專利名稱：β－內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方口服制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一類β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方口服制劑及其制備方法，屬于藥品及其制備方法的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
β-內(nèi)酰胺類抗生素，一般包括天然青霉素類、半合成青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類及單環(huán)內(nèi)酰胺類藥物。此類藥物的發(fā)現(xiàn)與使用，為人類抵抗細(xì)菌感染做出了重要貢獻(xiàn)。挽救了無(wú)數(shù)人的生命。從1860年發(fā)現(xiàn)細(xì)菌，到1950年青霉素問(wèn)世，β-內(nèi)酰胺類抗生素，經(jīng)過(guò)半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，已成為世界上最重要的抗感染的藥物。年銷售量占全部抗感染藥物的約80％。青霉素類、頭孢菌素類藥物也成為我國(guó)傳統(tǒng)的最優(yōu)秀的抗生素。但是，此類藥物經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期大量的使用，所靶向的某些細(xì)菌逐漸產(chǎn)生了抗藥性。其中根本的原因是所有內(nèi)酰胺類抗生素，均具有一個(gè)典型或不典型的內(nèi)酰胺環(huán)，內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性最主要的部位。產(chǎn)酶菌株所生成的β-內(nèi)酰胺酶，能夠破壞抗生素的內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，使其水解而失去抗菌活性。臨床實(shí)踐中，此類抗生素的使用效果在逐漸下降，有些藥物瀕臨淘汰。如青霉素類藥物，由于藥物靶位PBPs結(jié)構(gòu)的差異而天然耐藥，細(xì)菌通過(guò)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而使其水解失活。50年代青霉素日用量80萬(wàn)單位，能起到很好的抗菌效果，而目前日用量需達(dá)到800萬(wàn)單位。頭孢菌素雖不同程度的對(duì)β-內(nèi)酰胺酶較為穩(wěn)定，但從60年代使用至今，特別是一、二代頭孢菌素，其耐藥性也較為嚴(yán)重。這樣既浪費(fèi)了醫(yī)藥資源，又影響了人們疾患的治療和身體的健康。
針對(duì)上述情況，人們開發(fā)了β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的活性進(jìn)行抑制。使β-內(nèi)酰胺類抗生素免遭水解破壞，發(fā)揮出原有活性和殺菌力。這種辦法最早應(yīng)用在注射劑方面，用β-內(nèi)酰胺類抗生素單藥和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制成抗生素注射劑，這些藥物在臨床的應(yīng)用取得了良好的療效。但是，臨床熱切盼望的β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方口服劑型卻極少見。而口服劑型是臨床用藥的一個(gè)重要方面。為了擴(kuò)大β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方制劑的應(yīng)用范圍，方便廣大群眾用藥并提高用藥效果，特研制了一類β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方口服制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是，(一)闡明制作β-內(nèi)酰胺類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方口服制劑的理論依據(jù)、制備條件和藥物效果，提出開發(fā)此類新復(fù)方制劑的總體發(fā)明構(gòu)思(二)提供一類β-內(nèi)酰胺類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方口服制劑的制備方法。本發(fā)明方案是這樣實(shí)現(xiàn)的首先優(yōu)選和確定能夠制備復(fù)方口服制劑的藥物組合。β-內(nèi)酰胺類抗生素所屬品種眾多，藥理機(jī)制、藥效作用各異，并非所有的β-內(nèi)酰胺類抗生素都需要制備成復(fù)方制劑，也并非所有的β-內(nèi)酰胺類抗生素均能夠制備成復(fù)方制劑。開發(fā)篩選此類品種的原則是從臨床、研究實(shí)踐中篩選出由于大量使用β-內(nèi)酰胺類抗生素，而產(chǎn)生的一定量的耐藥菌株，并且業(yè)已成為臨床實(shí)踐中急需解決的問(wèn)題。在開發(fā)此類藥物時(shí)，既要考慮以上所述的耐藥現(xiàn)狀，又要考慮此類藥物的有效性、安全性、用藥劑量依據(jù)和用藥策略、復(fù)方類藥物的特點(diǎn)以及復(fù)方可能產(chǎn)生的巨大的選擇性壓力。必須明確是針對(duì)耐藥的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌的立題依據(jù)；分析每一種β-內(nèi)酰胺類抗生素單藥實(shí)際應(yīng)用時(shí)產(chǎn)酶菌株的詳盡情況，弄清每一種產(chǎn)酶菌株的名稱、種類、破壞內(nèi)酰胺環(huán)的程度，從而確定制備復(fù)方制劑的單藥品種，對(duì)那些對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的品種不主張制備復(fù)方制劑；分析單藥品種是否能夠被胃腸道所吸收，耐酸性，臨床用藥的數(shù)量，從而優(yōu)選需要而且可能制備成復(fù)方口服制劑的單藥品種；進(jìn)一步優(yōu)選β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的配伍，每一種β-內(nèi)酰胺酶都有特定的應(yīng)用范圍，如配伍不當(dāng)，發(fā)揮不了用酶抑制劑來(lái)對(duì)抗內(nèi)酰胺酶的作用。配伍的原則是每一種單藥和所選擇的酶抑制劑，使其抗菌譜和抗酶譜基本一致，這是決定β-內(nèi)酰胺類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方口服制劑藥效的關(guān)鍵。其技術(shù)構(gòu)成是β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方口服制劑，它是由一種β-內(nèi)酰胺類抗生素與一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑制備而成的，其配比為1-99∶99∶1，優(yōu)選比例為1-8∶8-1。更具體的制備方法是，稱取一種β-內(nèi)酰胺類抗生素和與其配伍的一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，用混流器充分混勻后，加入適量的淀粉或糊精的溶液，把物料作成軟材后制粒，經(jīng)干燥、水分測(cè)定合格后整粒，加一定量的助流劑后進(jìn)行壓片、拋光即得片劑?；?qū)⑸鲜鑫锪习船F(xiàn)有技術(shù)制備成其他劑型的復(fù)方口服制劑。本發(fā)明所說(shuō)的β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方口服制劑的劑型，它是包括緩釋制劑、控釋制劑、分散制劑、包衣制劑在內(nèi)的現(xiàn)有技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)的各種劑型，在制備過(guò)程中，可以添加適量的賦形劑。復(fù)方口服劑型，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液等。本發(fā)明所說(shuō)的β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方口服制劑的應(yīng)用范圍，新復(fù)方制劑和與其對(duì)應(yīng)的原藥的適應(yīng)癥沒有擴(kuò)大，復(fù)方制劑只是避免了內(nèi)酰胺環(huán)的酶水解破壞，保持了原有的抗菌活性。與原有技術(shù)相比，本發(fā)明構(gòu)成簡(jiǎn)單，生產(chǎn)設(shè)備和工藝不需要大的改動(dòng)，產(chǎn)品質(zhì)量容易得到控制，產(chǎn)品成本不會(huì)發(fā)生較大的提高。新復(fù)方制劑可以減少患者的用藥數(shù)量，提高治愈效果，減少醫(yī)藥費(fèi)負(fù)擔(dān)和醫(yī)藥資源的浪費(fèi)。使β-內(nèi)酰胺類抗生素口服制劑延長(zhǎng)使用壽命，煥發(fā)抗菌活力，具有重要的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。
實(shí)施方式；因本發(fā)明涉及β-內(nèi)酰胺類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方口服制劑，每種藥物除處方外其制備方法基本相同且均按現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)，所以本發(fā)明的實(shí)施方式，只列出了具有代表性的品種的制備方法進(jìn)行例示實(shí)施例1阿莫西林克拉維酸鉀膠囊處方阿莫西林250g 克拉維酸鉀125g 輔料適量 制成1000粒制備工藝稱取阿莫西林250g，克拉維酸鉀125g，用混流器充分混勻，加入適量的助流劑，經(jīng)分裝、拋光，檢驗(yàn)合格后即得。
實(shí)施例2阿莫西林舒巴坦匹酯片處方阿莫西林250g 舒巴坦匹酯250g 輔料適量 制成1000片制備工藝稱取阿莫西林250g，舒巴坦匹酯250g，用混流器充分混勻后，用適量的淀粉或糊精的溶液把物料作成軟材后制粒。經(jīng)55C°-60C°干燥，測(cè)定水分合格后整粒，加入適量助流劑后壓片、拋光、檢驗(yàn)合格即得。
實(shí)施例3頭孢氨芐舒巴坦匹酯片處方頭孢氨芐250g舒巴坦匹酯250g輔料適量制成1000片制備工藝稱取頭孢氨芐250g，舒巴坦匹酯250g，用混流器充分混勻后，用適量的淀粉或糊精的溶液把物料作成軟材后制粒。經(jīng)55C°-60C°干燥，測(cè)定水分合格后整粒，加適量助流劑后壓片、拋光、檢驗(yàn)合格即得。
實(shí)施例4頭孢羥氨芐舒巴坦匹酯片處方頭孢羥氨芐250g 舒巴坦匹酯250g 輔料適量 制成1000片制備工藝稱取頭孢羥氨芐250g，舒巴坦匹酯250g，用混流器充分混勻后，用適量的淀粉或糊精的溶液把物料作成軟材后制粒。經(jīng)55C°-60C°干燥，測(cè)定水分合格后整粒，加適量助流劑后壓片、拋光、檢驗(yàn)合格即得。
實(shí)施例5頭孢拉定舒巴坦匹酯片處方頭孢拉定125g舒巴坦匹酯125g輔料適量制成1000片制備工藝稱取頭孢拉定125g，舒巴坦匹酯125g，用混流器充分混勻后，用適量的淀粉或糊精的溶液把物料作成軟材后制粒。經(jīng)55C°-60C°干燥，測(cè)定水分合格后整粒，加適量助流劑后壓片、拋光、檢驗(yàn)合格即得。
實(shí)施例6頭孢克洛舒巴坦匹酯片處方頭孢克洛125g 舒巴坦匹酯125g 輔料適量 制成1000片制備工藝稱取頭孢克洛125g，舒巴坦匹酯125g，用混流器充分混勻后，用適量的淀粉或糊精的溶液把物料作成軟材后制粒。經(jīng)55C°-60C°干燥，測(cè)定水分合格后整粒，加適量助流劑后壓片、拋光、檢驗(yàn)合格即得。
實(shí)施例7頭孢呋辛舒巴坦匹酯片處方；頭孢呋辛125g 舒巴坦匹酯125g 輔料適量 制成1000片制備工藝稱取頭孢呋辛酯125g，舒巴坦匹酯125g，用混流器充分混勻后，用適量的淀粉或糊精的溶液把物料作成軟材后制粒。經(jīng)55C°-60C°干燥，測(cè)定水分合格后整粒，加適量助流劑后壓片、拋光、檢驗(yàn)合格即得。
實(shí)施例8青霉素V鉀克拉維酸鉀片處方青霉素V鉀250g 克拉維酸鉀125g 輔料適量 制成1000片制備工藝稱取青霉素V鉀250g，克拉維酸鉀125g，用混流器充分混勻后，用適量的淀粉或糊精的溶液把物料作成軟材后制粒。經(jīng)55C°-60C°干燥，測(cè)定水分合格后整粒，加適量助流劑后壓片、拋光、檢驗(yàn)合格即得。
實(shí)施例9氯唑西林鈉克拉維酸鉀顆粒處方氯唑西林鈉500g 克拉維酸鉀125g 輔料適量 制成12500代制備工藝稱取氯唑西林鈉500g，克拉維酸鉀125g，用混流器充分混勻后，加入適量的助流劑，用制粒機(jī)制粒，分裝后檢驗(yàn)合格后即得。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明屬于一類藥物的總體發(fā)明構(gòu)思即提供了一類β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方口服制劑及其制備方法。其特征是所說(shuō)得β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方口服制劑，是由β-內(nèi)酰胺類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑經(jīng)合理配伍、科學(xué)配方制備而成的復(fù)方口服制劑。其配比是1-99∶99-1。
2.權(quán)利要求1所說(shuō)的β-內(nèi)酰胺類抗生素，其特征是它是指青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類藥物中需要而且能夠與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑制備成復(fù)方口服劑型的一切藥物。如阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢呋辛、青霉素V鉀、頭孢他美酯、氯唑西林鈉、苯唑西林鈉、雙氯西林鈉等。
3.權(quán)利要求1所說(shuō)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其特征是它是指天然或合成的氧青霉烷類、青霉烯、碳青霉烯類和單環(huán)β-內(nèi)酰胺氧青霉烷類抑制劑中，適合與β-內(nèi)酰胺類抗生素制備成復(fù)方口服劑型的一切藥物。如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦、三唑巴坦、6-(1-羥基乙基)-青霉烯、亞胺培南等。以及藥劑學(xué)上可接受的此類藥物的鈉鹽、鉀鹽。
4.權(quán)利要求1所說(shuō)得β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方口服制劑，其特征是所說(shuō)的復(fù)方口服制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液、滴丸劑以及藥劑學(xué)中承認(rèn)的一切口服劑型。
5.本發(fā)明提供的β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方口服制劑的制備方法，其特征是它是包括緩釋、控釋、分散、包衣制劑技術(shù)在內(nèi)的、現(xiàn)有技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)的制備方法。在制作過(guò)程中，可以添加適量輔料。
6.權(quán)利要求1所說(shuō)的β-內(nèi)酰胺抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方組合方式，其特征在于一種β-內(nèi)酰胺類抗生素單藥，可以分別與幾種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成不同的藥物。反之也成立，即一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可以分別與幾種β-內(nèi)酰胺類抗生素單藥組成不同藥物，均在本發(fā)明的權(quán)利保護(hù)范圍之內(nèi)。
7.本發(fā)明的權(quán)利要求范圍，其特征在于它不包括雖屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方口服制劑的范圍，但在本發(fā)明專利申請(qǐng)日之前，已獲得單品種專利權(quán)的復(fù)方制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了使β－內(nèi)酰胺類抗生素口服制劑免遭β－內(nèi)酰胺酶水解而失效，保持原有抗菌活性的總體發(fā)明構(gòu)思。提供了一類β－內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方口服制劑及其制備方法。它是由β－內(nèi)酰胺類抗生素和β－內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合而成的復(fù)方口服制劑，其配比是1－99∶99－1。此類復(fù)方口服制劑，包括現(xiàn)有制劑技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)的各種口服劑型。本發(fā)明使β－內(nèi)酰胺類抗生素口服藥物，延長(zhǎng)了使用壽命，煥發(fā)了抗菌活性，工藝簡(jiǎn)單，質(zhì)量易控，減少了醫(yī)藥資源的浪費(fèi)，有益于人民大眾的健康。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1616100SQ200410050589
公開日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2004年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月14日
發(fā)明者崔曉廷 申請(qǐng)人:崔曉廷