專利名稱：口服三七總皂苷緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別是涉及一種中藥有效成分的固體口服藥物制劑，確切地說是一種含有生物溶蝕性骨架的口服三七總苷固體調(diào)節(jié)釋放制劑。
背景技術(shù)：
三七是中國(guó)傳統(tǒng)名貴中藥，清朝趙學(xué)敏的“本草綱目拾遺”認(rèn)為三七“頗類人參，人參補(bǔ)氣第一，三七補(bǔ)血第一，味同而功亦同，故人并稱曰三七參，三七為藥品中之最珍貴者”。并說“大如拳者治傷有起死回生之功效，價(jià)與黃金等”。三七總皂苷是從中藥三七中提取的總有效成分，是臨床常用的心腦血管用藥，目前已上市使用的有口服普通片、膠囊，注射液等劑型，由于其療效確切，被列入國(guó)家基本藥物目錄，且所有已上市品種均列為中藥保護(hù)品種。已上市品種常規(guī)的給藥方法是每天給藥三次。這些口服普通制劑釋藥迅速，有效成分在患者血液中短期濃度高(峰值)，而調(diào)釋制劑每天只給藥一次，可避免這樣的峰值，使有效成分在患者血液中的濃度均衡和穩(wěn)定，從而避免峰值引起的副作用。患者的生物順應(yīng)性亦大大提高。
本發(fā)明所用的三七總皂苷，為從中藥三七中提取的有效成分，其提取工藝與已上市的普通制劑的提取工藝完全一致。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所提供的口服三七總皂苷緩釋制劑，包括有效成分三七總皂苷以及稀釋劑、潤(rùn)滑劑和助流劑，其特征在于該緩釋制劑中含有生物溶蝕性骨架材料，所述的生物溶蝕性骨架材料由至少一種蠟類或者飽和脂肪類所構(gòu)成。
有效成分三七總皂苷占制劑總重量的25～70％。
所述的蠟類為蜂蠟或合成蠟或巴西棕櫚蠟等。
所述的飽和脂肪類為硬脂酸或硬脂酸酯或氫化植物油等。
所述的骨架材料占制劑總重量的15％～65％，特別是以20～50％為佳。
為更好地控制三七總皂苷的釋放速率，該緩釋制劑中還可以加入表面活性劑，它們可以是十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇類或吐溫類等。表面活性劑占制劑總重量的1～20％，以2～10％為佳。
所述的稀釋劑采用淀粉、糊精、低取代纖維素，微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、硫酸鈣等常規(guī)輔料，優(yōu)選為糊精。稀釋劑占制劑總重量的5～40％，尤以10～30％為佳。
所述的潤(rùn)滑劑采用已知的硬脂酸或其鹽，優(yōu)選硬脂酸鎂。潤(rùn)滑劑占制劑總重量的3～5％。
所述的助流劑選用已知的微粉化二氧化硅。助流劑占制劑總重量的1～2％。
本發(fā)明所提供的口服三七總皂苷緩釋制劑采用生物溶蝕性骨架材料按已知的凝固法制備。這就是首先將三七總皂苷、稀釋劑、表面活性劑混合均勻，然后將混合物加入已加熱熔融的生物溶蝕性骨架材料中，攪拌混勻，冷卻、粉碎、過篩，然后加入潤(rùn)滑劑、助流劑，混勻，壓片或灌制膠囊即可。
本發(fā)明所提供的口服三七總皂苷緩釋制劑，采用生物溶蝕性骨架材料與表面活性劑和稀釋劑進(jìn)行組合，其體外釋放符合控釋或緩釋的要求。三七總皂苷在4～6小時(shí)之間釋放總量的50％，而且不受釋放介質(zhì)pH值的影響(見附圖)。
四

圖1所示為例3所制片劑在pH6.8、pH7.4和純水中的釋放度曲線。其釋放度不受pH值的影響。
圖2所示為例3所制片劑與普通片劑家犬口服后血藥濃度—時(shí)間曲線。普通片峰值明顯。
五具體實(shí)施例方式
以制備1000片，每片含三七總皂苷100mg為例，非限定實(shí)施例敘述如下
例1、處方三七總皂苷100g合成蠟55g磷酸氫鈣 30g十二烷基硫酸鈉8g微粉硅膠 2g硬脂酸鎂 7g制成 1000片(粒)操作合成蠟于混合器中，置水浴上加熱熔融，加入預(yù)混合的三七總皂苷、磷酸氫鈣、十二烷基硫酸鈉、于半固態(tài)攪拌混勻，邊攪拌、邊冷卻，制成固體分散于搖擺顆粒機(jī)中過20-24目篩，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻后測(cè)定顆粒含量，8mm平?jīng)_壓成1000片或灌1000顆膠囊。
例2、處方三七總皂苷 100g蜂蠟 33g硬脂酸 17g糊精 33g十二烷基硫酸鈉 10g微粉硅膠 2g硬脂酸鎂 7g制成 1000片(粒)操作同實(shí)施例1。
例3、處方三七總皂苷 100g氫化植物油 65g淀粉 25g十二烷基硫酸鈉 10g
硬脂酸鎂 4g微粉硅膠 2g制成 1000片(粒)操作同實(shí)施例1。
例4、處方三七總皂苷 100g蜂蠟 55g硫酸鈣 30g聚乙二醇6000 10g硬脂酸鎂 6g微粉硅膠 2g制成 1000片(粒)操作同實(shí)施例1。
例5、處方三七總皂苷 100g氫化植物油 40g淀粉 55g十二烷基硫酸鈉 5g硬脂酸鎂 4g微粉硅膠 2g制成 1000片(粒)操作同實(shí)施例3。
例6、處方三七總皂苷 100g氫化植物油 90g淀粉 2g十二烷基硫酸鈉 20g
硬脂酸納 4g微粉硅膠 2g制成 1000片(粒)操作同實(shí)施例3。
例7、將例1～6所制片劑按2000版中國(guó)藥典二部附錄XD釋放度測(cè)定法測(cè)定釋放度，吊籃、100轉(zhuǎn)/分鐘，介質(zhì)純水，測(cè)定溫度37±1℃；于各時(shí)間點(diǎn)取樣后，用高效液相色譜法測(cè)定人參皂苷Rb1的累積釋入量。
取樣時(shí)間例1 例2 例3 例4 例5 例61小時(shí)(％) 21 26.120 23.138.29.12小時(shí)(％) 33.242.235.740.149.9224小時(shí)(％) 55.261.455.755.878 366小時(shí)(％) 75.187.779.186 99 478小時(shí)(％) 81.298.888.796 5310小時(shí)(％) 91.396.459例8、將按例2所制備的片劑給予家犬6只，每犬1片，給藥后不同時(shí)間采血測(cè)定血中人參皂甙Rg1的濃度，對(duì)所測(cè)定的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果最高峰濃度(Cmax)為1.8±0.7ug/ml，Tmax為3.8±0.94小時(shí)，消除半衰期為7.9±2.3小時(shí)，生物利用度為27.1±10.3ug.min/ml，具有緩釋特征。血藥濃度—時(shí)間曲線見附圖2。
權(quán)利要求
1.一種口服三七總皂苷緩釋制劑，包括有效成分、稀釋劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑和助流劑，其特征在于該緩釋制劑中含有生物溶蝕性骨架材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于三七總皂苷25～70％骨架材料 15～65％稀釋劑5～40％表面活性劑1～20％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的緩釋制劑，其特征在于三七總皂苷30～60％骨架材料 20～50％稀釋劑10～30％表面活性劑2～10％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的緩釋制劑，其特征在于該制劑中還含有3～5％的潤(rùn)滑劑和1～2％的助流劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的緩釋制劑，其特征在于所述的生物溶蝕性骨架材料為蠟類如蜂蠟、合成蠟、巴西棕櫚蠟或者飽和脂肪類如硬脂酸、硬脂酸酯氫化植物油中至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的緩釋制劑，其特征在于所述的稀釋劑為淀粉、糊精、低取代纖維素、微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、硫酸鈣。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的緩釋制劑，其特征在于所述的表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇類或吐溫類。
全文摘要
一種口服三七總皂苷緩釋制劑，包括有效成分三七總皂苷以及釋放調(diào)節(jié)劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑和助流劑。其特征在于該緩釋制劑中含有生物溶蝕性骨架材料。為更好地控制和調(diào)節(jié)藥物釋放，制劑中還可以加入表面活性劑和稀釋劑。本制劑在4～6小時(shí)內(nèi)大約釋放三七總皂苷總量的50％，且釋放度不受釋放介質(zhì)pH值的影響。藥物口服后，有效成分以緩釋的釋藥方程特征釋放出來，達(dá)到調(diào)節(jié)釋放的目的。其意義在于降低藥物的峰濃度，延長(zhǎng)藥物的半衰期，從而達(dá)到一日服藥一次的目的，提高了用藥順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61K47/44GK1579409SQ0313223
公開日2005年2月16日 申請(qǐng)日期2003年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月31日
發(fā)明者柏俊, 孫備, 呂凌, 費(fèi)勤志, 崔穎 申請(qǐng)人:安徽省藥物研究所