專利名稱：：一種含青蒿素或其衍生物的經(jīng)皮給藥制劑及其制備方法和用途的制作方法一種含青蒿素或其衍生物的經(jīng)皮給藥制劑及其制備方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種含青蒿素或其衍生物的經(jīng)皮給藥制劑及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
：青蒿素衍生物是臨床上常用的強(qiáng)效抗瘧藥，在瘧原蟲對(duì)氯喹、法西達(dá)等藥物產(chǎn)生嚴(yán)重抗藥性的同時(shí)，青蒿素衍生物具有優(yōu)良的抗瘧效果，并對(duì)腦型瘧等惡性瘧有很好的治療作用，并且沒有任何毒副作用，是理想的速效、低毒的瘧疾治療藥。但是，青蒿素及其衍生物特別是青蒿素，當(dāng)以片劑、膠囊劑口服給藥時(shí)，存在著肝臟首過(guò)效應(yīng)，為了避免首過(guò)效應(yīng)，藥劑工作者嘗試以栓劑直腸給藥和注射劑注射給藥的方式。雖然直腸給藥和注射給藥能夠避免首過(guò)效應(yīng)，但由于青蒿素衍生物半衰期短，仍存在著瘧原蟲容易復(fù)燃的現(xiàn)象。為了解決上述問題，本發(fā)明人研究開發(fā)了以青蒿素及其衍生物為有效成分，將其制備成體外經(jīng)皮給藥治療系統(tǒng)，從而實(shí)現(xiàn)青蒿素及其衍生物經(jīng)皮吸收，避免首過(guò)效應(yīng)，長(zhǎng)時(shí)間維持有效血藥濃度，成功解決了瘧原蟲復(fù)燃的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種含青蒿素或其衍生物的經(jīng)皮給藥制劑，該制劑可將青蒿素及其衍生物通過(guò)皮膚釋放到血液中，并維持其有效地血藥濃度，可防止和降低瘧原蟲復(fù)燃率。本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供該含青蒿素或其衍生物的經(jīng)皮給藥制劑的制備方法。本發(fā)明的又外一個(gè)目的是提供該含青蒿素或其衍生物的經(jīng)皮給藥制劑在制備防止和降低瘧原蟲復(fù)燃率藥物的用途。本發(fā)明的含青蒿素或其衍生物的經(jīng)皮給藥制劑是由青蒿素或其衍生物、基質(zhì)、潛溶劑和透皮吸收促進(jìn)劑組成。其中各組分的用量為-青蒿素或其衍生物0.140%基質(zhì)199.4%潛溶劑098.4%透皮吸收促進(jìn)劑0.510%。本發(fā)明中能夠產(chǎn)生殺滅瘧原蟲的主要成分是青蒿素或其衍生物，青蒿素的衍生物是蒿甲醚、雙氫青蒿素或青蒿琥酯，這些藥物都是在臨床上長(zhǎng)期口服使用的強(qiáng)效抗瘧藥。在本發(fā)明的經(jīng)皮給藥制劑中，青蒿素或其衍生物的用量為0.140%，優(yōu)選用量為5.6-19%。在本發(fā)明的經(jīng)皮給藥制劑中，該透皮治療系統(tǒng)采用水溶性、水乳性或脂溶性基質(zhì)制備成軟膏、貼劑、酊劑、凝膠劑等外用制劑，尤以丙烯酸酯類壓敏膠制備的貼劑為最佳。丙烯酸酯聚合物、聚異丁烯、硅酮壓敏膠從六十年代起就用于制備醫(yī)用膠帶。本身對(duì)皮膚刺激性極小，不需加入增粘劑、抗氧劑，很少引起過(guò)敏反應(yīng)。本發(fā)明中所用的基質(zhì)記載于《美國(guó)藥用輔料手冊(cè)》，具有很高的安全性。本發(fā)明中基質(zhì)的用量以199.4%較為合適，優(yōu)選用量為76-88.9%。本發(fā)明中，青蒿素或其衍生物為產(chǎn)生藥效的主要成分。其中青蒿素的分子式為C^H2205,分子量282.34，青蒿素為無(wú)色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)為156157。0。易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，可溶于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚，幾乎不溶于水。蒿甲醚為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，在丙酮或氯仿中極易溶解，在乙醇或乙酸乙酯中易溶，在水中幾乎不溶，熔點(diǎn)為8690'C。雙氫青蒿素為白色針狀結(jié)晶，分子式C15H2405，分子量284.35，在三氯甲垸中易溶，在丙醇中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在水中幾乎不溶，熔點(diǎn)為145-150°C。青蒿琥酯為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，在丙酮、三氯甲烷中極易溶解，在乙醇或乙酸乙酯中易溶，在水中幾乎不溶。為了保證青蒿素衍生物溶解，易于透皮吸收，本發(fā)明以水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇300或聚乙二醇400等醇類物質(zhì)為潛溶劑，這些物質(zhì)與高分子丙烯酸酯聚合物、聚異丁烯、硅酮壓敏膠以及青蒿素衍生物混合，在涂布干燥后，青蒿素衍生物以溶解或分散狀態(tài)均有分布基質(zhì)中。本發(fā)明中可并用一種或多種潛溶劑。本發(fā)明潛溶劑的用量為098.4%，優(yōu)選用量為1.5-81.2%。在本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)中，優(yōu)選加入透皮吸收促進(jìn)劑。本發(fā)明中主要成分青蒿素衍生物須經(jīng)皮吸收，進(jìn)入血液循環(huán)，人體皮膚角質(zhì)層是藥物透過(guò)皮膚進(jìn)入體內(nèi)的天然屏障，一般情況下，藥物難以透過(guò)皮膚。透皮吸收促進(jìn)劑能夠大大提高藥物的經(jīng)皮吸收量，產(chǎn)生良好的治療效果。本發(fā)明中透皮吸收促進(jìn)劑可選自氮酮、油酸、尿素、DMSO、高級(jí)脂肪酸、二甲基吡咯烷酮、肉豆蔻酸異丙脂或DMF中。本發(fā)明中透皮促進(jìn)劑的用量為0.510.0%，優(yōu)選用量為4-5.5%。本發(fā)明青蒿素或其衍生物的透皮治療系統(tǒng)的制備方法是將主要成分青蒿素或其衍生物、潛溶劑如甘油、乙醇、聚乙二醇300或聚乙二醇400、基質(zhì)如水溶性、水乳性或脂溶性基質(zhì)以及透皮促進(jìn)劑如氮酮、油酸、尿素、DMSO、高級(jí)脂肪酸、二甲基吡咯垸酮或DMF充分混合均勻，制備成軟膏、貼劑、酊劑、凝膠劑等青蒿素或其衍生物經(jīng)皮給藥制劑系統(tǒng)。本發(fā)明制備的青蒿素或其衍生物經(jīng)皮給藥制劑，經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)，結(jié)果證明本經(jīng)皮給藥制劑具有優(yōu)良的抗瘧效果，且無(wú)不良反應(yīng)，基本解決瘧原蟲復(fù)燃問題。其藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果如下。實(shí)驗(yàn)方法ICR小鼠，體重21—23g，雄性。按體重隨機(jī)分組9組，模型對(duì)照組，口服青蒿素組、青蒿素經(jīng)皮給藥組、口服蒿甲醚組、蒿甲醚經(jīng)皮給藥組、口服雙氫青蒿素組、雙氫青蒿素經(jīng)皮給藥組、口服青蒿琥酯組、青蒿琥酯經(jīng)皮給藥組，每組10只，提前一天用脫毛劑在小鼠背部皮膚脫毛，次日腹腔內(nèi)定量接種含有1000萬(wàn)個(gè)感染鼠瘧原蟲的紅細(xì)胞，接種量0.2ml/只，各組青蒿素及其衍生物經(jīng)皮給藥制劑，接種當(dāng)日在小鼠背部皮膚給藥?？诜噍锼匮苌锔鹘M，每天灌胃給藥，每日一次，連續(xù)4天，第5天除去藥物。自第5天開始，尾部取血染片，吉姆薩染色。顯微鏡觀察計(jì)數(shù)每組動(dòng)物的瘧原蟲平均感染率。與對(duì)照組平均感染率比較，求出每個(gè)劑量組小鼠紅細(xì)胞感染抑制率或者觀察殺滅及其復(fù)燃時(shí)間。表1青蒿素衍生物經(jīng)皮給藥制劑對(duì)感染瘧原蟲小鼠的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表2青蒿素經(jīng)皮給藥制劑對(duì)瘧原蟲的抑制和殺滅作用<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>結(jié)果表明青蒿素及其衍生物經(jīng)皮給藥均能有效殺滅瘧原蟲，與口服組比較，各經(jīng)皮給藥組較各口服組降低給藥劑量后，仍均能有效抑制瘧原蟲復(fù)燃，而口服組停藥9夭后均100%復(fù)燃，說(shuō)明將青蒿素及其衍生物經(jīng)皮給藥后，能大大提高藥物效價(jià)，解決瘧原蟲復(fù)燃問題。具體實(shí)施方式下面以本發(fā)明的實(shí)施例為基礎(chǔ)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于此。[實(shí)施例1]取青蒿素80g，PEG4W)100g混合，研磨均勻，再加入丙烯酸酯壓敏膠800g，氮酮45g混合均勻，用涂布機(jī)涂于背襯上，干燥，用保護(hù)膜復(fù)合，沖切即得。[實(shí)施例2]將蒿甲醚200g溶于800g丙烯酸酯壓敏膠中，加入N-甲基-2-吡咯烷酮56g，混合均勻，用涂布機(jī)涂于背襯上，干燥，用保護(hù)膜復(fù)合，沖切即得。[實(shí)施例3]將雙氫青蒿素50g溶于800g聚異丁烯壓敏膠中，加入油酸50g，混合均勻，用涂布機(jī)涂于背襯上，干燥，用保護(hù)膜復(fù)合，沖切即得。[實(shí)施例4]將青蒿琥酯150g溶于800g丙烯酸酯壓敏膠中，加入氮酮45g，丙二醇15g,混合均勻，用涂布機(jī)涂于背襯上，干燥，用保護(hù)膜復(fù)合，沖切即得。[實(shí)施例5]取青蒿素100g,脂溶性軟膏基質(zhì)800g混合，氮酮45g，研磨均勻，即得。取卡波姆40g，加水800g攪拌均勻，NaOH調(diào)節(jié)pH至7，加入雙氫青蒿素100g，油酸45g，研磨均勻，即得。權(quán)利要求1.一種治療瘧疾的青蒿素或其衍塵物的經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于它的組分為青蒿素或其衍生物0.1～40％基質(zhì)1～99.4％潛溶劑0～98.4％透皮吸收促進(jìn)劑0.5～10％。2.按照權(quán)利要求1所述的青蒿素衍生物經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于所述的青蒿素衍生物是蒿甲醚、雙氫青蒿素或青蒿琥酯，用量為5.6-19%。3.按照權(quán)利要求1所述的青蒿素衍生物經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于所述的基質(zhì)為水溶性基質(zhì)、水乳型基質(zhì)或脂溶性基質(zhì)，用量為76-88.9%。4.按照權(quán)利要求1所述的青蒿素衍生物經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于所述的潛溶劑為水、乙醇、丙二醇、PEG-400、PEG-300和甘油中的一種或多種的混合物，用量為1.5-81.2%。5.按照權(quán)利要求1所述的青蒿素及其衍生物經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于所述的透皮吸收促進(jìn)劑為氮酮、油酸、尿素、DMSO、高級(jí)脂肪酸、二甲基吡咯垸酮、肉豆蔻酸異丙脂或DMF，用量為4-5.5%。6.按照權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)所述的青蒿素衍生物經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于所述的制劑為軟膏、貼劑、酊劑或凝膠劑。7.按照權(quán)利要求6所述的青蒿素及其衍生物經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于組分為青蒿素8%、丙烯酸酯壓敏膠78%、PEG柳10%和氮酮4%。8.按照權(quán)利要求6所述的青蒿素及其衍生物經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于組分為蒿甲醚19%、丙烯酸酯壓敏膠76n/。和N-甲基-2-吡咯烷酮5%。9.按照權(quán)利要求6所述的青蒿素及其衍生物經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于組分為雙氫青蒿素5.6%、聚異丁烯壓敏膠88.9%和油酸5.5%。10.按照權(quán)利要求6所述的青蒿素及其衍生物經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于組分為青蒿琥酯14.8%、丙烯酸酯壓敏膠79.2%、丙二醇1.5%和氮酮4.5%。11.按照權(quán)利要求6所述的青蒿素及其衍生物經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于組分為青蒿素10.6%、脂溶性軟膏基質(zhì)84.6%和氮酮4.8%。12.按照權(quán)利要求6所述的青蒿素及其衍生物經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于組分為雙氫青蒿素10%、水81.2%、卡波姆4.2%和油酸4.6%。13.權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)所述的青蒿素衍生物經(jīng)皮給藥制劑在制備解決瘧原蟲復(fù)燃藥物的用途。全文摘要本發(fā)明公開了一種含青蒿素或其衍生物的經(jīng)皮給藥制劑，該制劑通過(guò)經(jīng)皮給藥方式治療瘧疾，并有效防止瘧原蟲復(fù)燃。本發(fā)明經(jīng)皮給藥制劑是由青蒿素或其衍生物、基質(zhì)、潛溶劑和透皮吸收促進(jìn)劑組成。本發(fā)明的經(jīng)皮給藥制劑，通過(guò)皮膚體外給藥，既能避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)，血藥濃度平穩(wěn)，使用方便。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本經(jīng)皮給藥制劑可有效殺滅瘧原蟲并有抗復(fù)燃的作用，對(duì)皮膚的刺激極輕，無(wú)過(guò)敏、毒性反應(yīng)。文檔編號(hào)A61K9/70GK101152162SQ200610152800公開日2008年4月2日申請(qǐng)日期2006年9月29日優(yōu)先權(quán)日2006年9月29日發(fā)明者葉祖光,張志慧,王乃婕申請(qǐng)人:北京中研同仁堂醫(yī)藥研發(fā)有限公司