專利名稱：4－甲氧基－1,3－苯二磺酰胺類衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及促血小板聚集藥物領(lǐng)域，特別是一種4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類衍生物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
血液中存在著凝血和抗凝血兩個(gè)對立統(tǒng)一的機(jī)制。促凝血藥(coagulants)可通過激活某些凝血因子而防止某些凝血功能低下所致的出血性疾病。臨床上使用的促凝血藥品種主要為以下兩類(1)維生素K 臨床上用于維生素K缺乏癥；抗凝血過量的解毒；治療膽道蛔蟲所致的膽絞痛。用于因缺乏維生素K引起的出血性疾病，如阻塞性黃疸、膽瘺，因膽汁分泌不足導(dǎo)致維生素K吸收障礙；早產(chǎn)兒及新生兒肝臟維生素K合成不足；廣譜抗菌素抑制腸道細(xì)菌合成維生素K；肝臟疾病引起凝血酶原和其他凝血因子的合成減少等引起的出血性疾病。用于治療雙香豆素類或水楊酸類過量引起的出血。
(2)抗纖維蛋白溶解藥(antifibrinolytics)臨床上用于纖溶亢進(jìn)所致的出血，如子宮、甲狀腺、前列腺、肝、膽、胰、肺等內(nèi)臟手術(shù)后的異常出血及鼻、喉、口腔局部止血。
抗纖維蛋白溶解藥與纖溶酶中的賴氨酸結(jié)合部位結(jié)合，阻斷纖溶酶的作用、抑制纖維蛋白凝塊的裂解而止血。目前臨床上使用的抗纖維蛋白溶解藥主要有氨甲苯酸和氨甲環(huán)酸兩類藥物。兩類藥物相比，氨甲苯酸類藥物副作用較??；氨甲環(huán)酸類藥物止血作用更強(qiáng)。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的主要目的在于合成4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類衍生物，提供一種通式(1)4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類衍塵物，并用于制備促或抗血小板聚集的藥物組合物中，以彌補(bǔ)現(xiàn)有研究范圍和技術(shù)的不足。
本發(fā)明的技術(shù)方案公開了一種4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類衍生物，其特征在于所說的化合物是如下列式(1)定義的化合物 其中，n為0、1或2；R1選自氫、氯、溴、碘、異丙氧基、羧基、羧甲氧基、乙氧甲?；騺喖籽趸籖2選自氫、氯、氟或亞甲氧基。
本發(fā)明4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類衍生物的用途，是在制備促或抗血小板聚集的藥物組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的有益效果在于，設(shè)計(jì)、合成并篩選出具有促進(jìn)血小板聚集活性的化合物。本申請依據(jù)新藥設(shè)計(jì)理論和原則，合成了4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類衍生物及其結(jié)構(gòu)類似物。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)已經(jīng)由紅外光譜和核磁共振譜確證。此外，對本發(fā)明化合物進(jìn)行抗血小板聚集初篩試驗(yàn)，本發(fā)明化合物對5’-腺苷二磷酸二鈉鹽(ADP)誘導(dǎo)家兔血小板聚集反應(yīng)的作用(n＝6，n表示6只家兔)數(shù)據(jù)結(jié)果表明，化合物具有顯著的促血小板聚集活性。為今后進(jìn)一步深入研究促凝血藥物打下了良好基礎(chǔ)。
具體實(shí)施方式本發(fā)明的4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類衍生物，是如下列式(1)定義的化合物 其中，n為0、1或2；R1選自氫、氯、溴、碘、異丙氧基、羧基、羧甲氧基、乙氧甲?；騺喖籽趸?；R2選自氫、氯、氟或亞甲氧基。特別是當(dāng)R1選自氫、氯、溴、碘、異丙氧基、羧基、羧甲氧基或甲氧甲酰基時(shí)，R2選自氫；當(dāng)R1選自氫或氯時(shí)，R2選自氯或氟；當(dāng)R1選自亞甲氧基時(shí)，R2選自亞甲氧基。
本發(fā)明尤其可以是4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類的鹵代、醚、酯和羧酸的衍生物；或是4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺的4-位氯、溴和碘代物；或是4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺的3-位氯代物；或是4-甲氧基-1，3-苯二甲磺酰胺的3，4-位二氯和3-氟-4-氯代物；或是4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺的4-位甲酸乙酯衍生物；或是4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺的異丙基醚和3，4-亞甲二氧基醚衍生物，或是4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺的4-甲酸和4-氧乙酸衍生物，4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類4-位的異丙氧基、羧基、羧甲氧基或乙氧甲?；难苌锏?。
所述通式(1)化合物可以是以下化合物之一4-甲氧基-N，N′-二苯基-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(4-氯苯基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(3-氯苯基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(4-溴苯基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(4-碘苯基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N’-二(異丙氧基苯基)-1，3-苯二磺酰胺；2-{4-〔5-(N-4-羧甲氧基苯氨磺酰基)-2-甲氧基〕苯磺酰氨基}苯氧乙酸；2-{4-〔5-(N-4-羧基苯氨磺酰基)-2-甲氧基〕苯磺酰氨基}苯甲酸；4-甲氧基-N，N′-二(3，4-二氯苯基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(3-氟-4-氯苯基)-1，3-苯二磺酰胺；2-{4-〔5-(N-4-乙氧甲?；桨被酋；?-2-甲氧基〕苯磺酰氨基}苯甲酸乙酯；4-甲氧基-N，N′-二(3，4-亞甲二氧叉基苯基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(4-氯苯甲基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(3-氯苯甲基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(4-溴苯甲基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(4-碘苯甲基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N’-二(異丙氧基苯甲基)-1，3-苯二磺酰胺；2-{4-〔5-(N-4-羧甲氧基苯甲氨磺酰基)-2-甲氧基〕苯磺酰氨甲基}苯氧乙酸；
2-{4-〔5-(N-4-羧基苯甲氨磺酰基)-2-甲氧基〕苯磺酰氨甲基}苯甲酸；4-甲氧基-N，N′-二(3，4-二氯苯甲基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(3-氟-4-氯苯甲基)-1，3-苯二磺酰胺；2-{4-〔5-(N-4-乙氧甲?；郊装被酋；?-2-甲氧基〕苯磺酰氨甲基}苯甲酸乙酯；4-甲氧基-N，N′-二(4-氯苯乙基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(3-氯苯乙基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(4-溴苯乙基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(4-碘苯乙基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N’-二(異丙氧基苯乙基)-1，3-苯二磺酰胺；2-{4-〔5-(N-4-羧甲氧基苯乙氨磺?；?-2-甲氧基〕苯磺酰氨乙基}苯氧乙酸；2-{4-〔5-(N-4-羧基苯乙氨磺?；?-2-甲氧基〕苯磺酰氨乙基}苯甲酸；4-甲氧基-N，N′-二(3，4-二氯苯乙基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(3-氟-4-氯苯乙基)-1，3-苯二磺酰胺；2-{4-〔5-(N-4-乙氧甲?；揭野被酋；?-2-甲氧基〕苯磺酰氨乙基}苯甲酸乙酯。
本發(fā)明4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類衍生物及其結(jié)構(gòu)類似物的制備方法，由4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯與取代芳胺等進(jìn)行反應(yīng)。其工藝步驟是將1.5g(5.0mmol)4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯溶于10mL四氫呋喃中，在劇烈攪拌下滴加溶于10mL四氫呋喃的8.6mmol氨基取代芳酸溶液，經(jīng)減壓蒸除溶劑、抽濾及干燥后，通過石油醚等重結(jié)晶得磺酰胺類衍生物，白色、淺黃色或淺粉色固體，收率25-99％。
實(shí)施例14-甲氧基-N，N′-二(3-氯苯基)-1，3-苯二甲磺酰胺(C19H16Cl2N2O5S2)合成將1.0g(3.3mmol)4-甲氧基-1，3-苯二甲磺酰氯溶于10mL四氫呋喃中。劇烈攪拌下滴加溶于10mL四氫呋喃的0.84g(6.6mmol)間氯苯胺溶液。加熱回流，冷至室溫，蒸除溶劑。用石油醚/丙酮重結(jié)晶。得固體1.1g。收率69％，mp198～200℃。
該化合物在家兔血小板聚集反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的組別編號為PN14。
通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(1H-NMR)確證PN14結(jié)構(gòu)IR(KBr)cm-13238.9，(υNH)，1593.4，1473.5(υc＝c)，1332.9，1153.3(υso2)，1284.2(υC-O-C)，862.6，821.0，780.6；1H-NMR(CD3OCD3)4.05(s，3H，-OCH3)，7.06-7.28(m，8H，2-C6H4-)，7.31(d，H，H-5)，7.94(dd，H，H-6)，8.29(d，H，H-2)，9.31(s，2H，2×SO2NH)實(shí)施例24-甲氧基-N，N′-二(3，4-二氯苯基)-1，3-苯二甲磺酰胺(C19H14Cl4N2O5S2)的合成取1.1g(6.6mmol)3，4-二氯苯胺溶液。方法同實(shí)施例1。得淺粉色固體1.5g。收率82％，mp210～212℃。
該化合物在家兔血小板聚集反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的組別編號為PN19。
通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(1H-NMR)確證PN19結(jié)構(gòu)IR(KBr)cm-13251.9，(υNH)，1591.9，1472.6(υc＝c)，1308.7，1176.9(υso2)，1284.8(υC-O-C)，817.4；1H-NMR(DMSO)3.91(s，3H，-OCH3)，6.98-7.48(m，6H，-C6H3-)，7.34(d，H，H-5)，7.91(dd，H，H-6)，8.22(d，H，H-2)，10.73(s，2H，2×-SO2NH-)實(shí)施例32-{〔5-(N-4-乙氧甲?；桨被酋；?-2-甲氧苯基〕苯磺酰氨基苯甲酸乙脂(C25H26N2O9S2)的合成將對氨基苯甲酸乙脂1.65g(0.01mol)溶于20ml乙酸乙酯中，加入溶于1.5g(0.05mol)4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯溶液，加熱回流，得乳白色固體。丙酮重結(jié)晶，得白色絮狀結(jié)晶1.60g。收率56.8％。mp220-222℃。
該化合物在家兔血小板聚集反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的組別編號為PN38。
通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(1H-NMR)確證PN38結(jié)構(gòu)IR(KBr)cm-1υNH(3216.4)，υCH3(2987.9)，υc＝o(1692.2)，υc＝c(1607.5，1590.4，1510.5，1483.6)，rc＝c(849.2)，υSO2(1338.7)，υSO2(1156.5)，υc-o-c(1283.2，1064.9)；1H-NMR(CDCl3)8.42(d，1H，benzene-H)，7.93(s，1H，benzene-H)，7.89(m，4H，33’，55’2×-NHC6H4)，7.21(s，1H，benzene-H)，7.07(m，4H，22’，66’2×-NHC6H4)，6.95(t，2H，-NH)，4.34(m，4H，2×-CH2-)，4.01(s，3H，-OCH3)，1.37(m，4H，2×-CH3)實(shí)施例42-{4-〔5-(N-4-羧甲氧基苯基胺磺?；?-2-甲氧苯基〕苯磺酰氨基}苯氧乙酸(C23H22N2O11S2)的合成將對氨基苯氧乙酸1.70g(0.01mol)溶于四氫呋喃20ml，加入1.5g(0.05mol)4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯，加熱回流。得淡紅色固體。丙酮重結(jié)晶，得淺粉色固體0、75g。收率26.4％。mp168-170℃。
該化合物在家兔血小板聚集反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的組別編號為PN40。
通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(1H-NMR)確證PN40結(jié)構(gòu)IR(KBr)cm-1υNH(3257.8)，υc＝o(1752.0)，υc＝c(1591.6，1509.6，1484.7，1438.6)，rc＝c(828.2)，υSO2(1336.3)，υSO2(1168.3)，6SO2(569.5)，c-o-c(1210.6)1H-NMR(DMSO)9.91(m，2H，2×-NH)，8.12(s，1H，benzene-H)，7.70(d，1H，benzene-H)，7.23(d，1H，benzene-H)，6.90(m，2H，26，-NHC6H4)，6.68(m，3H，2’6’，33’，55’2×-NHC6H4)，4.20(d，4H，2×-OCH2-)，3.96(s，3H，-OCH3)EIMS(m/e)565.4(M+)。
實(shí)施例5N，N’-二苯基-4-甲氧基-1，3-苯二甲磺胺(C19H18N2O5S2)的合成取苯胺0.61g(6.4mmol)。方法同實(shí)施例1。得白色結(jié)晶1.0g。收率75％。mp210-212℃。
該化合物在家兔血小板聚集反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的組別編號為PN50。
通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(1H-NMR)確證PN50結(jié)構(gòu)IR(KBr)cm-13238.2(NH)，1486.3，1593.7，758.9(Ph)，1160.6(SO2)；1H-NMR(Acetone)9.03(d，2H，-NH-)，8.24(s，1H，-CH＝)，7.81(d，1H，-CH＝)，7.23(m，7H，C6H5)，7.10(d，3H，C6H5)，7.08(d，1H，-CH＝)，4.02(s，3H，-OCH3)。
實(shí)施例64-甲氧基-N，N′-二(4-氯苯基)-1，3-苯二甲磺酰胺(C19H16Cl2N2O5S2)合成取1.3g(10mmol)對氯苯胺。方法同實(shí)施例1。得灰白色固體，用丙酮重結(jié)晶，得粉色固體1.1g。收率69％，mp198-200℃。
該化合物在家兔血小板聚集反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的組別編號為PN52。
通過紅外光譜(IR)和核磁共振譜(1H-NMR)確證PN52結(jié)構(gòu)IR(KBr)cm-13329.5(υNH)，1590.0，1526.4，1494.8，1438.1(υc＝c)，1308.4(υso2)，1260.6(υC-O-C)，817.81H-NMR(Acetone)10.06(s，H，-NH-)，9.96(s，H，-NH-)，8.58(d，H，benzene-H)，8.23(dd，benzene-H)，7.53(d，H，benzene-H)，6.88～7.91(m，8H，2×-NHC6H4-)，4.17(s，3H，-OCH3-)。
Table1 The antiaggregation inhibitor rates of tatget compounds(n＝6)
(與溶劑對照組比較***p＜0.001，**p＜0.01)以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類衍生物，其特征在于，所說的化合物是如下列式(1)定義的結(jié)構(gòu) 其中，n為0、1或2；R1選自氫、氯、溴、碘、異丙氧基、羧基、羧甲氧基、乙氧甲?；騺喖籽趸?；R2選自氫、氯、氟或亞甲氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類衍生物，其特征在于，當(dāng)R1選自氫、氯、溴、碘、異丙氧基、羧基、羧甲氧基或乙氧甲?；鶗r(shí)，R2選自氫；當(dāng)R1選自氫或氯時(shí)，R2選自氯或氟；當(dāng)R1選自亞甲氧基時(shí)，R2選自亞甲氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類衍生物，其特征在于所說的化合物是4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺的3-位氯代物或4-位氯、溴或碘代物或3，4-位二氯代物或3-氟-4-氯代物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類衍生物，其特征在于所說的化合物是4-甲氧基-N，N′-二(3-氯苯基)-1，3苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(4-氯苯基)-1，3苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(3-氯苯基)-1，3苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(4-溴苯基)-1，3苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(4-碘苯基)-1，3苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(3-氯苯甲基)-1，3苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(4-氯苯甲基)-1，3苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(3-氯苯甲基)-1，3苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(4-溴苯甲基)-1，3苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(4-碘苯甲基)-1，3苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(3-氯苯乙基)-1，3苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(4-氯苯乙基)-1，3苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(3-氯苯乙基)-1，3苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(4-溴苯乙基)-1，3苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(4-碘苯乙基)-1，3苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(3，4-二氯苯基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(3-氟-4-氯苯基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(3-氟-4-氯苯甲基)-1，3-苯二磺酰胺；4-甲氧基-N，N′-二(3-氟-4-氯苯乙基)-1，3-苯二磺酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類衍生物，其特征在于，所說的化合物是4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類4-位的異丙氧基、羧基、羧甲氧基或乙氧甲?；难苌铩?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類衍生物，其特征在于，所說的化合物是4-甲氧基-N，N’-二(異丙氧基苯基)-1，3-苯二磺酰胺；2-{4-〔5-(N-4-羧甲氧基苯氨磺?；?-2-甲氧基〕苯磺酰氨基}苯氧乙酸；2-{4-〔5-(N-4-羧基苯氨磺?；?-2-甲氧基〕苯磺酰氨基}苯甲酸；2-{4-〔5-(N-4-乙氧甲?；桨被酋；?-2-甲氧基〕苯磺酰氨基}苯甲酸乙酯；4-甲氧基-N，N’-二(異丙氧基苯甲基)-1，3-苯二磺酰胺；2-{4-〔5-(N-4-羧甲氧基苯甲氨磺?；?-2-甲氧基〕苯磺酰氨甲基}苯氧乙酸；2-{4-〔5-(N-4-羧基苯甲氨磺?；?-2-甲氧基〕苯磺酰氨甲基}苯甲酸；2-{4-〔5-(N-4-乙氧甲?；郊装被酋；?-2-甲氧基〕苯磺酰氨甲基}苯甲酸乙酯；4-甲氧基-N，N’-二(異丙氧基苯乙基)-1，3-苯二磺酰胺；2-{4-〔5-(N-4-羧甲氧基苯乙氨磺?；?-2-甲氧基〕苯磺酰氨乙基}苯氧乙酸；2-{4-〔5-(N-4-乙氧甲?；揭野被酋；?-2-甲氧基〕苯磺酰氨乙基}苯甲酸乙酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類衍生物，其特征在于所說的化合物是4-甲氧基-N，N′-二苯基-1，3-苯二磺酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類衍生物，其特征在于所說的化合物是4-甲氧基-N，N′-二(3，4-亞甲二氧叉基苯基)-1，3-苯二磺酰胺。
9.權(quán)利要求1的4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺類衍生物，在制備促或抗血小板聚集的藥物組合中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明依據(jù)新藥設(shè)計(jì)理論和原則，合成了4－甲氧基－1，3－苯二磺酰胺類衍生物及其結(jié)構(gòu)類似物。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)已經(jīng)由紅外光譜和核磁共振譜確證。對本發(fā)明化合物進(jìn)行抗血小板聚集初篩試驗(yàn)，以及對5’－腺苷二磷酸二鈉鹽(ADP)誘導(dǎo)家兔血小板聚集反應(yīng)的作用數(shù)據(jù)結(jié)果表明，具有顯著的促血小板聚集活性?？捎糜谥苽浯倩蚩寡“寰奂乃幬锝M合物中。
文檔編號A61P7/02GK1986525SQ200610130068
公開日2007年6月27日 申請日期2006年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月12日
發(fā)明者劉秀杰, 王松青 申請人:天津理工大學(xué)