專利名稱：：一種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，提供了-一種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用藥物組合物。
背景技術(shù)：
：骨關(guān)節(jié)炎是臨床上常見的關(guān)節(jié)疾病之一，多見于老年人。隨著人類平均壽命的延長以及老齡化社會的不斷加劇，老年人骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率也在持續(xù)上升，嚴重降低了老年人的生活質(zhì)量。也因此，關(guān)節(jié)炎的治療成為亟待解決的重大問題。各種原因引起的骨關(guān)節(jié)炎均是從關(guān)節(jié)軟骨退化開始，繼而發(fā)生骨質(zhì)和滑膜的改變，軟骨的退化包括軟骨細胞和基質(zhì)的改變。其臨床主要表現(xiàn)為軟骨破壞、缺失、彈性減弱；關(guān)節(jié)滑液的潤滑和抵抗機械作用的生物功能下降；伴有滑膜炎、關(guān)節(jié)活動受累等。目前，對于關(guān)節(jié)炎的藥物治療也有多種方法，例如通過給予糖皮質(zhì)激素控制炎癥，但該方法的2個明顯缺點是1)雖然能快速掩蓋關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀，緩解炎癥，但不能從根本上改善軟骨和關(guān)節(jié)滑液的病變，反而患者往往因為疼痛減輕而加重了活動，加劇了軟骨和滑液的病變程度，使關(guān)節(jié)炎進一歩加重；2)糖皮質(zhì)激素具有明顯的不良反應(yīng)，大大限制了其應(yīng)用。自上世紀(jì)80年代，骨關(guān)節(jié)炎的黏彈性補充療法問世，即通過關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉(又稱玻璃酸鈉)治療骨關(guān)節(jié)炎，并取得了革命性的進展。透明質(zhì)酸鈉作為關(guān)節(jié)滑液的重要組成部分，對維持滑液的正常功能具有極其重要的意義，使得關(guān)節(jié)軟骨和滑液具有良好的彈性，在骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)滑液中，透明質(zhì)酸鈉的分子量、濃度和黏彈性均明顯降低，通過關(guān)節(jié)腔內(nèi)直接給予高分子量的透明質(zhì)酸鈉，可以直接改善關(guān)節(jié)滑液，并逐步修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨。該方法的應(yīng)用使得很多骨關(guān)節(jié)炎患者獲得康復(fù)。但單獨應(yīng)用透明質(zhì)酸鈉雖然可以直接修復(fù)損傷的軟骨，從根本上治療骨關(guān)節(jié)炎，但修復(fù)速度較慢，所需療程較長。專利CN02822420.5和US2006003964均公開了透明質(zhì)酸鈉和硫酸軟骨素聯(lián)合應(yīng)用關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥治療關(guān)節(jié)炎的方法，該方法是在單獨應(yīng)用透明質(zhì)酸鈉的基礎(chǔ)上的又一次進步。但根據(jù)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)，以及本發(fā)明的大量研究發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸鈉和硫酸軟骨素在特定的分子量范圍內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用的效果最佳。因為，硫酸軟骨素是構(gòu)成關(guān)節(jié)軟骨的重要物質(zhì)，硫酸軟骨素作為軟骨的成分之一，可直接參與軟骨的構(gòu)建，加速軟骨的再生和修復(fù)，并能保留水分，使?fàn)I養(yǎng)成分快速滲透至軟骨中，這對沒有血液供應(yīng)的軟骨具有極其重要的意義。關(guān)節(jié)軟骨吸收外源性的硫酸軟骨素，并逐歩轉(zhuǎn)化為關(guān)節(jié)軟骨自身的一部分，在此吸收過程中，相對小分子量的硫酸軟骨素更容易被軟骨吸收。而上面已經(jīng)提到對于用于治療骨關(guān)節(jié)炎的透明質(zhì)酸鈉則要求分子量較高。由上我們可以看出，透明質(zhì)酸鈉和硫酸軟骨素聯(lián)合應(yīng)用要達到最佳治療效果，則應(yīng)滿足以下2點1)透明質(zhì)酸鈉必須具有較高的分子量，只有此，才能對抗骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑液中透明質(zhì)酸鈉的分子量、濃度和黏彈性的明顯降低，恢復(fù)關(guān)節(jié)滑液的緩沖墊和潤滑作用；2)硫酸軟骨素須具有相對較低的分子量，以便于軟骨的快速吸收和修復(fù)，加快骨關(guān)節(jié)炎的治療。本發(fā)明即在此研究基礎(chǔ)上提出了一種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用藥物組合物，符合了上述要求。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的主要成分為透明質(zhì)酸鈉和硫酸軟骨素，其中透明質(zhì)酸鈉的分子量為120萬500萬道爾頓，優(yōu)選150~300萬道爾頓，首選150~200萬道爾頓，硫酸軟骨素的分子量為2000~15000道爾頓，優(yōu)選4000~12000道爾頓，首選60008000道爾頓。上述藥物組合物中透明質(zhì)酸鈉的濃度為0.5%2.0%，優(yōu)選0.8%~1.2%，首選1%。上述藥物組合物中硫酸軟骨素的濃度為1%5%，優(yōu)選2%~3%，首選2%。上述藥物組合物中除透明質(zhì)酸鈉和硫酸軟骨素2種主要成分外，還含有常規(guī)藥劑輔料，可制成用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的任何劑型，首選液體制劑和凝膠劑。上述藥物組合物用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥治療骨治療關(guān)節(jié)炎。上述藥物組合物的用量為每個關(guān)節(jié)腔的一次用藥劑量為1.5~3ml，優(yōu)選2.02.5ml，首選2.0ml。上述藥物組合物根據(jù)骨關(guān)節(jié)炎患者病情不同，其用藥頻率和周期為每58天用藥一次，每個治療周期為38周。上述藥物組合物的pH范圍為6.5~7.5，優(yōu)選pH范圍為6.87.4，首選pH范圍為7.0-7.4;滲透壓范圍為220360毫滲當(dāng)量/升，優(yōu)選270~330毫滲當(dāng)量/升。具體實施例方式實施例l:一種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥的凝膠劑組方<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>水加至100mlpH7.36滲透壓295毫滲當(dāng)量/升實施例3:—種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥的液體制劑組方成分用量透明質(zhì)酸鈉0.8g(分子量200萬道爾頓)硫酸軟骨素3.0g(分子量6000道爾頓)十水硼酸鈉1.166g硼酸0.114g氯化鈉0.202g水加至100mlpH7.10滲透壓281毫滲當(dāng)量/升實施例3:—種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥的凝膠劑組方成分用量透明質(zhì)酸鈉1.2g(分子量300萬道爾頓)硫酸軟骨素2.0g(分子量10000道爾頓)磷酸二氫鈉0.318g磷酸氫二鈉0.566g氯化鈉0.461g水加至100mlPH6.93滲透壓331毫滲當(dāng)量/升試驗數(shù)據(jù)本發(fā)明實施例1對骨關(guān)節(jié)炎的療效研究1試驗樣品的制備①試驗組本發(fā)明實施例l。②對照1組取相對低分子量(80萬道爾頓)的透明質(zhì)酸鈉lg、相對低分子量(8000道爾頓)的硫酸軟骨素2g、其余同本發(fā)明實施例l。③對照2組取相對低分子量(80萬道爾頓)的透明質(zhì)酸鈉lg、相對高分子量(50000道爾頓)的硫酸軟骨素2g、其余同本發(fā)明實施例l。對照3組取相對高分子量(150萬道爾頓)的透明質(zhì)酸鈉lg、相對高分子量(50000道爾頓)的硫酸軟骨素2g、其余同本發(fā)明實施例l。⑤陰性對照組生理鹽水。2試驗動物分組取健康新西蘭白兔40只，體重23kg，雌雄不限，隨機分為5組①試驗組；②對照l組；③對照2組；④對照3組；⑤陰性對照組。3骨關(guān)節(jié)炎模型的制備與給藥通過關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入木瓜蛋白酶造成骨關(guān)節(jié)病變模型，對5組兔右膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)分別注入木瓜蛋白酶溶液0.1ml(lml生理鹽水中含1.8mg木瓜蛋白酶，50mg半胱氨酸)。隔3天后，再注射第2次，共注射2次。于造模后第7天，對5組試驗兔分別在關(guān)節(jié)腔的相同部位注射上述樣品0.3ml，每周1次，共5周。4樣本的采制與檢測于末次注射后的第7天，將兔處死。刮取兔膝關(guān)節(jié)周圍毛，打開關(guān)節(jié)腔行大體觀察，然后完整取出軟骨，大部分用于糖胺聚糖含量測定(軟骨中糖胺聚糖的主要成分為硫酸軟骨素，糖胺聚糖的含量直接反應(yīng)硫酸軟骨素的含量)，將少量軟骨組織固定，按常規(guī)脫水，石蠟包埋，然后切成56nm的切片，分別作HE、阿利新藍染色，切片用光鏡觀察。5結(jié)果1)根據(jù)Mankin骨關(guān)節(jié)病組織學(xué)分類方法，對軟骨進行評分，結(jié)果見表l。表1各動物組膝關(guān)節(jié)軟骨光鏡觀察評分結(jié)果動物組別評分(；c土力試驗組4.52±1.07對照1組6.35±1.12對照2組6.72±1.34對照3組6.14±0.78陰性對照組12.31±1.52對各試驗組結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)分析表明各給藥組均與陰性對照組有極顯著性差異，其中試驗組的積分顯著低于各對照組，說明本發(fā)明實施例1的治療效果最佳。2)采用天青A法測定糖胺聚糖的含量，各組樣品中糖胺聚糖的含量換算成每lmg軟骨濕重所含的樣品量(5±力，結(jié)果見表2。表2不同動物組膝關(guān)節(jié)軟骨中糖胺聚糖的含量<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>對各組結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)分析表明試驗組、3個對照組與陰性對照組相比，均有顯著性差異，試驗組與3個對照組以及陰性對照組相比亦均有顯著性差異。顯示盡管試驗組和3個對照組的主要成分均為相同濃度的透明質(zhì)酸鈉和硫酸軟骨素，但因分子量不用，療效也不同，試驗組本發(fā)明實施例1顯示更好的療效，可以減輕軟骨的退形性變，有效抑制軟骨中糖胺聚糖的含量降低。權(quán)利要求1.一種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用藥物組合物，其特征在于該藥物組合物含有透明質(zhì)酸鈉和硫酸軟骨素，其中透明質(zhì)酸鈉的分子量為120萬～500萬道爾頓，優(yōu)選150～300萬道爾頓，首選150～200萬道爾頓，硫酸軟骨素的分子量為2000～15000道爾頓，優(yōu)選4000～12000道爾頓，首選6000～8000道爾頓。2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于透明質(zhì)酸鈉的濃度為0.5%2.0%，優(yōu)選0.8%~1.2%，首選1%。3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于硫酸軟骨素的濃度為1%5%，優(yōu)選2%3%,首選2%。4.權(quán)利要求1所述的藥物組合物用于制成關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的任何劑型，包括但不限于液體制劑和凝膠劑。5.權(quán)利要求14任一項所述的藥物組合物用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥治療骨治療關(guān)節(jié)炎。6.權(quán)利要求1~4任一項所述的藥物組合物在一個關(guān)節(jié)腔的一次用藥劑量為1.5~3ml，優(yōu)選2.0~2.5ml，首選2.0ml。7.權(quán)利要求1~4任一項所述的藥物組合物根據(jù)骨關(guān)節(jié)炎患者病情不同，其用藥頻率和周期為每58天用藥一次，每個治療周期為38周。8.權(quán)利要求l4任一項所述的藥物組合物的pH范圍為6.57.5，優(yōu)選pH范圍為6.87.4,首選pH范圍為7.07.4。9.權(quán)利要求1~4任一項所述的藥物組合物的滲透壓范圍為22CK360毫滲當(dāng)量/升，優(yōu)選270-330毫滲當(dāng)量/升。全文摘要本發(fā)明提供了一種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用藥物組合物，其主要成分為玻璃酸鈉和硫酸軟骨素，其中玻璃酸鈉的分子量為120萬～500萬道爾頓，濃度為0.5％～2.0％，硫酸軟骨素的分子量為2000～15000道爾頓，濃度為1％～5％。本發(fā)明具有相對高分子量玻璃酸鈉黏彈性好和緩沖性好的優(yōu)勢，并兼具相對低分子量硫酸軟骨素快速吸收、快速修復(fù)的優(yōu)勢，可用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療關(guān)節(jié)炎。文檔編號A61K31/726GK101112381SQ20061010347公開日2008年1月30日申請日期2006年7月24日優(yōu)先權(quán)日2006年7月24日發(fā)明者凌沛學(xué),榮曉花申請人:凌沛學(xué)