專利名稱：麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑及應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種復方中藥口服制劑，是以麝香酮和三七總皂苷為主要活性成份加入適量輔料制成的口腔崩解片、分散片、舌下片，屬于中藥制劑領域。
背景技術：
麝香酮作為人工麝香的三個主要成份之一，在中藥制劑領域被廣泛應用。但到目前為止，臨床上沒有單獨的麝香酮與其他中藥成份制成的中藥制劑。經(jīng)臨床前動物藥理試驗，結(jié)果表明麝香酮和三七總皂苷適宜的配比制成的樣品具有顯著的耐疲勞、改善血流變、降低血小板聚集、明顯促進大鼠軟腦膜微循環(huán)作用，顯著改善心肌缺血所引起的心率下降及t波變化。為麝香酮的臨床應用打開了更廣闊的前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供以麝香酮和三七總皂苷為主要活性成份加入適量輔料制成的復方中藥口服制劑，包括口腔崩解片、分散片、舌下片，還包括口服普通制劑、膠囊劑、顆粒劑及藥學上所描述的口服制劑。臨床功能主治為，開竅醒腦，活血祛瘀，通脈活絡，用于腦路瘀阻，中風偏癱，心脈瘀阻，胸痹心痛。
本發(fā)明的技術要點是在復方口服制劑中包含主藥麝香酮、三七總皂苷及輔料崩解劑、填充劑、潤濕劑，還包含潤滑劑和矯味劑，以合理的配比，簡單的制備工藝制成。
本發(fā)明麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑，包括口腔崩解片、分散片、舌下片
(1)口腔崩解片包含主藥、崩解劑、填充劑、潤濕劑，主藥包括麝香酮、三七總皂苷，各成份的重量比為麝香酮2-20、三七總皂苷50-200、崩解劑5-30、填充劑20-80、潤濕劑1-5；(2)分散片包含主藥、崩解劑、填充劑、潤濕劑，主藥包括麝香酮、三七總皂苷，各成份的重量比為麝香酮2-20、三七總皂苷50-200、崩解劑5-45、填充劑15-75、潤濕劑1-5；(3)舌下片包含主藥、崩解劑、填充劑、潤濕劑，主藥包括麝香酮、三七總皂苷，各成份的重量比為麝香酮2-20、三七總皂苷50-200、崩解劑5-35、填充劑20-60、潤濕劑1-5。
本發(fā)明麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑的口腔崩解片、分散片、舌下片還包含潤滑劑和矯味劑，用量的重量比為0.2-8。
本發(fā)明麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑的口腔崩解片、分散片、舌下片所用崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素其中的一種或它們的各種組合。
本發(fā)明麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑的口腔崩解片、分散片、舌下片所用填充劑為乳糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、甘露醇其中的一種或它們的各種組合。
本發(fā)明麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑的口腔崩解片、分散片、舌下片所用潤濕劑為水、乙醇、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、明膠溶液，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液或醇溶液其中的一種或它們的各種組合。
本發(fā)明麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑的口腔崩解片、分散片、舌下片所用潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂(鈉)、微分硅膠其中的一種或它們的各種組合。
本發(fā)明麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑的口腔崩解片、分散片、舌下片所用矯味劑為阿斯巴甜、乳糖、甘露醇、木糖醇、蛋白糖、山梨醇其中的一種或它們的各種組合。
本發(fā)明麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑還包括口服普通制劑、膠囊劑、顆粒劑及藥學上所描述的口服制劑。
本發(fā)明麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑的功能主治主要是開竅醒腦，活血祛瘀，通脈活絡，用于腦路瘀阻，中風偏癱，心脈瘀阻，胸痹心痛；腦血管病后遺癥，冠心病心絞痛屬上述證候者。
麝香酮和三七總皂苷用于作為制備治療腦血管病后遺癥的藥物中的應用；用于作為制備治療冠心病心絞痛的藥物中的應用。
本發(fā)明麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑的口腔崩解片、分散片、舌下片制備工藝如下口腔崩解片取原料麝香酮、三七總皂苷和填充劑、崩解劑、矯味劑等輔料，將原輔料過100目篩，混合均勻，加入潤濕及制粒，濕顆粒于50-60℃干燥，過18-24目篩整粒。加適量潤滑劑，壓制成口腔崩解片。
分散片取原料麝香酮、三七總皂苷和填充劑、崩解劑等輔料，將原輔料過100目篩，混合均勻，加適量潤滑劑，壓制成分散片。
舌下片取原料麝香酮、三七總皂苷和填充劑、崩解劑等輔料，將原輔料過100目篩，混合均勻，加適量潤滑劑，壓制成舌下片。
本發(fā)明麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑的口腔崩解片、分散片、舌下片與已有技術比較，既具有普通片劑的生產(chǎn)設備簡單，便于包裝、儲存運輸和攜帶的優(yōu)點，又有口服液和顆粒劑的服用方便的長處，可用水沖服，亦可作為咀嚼片服用，并加入了適量適量矯味劑以調(diào)節(jié)口感。這些新劑型生物利用度高，攜帶和服用方便，起效快，依從性好，特別適用于老人及吞咽困難的患者，而且還具有生產(chǎn)條件和設備簡單，生產(chǎn)成本低的優(yōu)點，適合規(guī)模化大生產(chǎn)，因此具有廣闊的市場前景。本發(fā)明還提供了麝香酮和三七總皂苷用于作為制備治療腦血管病后遺癥的藥物中的應用；用于作為制備治療冠心病心絞痛的藥物中的應用。
具體實施例方式
實施例1口腔崩解片處方及制備方法按照制備1000片的投料計算，原料的重量組成為麝香酮10g，三七總皂苷100g，淀粉69g，交聯(lián)羧甲級纖維素鈉16g，阿斯巴甜2g，硬脂酸鎂3g.片劑規(guī)格每片含麝香酮10mg，三七總皂苷100mg，理論片重0.2g.原輔料過100目篩，混合均勻，用PVP(1％水溶液)10ml制粒，濕顆粒于50℃干燥，過18-24目篩整粒。加入硬脂酸鎂，壓制成1000片即得口腔崩解片。
崩解時限選用水為介質(zhì)，用量小于2ml，溫度為37℃，采用靜態(tài)方法，崩解時間在1min以內(nèi)，粒度小于710um。
實施例2口腔崩解片處方及制備方法按照制備1000片的投料計算，原料的重量組成為麝香酮15g，三七總皂苷120g，淀粉41g，交聯(lián)羧甲級纖維素鈉18g，阿斯巴甜2g，硬脂酸鎂4g.片劑規(guī)格每片含麝香酮15mg，三七總皂苷120mg，理論片重0.2g.原輔料過100目篩，混合均勻，用PVP(1％水溶液)10ml制粒，濕顆粒于50℃干燥，過18-24目篩整粒。加入硬脂酸鎂，壓制成1000片即得口腔崩解片。
崩解時限選用水為介質(zhì)，用量小于2ml，溫度為37℃，采用靜態(tài)方法，崩解時間在1min以內(nèi)，粒度小于710um。
實施例3分散片處方及制備方法按照制備1000片的投料計算，原料的重量組成為麝香酮8g，三七總皂苷130g，低取代羥甲基纖維素12g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮14g，乳糖33g，硬脂酸鎂3g.片劑規(guī)格每片含麝香酮8mg，三七總皂苷130mg，理論片重0.2g.原輔料過100目篩，用PVP(1％水溶液)10ml制粒，濕顆粒于50℃干燥，過18-24目篩整粒。加入硬脂酸鎂，壓制成1000片即得分散片。
分散均勻性取分散片2片，置100ml水中振搖，在20±1℃水中，在3min內(nèi)完全崩解并能通過2號篩。
實施例4分散片處方及制備方法按照制備1000片的投料計算，原料的重量組成為麝香酮12g，三七總皂苷100g，低取代羥甲基纖維素10g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮15g，乳糖61g，硬脂酸鎂2g.片劑規(guī)格每片含麝香酮12mg，三七總皂苷100mg，理論片重0.2g.原輔料過100目篩，用PVP(1％水溶液)10ml制粒，濕顆粒于50℃干燥，過18-24目篩整粒。加入硬脂酸鎂，壓制成1000片即得分散片。
分散均勻性取分散片2片，置100ml水中振搖，在20+_℃水中，在3min內(nèi)完全崩解并能通過2號篩。
實施例5舌下片處方及制備方法按照制備1000片的投料計算，原料的重量組成為麝香酮8g，三七總皂苷130g，甘露醇42g、羧甲基淀粉鈉17g、硬脂酸鎂3g.片劑規(guī)格每片含麝香酮8mg，三七總皂苷130mg，理論片重0.2g.原輔料過100目篩，用PVP(1％水溶液)10ml制粒，濕顆粒于50℃干燥，過18-24目篩整粒。加入硬脂酸鎂，壓制成1000片即得舌下片。
崩解時限應用常規(guī)崩解時限檢查法，各片均應在5min內(nèi)全部崩解并溶化。
實施例6舌下片處方及制備方法按照制備1000片的投料計算，原料的重量組成為麝香酮5g，三七總皂苷137g，甘露醇42g、羧甲基淀粉鈉14g、硬脂酸鎂2g.片劑規(guī)格每片含麝香酮5mg，三七總皂苷137mg，理論片重0.2g.原輔料過100目篩，用PVP(1％水溶液)10ml制粒，濕顆粒于50℃干燥，過18-24目篩整粒。加入硬脂酸鎂，壓制成1000片即得舌下片。
崩解時限應用常規(guī)崩解時限檢查法，各片均應在5min內(nèi)全部崩解并溶化。
實施例7(應用實施例)1.實驗材料1.1藥物麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑、人參歸脾丸、腦垂體后葉素、鹽酸腎上腺素注射液、心腦康膠囊。
1.2動物昆明種小鼠，SPF級，體重20±2g，山東省中醫(yī)藥大學動物實驗中心提供，許可證號SCXK(魯)2005-0015；Wistar大鼠，SPF級，體重200～250g，許可證號SCXK(魯)2005-0015，山東省中醫(yī)藥大學動物實驗中心提供。
1.3試劑鈉石灰、烏拉坦溶液(25％)、枸櫞酸溶液(4％)、ADP(28.5umol/L)。
1.4儀器體外血栓形成血小板粘附兩用儀(SDZ-AII型，北京普利生儀器有限公司)；電子分析天平(FA 1104型，上海天平儀器廠)；計價電子稱(A-JJ型，濟南金鐘電子衡器股份有限公司)；血液凝聚儀(型號LBY-NJ，北京普利生儀器有限公司)；生物機能實驗系統(tǒng)(型號BL-420E，成都泰盟科技公司)。
2.實驗方法與結(jié)果
2.1麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑耐缺氧能力實驗2.1.1麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑對小鼠耐缺氧能力的影響取雄性昆明種小鼠(體重18-25g)四十只，按體重隨機分為四組，每組十只，即大劑量組、小劑量組、陽性對照組、空白組。灌胃給藥劑量同上。陽性對照組人參歸脾丸，空白組給水。每天給0.2ml，連續(xù)灌胃6天。末次給藥后半小時進行小鼠耐缺氧實驗，每只廣口瓶中放入鈉石灰15g，廣口瓶蓋均勻涂上凡士林。小鼠給藥后30分鐘放入廣口瓶中。紀錄小鼠從進入廣口瓶至停止呼吸死亡的時間。結(jié)果見表1.1。
表1.1麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑對小鼠耐缺氧能力的影響(X±S)n＝10

實驗結(jié)果表明，大劑量組與小劑量組和空白組比較無顯著差異。
2.1.2麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑對小鼠耐缺氧能力的影響取昆明種小鼠(體重18-25g)40只，按體重隨機分為4組，每組10只，即大劑量組、小劑量組、陽性對照組(心腦康膠囊)、空白組。空白組給水，其余各組分別給不同劑量(見表1)的藥液。每天給0.2ml，連續(xù)灌胃6天。第7天小鼠灌胃30分鐘后，取廣口瓶10個(廣口瓶每只放入鈉石灰20g，廣口瓶蓋均勻涂上凡士林)，將小鼠放入廣口瓶中，將蓋蓋好，動作要快。紀錄小鼠從放入瓶中至死亡的時間(以呼吸停止為標準)。結(jié)果見表1.2。
表1.2耐缺氧實驗結(jié)果 x±s

結(jié)果表明，麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑對小鼠耐缺氧沒有顯著影響。
2.2麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑對小鼠抗疲勞的影響取昆明種小鼠，雌性，40只，隨機分為4組，每組10只，分組、給藥劑量見表1，連續(xù)灌胃給藥6天。末次給藥后半小時進行游泳試驗，以小鼠沉入水底，口吐白沫為終點，記錄小鼠游泳時間。結(jié)果見表1。
表2本發(fā)明對小鼠游泳時間的影響(X±S) n＝10

與空白組比較*p＜0.05結(jié)果表明，樣品1的劑量為20mg時和空白組比較能顯著降低游泳時間，有顯著的抗疲勞作用。
2.3麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑對大鼠血液流變性的作用取Wistar大鼠(體重200～250g)，按體重隨機分為5組，即麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑大劑量組(樣品1為20mg樣品2為100mg，劑量見表3、表4，相當于人臨床劑量1.5倍)、麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑小劑量組、陽性對照組、造模組、空白組，每組10只，連續(xù)給藥14天，末次給藥后半小時，以0.1％腎上腺素(0.8ml/kg)0.2ml皮下注射，共兩次，每次相隔4小時，在第一次注射后2小時，將大鼠浸入0～4℃冰水5分鐘進行冷刺激，處置2天后，即成模型，血液增粘，增濃，易凝。上述大鼠禁食后于次日晨取血大鼠檢測，給予0.2％的烏拉坦溶液麻醉0.8ml/100g，下腔靜脈取血2ml(不加肝素)，不加任何藥品，注入硅膠血栓管中，套好，于體外血栓形成儀中轉(zhuǎn)動10分鐘，形成血栓，測量血栓的長度，稱其濕重，放入烘箱，干燥30分鐘，稱干重。結(jié)果見表3。取3ml抗凝血液測血流變，結(jié)果見表4、表5。
表3麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑對大鼠體外血栓的影響(X±S) n＝10

表4麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑對大鼠血流變的影響(X±S) n＝10

與模型組比較*p＜0.05，**p＜0.01
表5麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑對大鼠血流變的影響(X±S) n＝10

與模型組比較*p＜0.05，**p＜0.01結(jié)果表明，麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑對體外血栓無顯著影響，和模型組比較能顯著降低血淤大鼠的全血粘度，血漿粘度及紅細胞壓積，有顯著的活血化淤作用。
2.4麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑對大鼠血小板聚集的影響取Wistar大鼠(體重200～250g)40只，隨機分為4組，即大劑量組、小劑量組、空白組、陽性對照組，每組10只，雌雄各半，每天灌胃2ml，連續(xù)給藥10天，分別為大劑量組，小劑量組將大劑量組給藥稀釋4倍即得，陽性組心腦康膠囊1.25g/100ml，空白組給水，給藥劑量見表6，末次給藥后30分鐘后，用烏拉坦(25％)麻醉(0.7ml/100g)，下腔靜脈取血5ml，用4％枸櫞酸溶液抗凝，血液與抗凝劑容積之比9∶1，然后離心，首次600r/min，離心10分鐘，取上清夜200ul即得多血小板血漿(PRP)，3000r/min離心10分鐘，取上清夜300ul得少血小板血漿(PPP)，以ADP為聚集試劑，用血小板聚集儀測定60s，180s，300s時的聚集率及最大聚集率。結(jié)果見表6，記錄60、120、180秒的血小板聚集率。
表6麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑對大鼠血小板聚集的影響(X±S) n＝10


與空白組比較*p＜0.05，**p＜0.01結(jié)果表明，與空白組比較，大劑量組能顯著降低ADP所致的血小板聚集率。
2.5麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑對急性心肌缺血的影響取Wistar大鼠(體重200～250g)40只，隨機分組，即大劑量組、小劑量組、空白組、陽性對照組，每組10只，雌雄各半，用25％的烏拉坦(0.4ml/100g)麻醉，各給藥組靜脈給藥，劑量分別為大劑量組16mg/kg(樣品1給20mg)，小劑量組將大劑量組給藥稀釋4倍即得，陽性組心腦康膠囊1.25g/100ml，空白組給水，給藥后5min后，舌下靜脈注射垂體后葉素7.5u/kg，記錄注射前及注射后15分鐘的心電圖，分別比較注射后1、5、7、15分的心率、及t波變化。結(jié)果見表7、表8。
表7麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑對急性心肌缺血大鼠心率的影響(X±S，n＝10)

注與空白組比較，**p＜0.01，*p＜0.05表8麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑囊對急性心肌缺血大鼠心電圖T波的影響(X±S，n＝10)

注與空白組比較，**p＜0.01，*p＜0.0結(jié)果表明，與空白組比較，大劑量組能顯著緩解垂體后葉素引起的大鼠心率下降及t波下降，對大鼠心肌缺血有顯著治療作用。
2.6麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑對微循環(huán)的影響180--220g大鼠40只，雌雄各半，按體重雌雄隨機分為4組，每組10只。1％的戊巴比妥納(50mg/kg的劑量)腹腔注射，麻醉后將大鼠固定，將大鼠頭骨用牙鉆打出一小孔，使軟腦膜暴露，將激光探頭置于大鼠軟腦膜，檢測血流量大于10的微血管，然后固定探頭，記錄一段給藥前微血管流量，分別在大鼠十二指腸給藥，給藥劑量見表2，記錄藥后5、15、30min時的微血管流量。比較給藥前后微血管流量的變化并進行t-檢驗，結(jié)果見表9。
結(jié)果表明，與空白組比較，大、小劑量組在藥后5、15、30min時微血管流量顯著增加，麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑具有顯著促進大鼠軟腦膜微循環(huán)的作用。
表9對大鼠軟腦膜微循環(huán)的影響(x±s，n＝10)

注與空白組比較*p＜0.05，**p＜0.013.結(jié)論以上試驗結(jié)果表明，麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑，具有顯著的耐疲勞、改善血流變、降低血小板聚集、顯著促進大鼠軟腦膜微循環(huán)作用，顯著改善心肌缺血所引起的心率下降及t波變化。
權利要求
1.一種麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑，包括口腔崩解片、分散片、舌下片，其特征在于(1)口腔崩解片包含主藥、崩解劑、填充劑、潤濕劑，主藥包括麝香酮、三七總皂苷，各成份的重量比為麝香酮2-20、三七總皂苷50-200、崩解劑5-30、填充劑20-80、潤濕劑1-5；(2)分散片包含主藥、崩解劑、填充劑、潤濕劑，主藥包括麝香酮、三七總皂苷，各成份的重量比為麝香酮2-20、三七總皂苷50-200、崩解劑5-45、填充劑15-75、潤濕劑1-5；(3)舌下片包含主藥、崩解劑、填充劑、潤濕劑，主藥包括麝香酮、三七總皂苷，各成份的重量比為麝香酮2-20、三七總皂苷50-200、崩解劑5-35、填充劑20-60、潤濕劑1-5。
2.根據(jù)權利要求1所述的麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑，其特征在于所述口腔崩解片、分散片、舌下片還包含潤滑劑和矯味劑，用量的重量比為0.2-8。
3.根據(jù)權利要求1所述的麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑，其特征在于崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素其中的一種或它們的各種組合。
4.根據(jù)權利要求1所述的麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑，其特征在于填充劑為乳糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、甘露醇其中的一種或它們的各種組合。
5.根據(jù)權利要求1所述的麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑，其特征在于潤濕劑為水、乙醇、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、明膠溶液，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液或醇溶液其中的一種或它們的各種組合。
6.根據(jù)權利要求1、2所述的麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑，其特征在于潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂(鈉)、微分硅膠其中的一種或它們的各種組合。
7.根據(jù)權利要求1、2所述的麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑，其特征在于矯味劑為阿斯巴甜、乳糖、甘露醇、木糖醇、蛋白糖、山梨醇其中的一種或它們的各種組合。
8.根據(jù)權利要求1所述的麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑，其特征在于還包括口服普通制劑、膠囊劑、顆粒劑及藥學上所描述的口服制劑。
9.麝香酮和三七總皂苷在制備治療腦血管病后遺癥的藥物中的應用。
10.麝香酮和三七總皂苷在制備治療冠心病心絞痛的藥物中的應用。
全文摘要
一種麝香酮和三七總皂苷復方口服制劑，包括口腔崩解片、分散片、舌下片，包含主藥麝香酮、三七總皂苷和崩解劑、填充劑、潤濕劑等輔料。麝香酮和三七總皂苷用于制備治療腦血管病后遺癥、冠心病心絞痛的藥物中的應用。本發(fā)明口腔崩解片、分散片、舌下片與已有技術比較，既具有普通片劑的生產(chǎn)設備簡單，便于包裝、儲存運輸和攜帶的優(yōu)點，又有口服液和顆粒劑的服用方便的長處，可用水沖服，亦可作為咀嚼片服用，并加入了適量矯味劑以調(diào)節(jié)口感。這些新劑型生物利用度高，攜帶和服用方便，起效快，依從性好，特別適用于老人及吞咽困難的患者，而且還具有生產(chǎn)條件和設備簡單，生產(chǎn)成本低的優(yōu)點，適合規(guī)?；笊a(chǎn)。
文檔編號A61P9/10GK1931206SQ200610068880
公開日2007年3月21日 申請日期2006年9月15日 優(yōu)先權日2006年9月15日
發(fā)明者宋進軍, 周愛敏 申請人:濟南宏濟堂制藥有限責任公司