸餾水、乙醇等。組合物中除惰性溶劑外，還可含有增溶劑、濕潤劑和助懸劑等輔料，甜味劑，矯味劑，芳香劑和防腐劑。非口服給藥的注射劑包括無菌水性或非水性的溶液劑、混懸劑和乳劑。水性溶液劑含有例如注射用蒸餾水和生理鹽水。非水溶液劑含有例如丙二醇；聚乙二醇；植物油，如橄欖油；醇，如乙醇；聚山梨酯80(日本藥典上的名稱)等。這種組合物還可含有滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、助溶劑。通過截留細菌的濾器過濾、摻入殺菌劑或通過輻射，對它們進行滅菌?；蛘?，它們還可以制備成無菌固體組合物，使用前溶解或懸浮在無菌水或無菌注射用溶劑中再使用。外用制劑包括軟膏劑、硬膏劑、乳膏劑、膠凍劑、巴布劑、噴霧劑、洗劑、滴眼劑、眼用軟膏等。含有常用的軟膏劑基質(zhì)、洗劑基質(zhì)、水性或非水溶的液劑、混懸劑、乳劑等。例如，軟膏劑或洗劑基質(zhì)可例舉如聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、白蜂蠟、聚氧乙烯硬質(zhì)蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鯨蠟醇、聚桂醇、倍半油酸山梨坦、羧基乙烯基聚合物等。使用上述文獻中已知的化合物作為本發(fā)明的解旋酶-引發(fā)酶抑制劑時，可以采用這些文獻中記載的適宜的給藥量給藥形態(tài)。優(yōu)選的是，由于能夠以更少的量提供充分的并用效果，因此采用較文獻記載的給藥量更少的給藥量。例如，使用本發(fā)明的新化合物(I)時，合適的1日的給藥量通常對于口服給藥約為0.00150mg/kg體重、優(yōu)選為0.0130mg/kg體重、更優(yōu)選為0.0510mg/kg體重。對于靜脈給藥，每日劑量約為0.000110mg/kg體重、更優(yōu)選為0.0011.0mg/kg體重，每日劑量可分l次至多次給予。可考慮癥狀、年齡、性別等根據(jù)各種情況來適當確定給藥量。當用作外用制劑時，優(yōu)選化合物(I)的量為0.000120%、更優(yōu)選為0.0110%的外用制劑。根據(jù)癥狀，每天局部一次或多次給予該外用制劑。另一方面，根據(jù)使用的聚合酶抑制劑的活性來確定本發(fā)明的聚合酶抑制劑的給藥量。對于已知適于臨床的給藥量，給藥頻率的聚合酶抑制劑，優(yōu)選以該臨床給藥量給藥頻率來給藥?；蛘撸紤]到與解旋酶-引發(fā)酶抑制劑的協(xié)同效果，也可以給予比其更少的量。例如對于ACV、VCV和FCV，合適的l日的給藥量通常對于口服給藥約為1300mg/kg體重、優(yōu)選為5200mg/kg體重、更優(yōu)選為10150rag/kg體重，對于靜脈給藥，每日劑量約為0.0110rag/kg體重、更優(yōu)選為0.11.0mg/kg體重，每日劑量可分1次至多次給予。可考慮癥狀、年齡、性別等根據(jù)各種情況來適當確定給藥量。當用作外用制劑時，優(yōu)選化合物(I)的量為0.000120%、更優(yōu)選為0.0110%的外用制劑。根據(jù)癥狀，每天局部一次或多次給予該外用制劑。對于本發(fā)明的含有解旋酶-引發(fā)酶抑制劑和聚合酶抑制劑兩者的藥物組合物，可調(diào)制以使包含相當于各上述給藥量的兩成分來制得。本發(fā)明的解旋酶抑制劑可通過上述文獻中記載的方法來制造，或者聚合酶抑制劑也可使用市售品。以下，說明作為本發(fā)明藥物的解旋酶-引發(fā)劑抑制劑的化合物(I)的代表性制造方法。另外制造方法不限于以下示例。在以下的制造方法中，因官能團的種類不同，在原料或中間體階段事先采用適當?shù)谋Ｗo基，即將該官能基團預先取代成能容易轉(zhuǎn)換成該官能團的基團在制造技術(shù)上有時有效。然后，根據(jù)需要除去保護基，得到所需化合物。這種官能團可例舉如氨基、羥基、羧基等。這些保護基可以舉出諸如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第3版(T.W.Green和P.G.M.Wuts著，JOHNWILLY&SONS,INC發(fā)行)中記載的保護基。根據(jù)反應條件適當應用即可。保護基的導入以及脫保護，可以適時應用該參考書記載的方法。第一種制備方法NH0通過對羧酸化合物(III)和苯胺衍生物(II)進行酰胺化反應可以很容易制得化合物(I)。酰胺化反應可以按常法進行。例如采用日本化學會編"實驗化學講座"第4版(丸善)22巻pl37173中記載的方法。優(yōu)選地，通過將羧酸化合物(III)轉(zhuǎn)化為反應性衍生物如酰鹵化合物(酰氯等)或者酸酐后，使其與苯胺衍生物(II)反應來進行。在使用羧酸的反應性衍生物的情況下，最好添加堿(碳酸鉀、氫氧化鈉等無機堿，或三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺、吡啶等有機堿)。此外，酰胺化也可以在縮合劑(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(WSC)、1，1'-羰基雙-1H-咪唑(CDI)等)存在下，使羧酸反應來進行。此時，可加入l-羥基苯并三唑(HOBt)等添加劑。反應溫度可以根據(jù)原料化合物來適當選擇。溶劑例如反應惰性溶劑，例如苯、甲苯等芳香族烴類溶劑；四氫呋喃(THF)、1，4-二嗯垸等醚類溶劑；二氯甲烷、氯仿等鹵烴類溶劑；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類溶劑；吡啶等堿性溶劑等。溶劑根據(jù)原料化合物的種類等適當選擇，可以單獨使用，也可以將2種以上混合使用。上述的各原料化合物可使用公知的反應，例如日本化學會編"實驗化學講座"(丸善)或國際公開第02/38554號小冊子中記載的反應來容易制得。以下顯示其代表性的制法?；衔?III)的制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(式中，Hal表示卣素，R表示低級烷基、芳烷基等可以形成酯殘基的基團)上述反應路線圖中，可以與上述第一制法記載的方法同樣操作進行酰胺化?？墒褂名u化烷化合物(VII)，按照常法，例如按上述"實驗化學講座"第4版(丸善)20巻p279318中記載的方法進行化合物(VI)的N-垸基化，反應溫度可以在冷卻乃至加熱的條件下進行，溶劑可例如反應惰性溶劑，例如上述第一種制備方法的酰胺化中例舉的溶劑等。反應最好在碳酸鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等堿的存在下進行。酰胺化可與上述第一制法同樣進行。另外也可先進行酰胺化之后再進行N-烷化。根據(jù)酯的類型的不同，適當應用常法進行脫保護反應，以得到羧酸化合物(III)。在乙基酯等烷基酯的情況下，最好通過用氫氧化鈉水溶液等堿來處理，在苯甲酯等芳烷基酯的情況下，最好在氫氣環(huán)境下，通過用鈀-碳(Pd-C)還原的方法來進行。反應可以依照上述《ProtectiveGroupsinOrganicSythesis》第3版中記載的方法來進行。另外，可以根據(jù)取代基的種類，再施加本鄰域技術(shù)人員熟知的取代基修飾反應，制得所需的原料化合物。這樣制得的作為本發(fā)明的有效成分的化合物(I)，可保持游離狀態(tài)或用常法進行成鹽處理，以其鹽的形式進行分離和純化。分離和純化可根據(jù)需要通過萃取、濃縮、蒸餾、結(jié)晶、過濾、重結(jié)晶、各種色譜法等常用化學操作方法來進行。實施例本發(fā)明的藥物的效果通過以下的藥理試驗來確認。實施例l解旋酶-引發(fā)酶抑制活性使用用于表達構(gòu)成HSV-1的解旋酶-引發(fā)酶復合體的UL5、UL52、UL8各蛋白質(zhì)的表達用Baculovirus(NigelD.Stow博士，MedicalResearchCouncil,由UK提供)，通過Crute等的論文(JBC，1991，Vol.266，P21252-21256)中記載的方法制備重組HSV-1解旋酶-引發(fā)酶復合體。作為HSV-l解旋酶-引發(fā)酶復合體所具有的酶活性的DNA依賴性ATPase活性的檢測按照Crute等的論文(JBC，1991，Vol.266，P4484-4488)中記載的方法來實施。概括地講，使520ng的HSV-1解旋酶-引發(fā)酶復合體在含有20wg/mL的來自熱變性牛精子的DNA以及2mMATP的反應液中，于3(TC反應30分鐘之后，通過ATPase活性ATP被水解成ADP和一磷酸，添加與生成的磷酸濃度等量的孔雀石綠試劑(0.03%孔雀石綠、0.1%鉬酸銨、4.8%硫酸)，測定在650nm的吸光度，藉此進行定量。將被測化合物對HSV-1的解旋酶-引發(fā)酶DNA依賴性ATPase的50%抑制濃度(ICs。值)作為使沒有添加化合物時的磷酸濃度減半的濃度算出。將結(jié)果示于下表。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實施例2HSV-1皮膚感染小鼠模型(體內(nèi)試驗)采用根據(jù)H.Machida等(AntiviralRes.199217133-143)的方法，使用HSV-1皮膚感染小鼠模型試驗本發(fā)明藥物組合物的體內(nèi)活性。用注射針縱橫擦過處于乙醚麻醉下的服-l無毛小鼠(雌性，7周齡)的皮膚數(shù)次，在該部位滴加病毒液(HSV-1WT-51株1.5X104PFU/15wL)使之浸透，從而以使其感染HSV-1。被測化合物為使用VCV的甲基纖維素混懸液作為聚合酶抑制劑，另外，使用后述制造例2的化合物，即N-(4-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)1，1-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺的甲基纖維素混懸液作為解旋酶-引發(fā)酶抑制劑，以下表的用量，每日給藥2次，持續(xù)5日，感染3小時之后口服給藥。對因HSV-1感染造成的皮膚病變部位的癥狀進行分級，分7級計分，評價17天0分無感染癥狀l分視覺可見的l至2個左右的小水皰2分形成數(shù)個水皰3分部分融合形成大的皰斑4分帶狀皰疹樣的水皰5分部分形成潰瘍6分形成帶狀皰疹樣的潰瘍7分后肢麻痹以及死亡。由每組的平均疾病分值計算AUC值，算出相對于安慰劑給藥組的每化合物給藥組的疾病抑制率。結(jié)果如下表所示。VCV與制造例2的化合物的并用組與VCV單獨給藥組相比顯示了良好的病變抑制作用，30mg/kg的VCV與3mg/kg的制造例2的化合物的并用組中幾乎完全抑制了病變。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>與上述同樣，使用VCV作為聚合酶抑制劑，使用后述制造例27的化合物即N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-嗯二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，1-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺作為解旋酶-引發(fā)酶抑制劑進行試驗，將結(jié)果示于下表。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>10rag/kg的VCV與3mg/kg的制造例27的化合物的并用組、30mg/kg的VCV與lmg/kg的制造例27的化合物的并用組以及30mg/kg的VCV與3rag/kg的制造例27的化合物的并用組與VCV單獨給藥組比較顯示了良好的病變抑制作用，30mg/kg的VCV與3mg/kg的制造例27的化合物的并用組中完全抑制了病變。如上所述，在體內(nèi)動物模型中確認了，通過將VCV等聚合酶抑制劑與解旋酶-引發(fā)酶抑制劑并用，可以增強抗皰疹病毒作用，即使為與以往相同的聚合酶抑制劑給藥量也可以期待更強的效果，或者以較以往更少的聚合酶抑制劑給藥量可以期待同等或更優(yōu)良的效果。對于以一方的機理不能得到充分作用的情況，通過兩劑并用以2種機理形成的協(xié)同的效果可以達到良好的抗皰疹病毒活性，得到優(yōu)良的臨床效果。(制造例)以下，顯示了本發(fā)明的作為解旋酶-引發(fā)酶抑制劑的化合物(I)的制造例。另外，以下反應中所使用大多原料化合物由專利文獻(國際公開第02/38554號小冊子)等公開，可根據(jù)這些公知文獻記載的方法容易地得到。原料化合物中新型化合物的制造例作為參考例顯示。參考例1:向4-(4-硝基苯基)-1，3-嗯唑的乙醇和四氫呋喃混合混懸液中，加入5%的鈀-炭粉，在氫氣氣氛下于室溫攪拌12小時后，將反應溶液用硅藻土過濾，將濾液減壓蒸去。將所得的粗生成物用硅膠柱色譜法精制，得到[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]胺(淡黃色固體)。電子轟擊-MS(M)+:160。參考例2:向4-甲基替苯胺的DMF溶液中加入碳酸鉀和溴乙酸乙酯，再加熱攪拌。向反應混合物中加入水、醋酸乙酯后，分離有機層，進行清洗，干燥后減壓除去溶劑得到粗生成物。將它們?nèi)芙庠诙燃淄橹校尤脒拎ぁ?、1-二氧四氫-2H-噻喃-4-碳酰氯，進行攪拌。將反應溶液進行濃縮后，加入1M鹽酸、氯仿，分離有機層，清洗，干燥之后，減壓蒸去溶劑。將所得的粗生成物用硅膠柱色譜法精制，得到乙基(K1、1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)羰基}(4-甲基苯基)氨基}乙酸酯(無色油狀物)。FAB-MS[(M+H)+]:354。參考例315:與參考例2同樣處理，得到后述表4所示的參考例315的化合物。制造例1:向乙基{(2，6-二甲基苯基)[(1，1-二氧化物四氫-2H-噻喃-4-基)羰基]氨基}乙酸酯(735mg)的乙醇(lOmL)溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液(2.3mL)后，在室溫下攪拌5小時。向反應溶液中加入1M鹽酸呈酸性之后，加入水、氯仿，分離有機層。再將有機層用無水硫酸鈉干燥過濾之后，減壓蒸去溶劑。使所得的羧酸粗生物溶解于氯仿(15mL)之后，依次添加WSCHC1(422mg)、[4-(1，3-卩惡唑-4-基)苯基]胺(320mg)，在室溫下攪拌4小時。向反應溶液中加入飽和碳酸氫鎂水溶液、氯仿之后，分離有機層。再將有機層用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥、過濾后，減壓蒸去溶劑。將所得的粗生成物用己垸-醋酸乙酯(=3/2)清洗之后，從乙醇中重結(jié)晶，得到N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1,3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)1，l-二氧四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺(無色結(jié)晶)610mg。制造例240:與制造例1同樣處理，得到后述表512所示的制造例240的化合物。將參考例化合物的物理化學性狀示于表4，將制造例化合物的結(jié)構(gòu)以及物理化學性狀示于表512。表中的簡寫符號表示如下的含義，Ref:參考例；Ex:制造例；Dat:物理化學性狀{F+:FAB-MS[(M+H)+];F-:FAB-MS[(M-H)—];Nl:!H-匪R(DMSO-d6，TMS內(nèi)標；mp:熔點('C)、括號中表示結(jié)晶化溶劑M;Ph:苯基；Me:甲基；Et乙基；以及iPr:異丙基。另外，取代基前的數(shù)字表示取代基的位置，例如3，4-(Cl)廠5-F-Ph表示3，4-二氯-5-氟苯基。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>F+:486N1:1.88-2.15(4H,m)，2.11(3HX0.1,s),2.23(3HX0.9,s),2.45-2.49(1H，m),2.96-3.16(4H,m),3.92(1HX0.9,d),4.27(1HX0.1,d)，4.70(1HX0.9,d),4.82(1HX0.1,d),6.95-6.98(1HX0.1,m),7.06-7.10(1HXO.1,m>，7.20-7.25(1HXO.9,m),7.29-7.33(1HX0.1,m)，7.37-7.7.40(1HX0.9,m),7.42-7.46(1HX0.9,m),7.65(2H,d),7.74(2H,d),8.43(1H,s)，8.54(1H,s),10.18(1HX0.9,s)，10.23(1HX0.1's)mp:235-236(EtOH)F+:500N1:1.88-2.23(4H,m)，2.03(3HX0.1,s)，2.16(3HX0.9,s>，2.20(3HX0.1,s)，2.26(3HX0.9's),2.47-2.54(1H,m),2.87-3.17(4H,m)，3.91(1HX0.9,d)，4.25(1HX0.1,d),4.66(1HX0.9,d),4.80(1HX0.1,d),6.88(1HX0.1,d),7.10(1HX0.1,dd)，7.21(1HX0.9,dd),7.28(1HX0.9'd),7.64(2H，d),7.73(2H,s),8.43(1H,s),8.54(1H,s),10.14(1HX0.9，s),10.20(1HX0.1,s)mp:185-186(EtOH)F+:500N1:2.00-2.05<4H,m),2.24(6H,s>，2.67-2.74(1H，m),3.00"3.04(4H,m),4.33(2H,S),7.23(2H,d),7.65(2H,d),7.74(2H.d).8.43(1H，s),8.54<1H,s),10.15(1H,s>mp:188-189(EtOH)F+:504N1:1.99-2.05(4H，m)，2.17(3H,s),2.75-2,82(1H,m),2.99-3.10(4H,m),4.37(2H,S),7.28(2H,d)，7.65(2H.d),7.74(2H,d),8.44(1H,s),8.55(1H,s),10.21(1H,s)mp:221-223(EtOH)F+:486N1:1.89-2.11(4H,m),2.30(3HX0.1's)，2.36(3HX0.9's),2.60-2.68(1H，m),3,01-3.26(4H,m),3.94(1HX0.9,d),4.02(1HX0.1,d),4.50(1HX0,1,d)，4.76(1HX0.9'd),7.00(1HX0.1,d),7.09(1HX0.1,d),7.12(1HX0.9,d),7.24(1HX0.9,d),7.38(1HX0.1,dd)，7.50(1HX0.9,dd),7.63(2H,d),7.73(2H,d),8'44(1H,s),8.55(1H,s)，10.17(1HX0.9,s),10.23(1HXO.1,s)5-F-2-Me-Ph3-F-2,4-(Me)2-Ph4-F-3,5-(Me)2-Ph3，5-F24-Me-Ph2-F4-Me-Ph卜00a>o〔s彬〕[表9]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的抗皰疹病毒劑通過使以往的抗皰疹病毒劑的聚合酶抑制劑中組合作用機理不同的解旋酶-引發(fā)酶抑制劑，從而與聚合酶抑制劑單獨給藥相比，可以達到顯著優(yōu)良的抗皰疹病毒作用。因此，對于僅用聚合酶抑制劑不能達到充分治療效果的病例特別有效。另外，通過并用可以減少各藥物的給藥量，因此可以進一步降低各藥劑中令人擔心的不利作用，可以得到與單獨給藥同樣或更加優(yōu)良的治療效果。藉此，本發(fā)明的抗皰疹病毒劑特別作為安全性高的抗皰疹病毒劑，預防或治療伴隨vzv感染的水痘、與潛伏的vzv的重復感染伴隨的帶狀皰疹、伴隨HSV-1感染的口唇皰疹和皰疹腦炎、伴隨HSV-2感染的性器官皰疹等各種皰疹病毒感染癥有用。權(quán)利要求1.抗皰疹病毒劑，其特征在于，組合有作為解旋酶-引發(fā)酶抑制劑的下述通式(I)所示的N-{2-[(4-取代苯基)氨基]-2-氧代乙基}四氫-2H-噻喃-4-羧酰胺化合物與聚合酶抑制劑，式中，符號所表示的意義如下，Z1，2，4-二唑-3-基或4-唑基；A苯基或5-茚滿基，所述苯基被至少1個甲基取代，并且還可具有選自甲基和鹵素原子的1～2個取代基。2.如權(quán)利要求1所述的抗皰疹病毒劑，其特征在于，聚合酶抑制劑為選自阿昔洛韋、伐昔洛韋和泛昔洛韋的藥物。3.皰疹病毒感染癥治療用藥品，其特征在于，含有(a)含權(quán)利要求1的通式(I)的化合物作為有效成分的制劑，以及(b)附加文書，所述文書表明將所述制劑與含聚合酶抑制劑作為有效成分的抗皰疹病毒劑并用。4.皰疹病毒感染癥的治療方法，其特征在于，給予患者有效量的權(quán)利要求1的通式(I)的化合物和有效量的聚合酶抑制劑。5.權(quán)利要求1的通式(I)的化合物的用途，其特征在于，用于制備與聚合酶抑制劑并用來治療皰疹病毒感染癥的藥物。6.聚合酶抑制劑的皰疹感染癥治療作用的增強劑，其特征在于，以權(quán)利要求l的通式(I)的化合物為有效成分。7.接受由聚合酶抑制劑來治療皰疹病毒感染癥的患者的皰疹病毒感染癥治療劑，其特征在于，以權(quán)利要求1的通式(I)的化合物為有效成分。8.皰疹病毒感染癥治療劑，其特征在于，由聚合酶抑制劑與權(quán)利要求1的通式(I)的化合物組合而得，與聚合酶抑制劑單獨給藥相比抗皰疹病毒作用增強。9.對給予了聚合酶抑制劑的患者的抗皰疹病毒作用增強劑，其特征在于，含有有效量的權(quán)利要求1的通式(I)的化合物。全文摘要提供了藥物，特別是對于預防或治療伴隨皰疹病毒科的病毒感染的各種疾病有用的藥物組合物。本發(fā)明涉及抗皰疹病毒劑，其特征在于組合有解旋酶-引發(fā)酶抑制劑和聚合酶抑制劑。本發(fā)明的抗皰疹病毒劑通過使作用機理不同的解旋酶-引發(fā)酶抑制劑與聚合酶抑制劑組合，從而與以往的聚合酶抑制劑單獨給藥相比，可以達到顯著優(yōu)良的抗皰疹病毒作用。因此，對于僅用聚合酶抑制劑不能達到充分治療效果的病例特別有效。另外，通過并用可以減少各藥物的給藥量，因此可以進一步降低令人擔心的不利作用地進行治療。文檔編號A61K45/06GK101111247SQ20068000349公開日2008年1月23日申請日期2006年2月1日優(yōu)先權(quán)日2005年2月2日發(fā)明者周藤健治,鈴木弘申請人:安斯泰來制藥有限公司