專利名稱：一種用于治療婦科疾病的中藥組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物的制備方法，尤其是一種用于治療婦科疾病的中藥組合物的制備方法。

背景技術(shù)：
《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》(中藥成方制劑)第18冊(cè)收載的中成藥品種——婦科千金片，具有清熱除濕、補(bǔ)益氣血的功效，用于治療帶下、濕熱下注，氣血不足癥之盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、宮頸炎等婦科疾病，已廣泛應(yīng)用于臨床，但存在藥物含量不精確、波動(dòng)較大、藥物精制程度低、服用量大的缺陷，需要每天服用18片。
在CN1251763A公開了婦科千金片的處方及其制備工藝，當(dāng)歸、黨參、穿心蓮和單面針各占9％，金櫻根、雞血藤、十大功勞和千斤拔各占16％；通過部分藥材留粉、部分藥材水提而實(shí)現(xiàn)的。其中的藥材留粉和水提工藝因精制程度低，造成服用量較大；同時(shí)，藥材留粉也會(huì)帶來載藥量波動(dòng)大的后果，不利于控制服藥量，且非活性成分對(duì)患者具有一定的毒副作用。CN1158087C、CN1298731A及CN1298730A公開了婦科千金膠囊劑的制備工藝。CN1298730A中使用的滲漉工藝提取效率低；CN1158087C、CN1298731A中則出現(xiàn)了重復(fù)提取的工藝過程，制造成本高。
因此，現(xiàn)有文獻(xiàn)公開的制備工藝制備出的婦科千金具有服藥量大、難以精確控制服藥量、毒副作用大、提取工藝復(fù)雜、制造成本高的缺陷，且由于未公開具體的工藝參數(shù)，需要?jiǎng)?chuàng)造性的工作才能實(shí)現(xiàn)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種服藥量小、可精確控制服藥量、毒副作用低、提取工藝簡單、制造成本低廉的用于治療婦科疾病的中藥組合物的制備方法。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，發(fā)明人在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)及創(chuàng)造性的勞動(dòng)設(shè)計(jì)出一種新的用于治療婦科疾病的中藥組合物的制備方法，所述的方法包含如下工藝步驟 a.將雞血藤、功勞木、穿心蓮、單面針和當(dāng)歸在體積百分比為60％～80％乙醇溶液中提取2～3次，每次1～2個(gè)小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，靜置12-48小時(shí)，濾過，得濾液A；其中乙醇溶液的重量為雞血藤、功勞木、穿心蓮、單面針和當(dāng)歸總重量的6～10倍； b.將金櫻根、千斤拔和黨參加水煎煮2～3次，每次1～2個(gè)小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.15～1.20，得濃縮液B；其中加水量為金櫻根、千斤拔和黨參總重量的6～10倍； c.將濾液A與濃縮液B混合，濃縮至至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.10～1.20的清膏，干燥、制成細(xì)粉； 所述的中藥組合物是由如下重量份的原料藥制備而成 雞血藤9-20功勞木10-18穿心蓮2-15單面針5-14 當(dāng)歸3-16 金櫻根8-18 千斤拔9-19黨參5-15。
所述的中藥組合物是由如下重量份的原料藥制備而成 雞血藤14-16功勞木15-18穿心蓮7-10單面針7-10 當(dāng)歸7-10 金櫻根15-18千斤拔13-17 黨參7-12。
所述的步驟a中將雞血藤、功勞木、穿心蓮、單面針和當(dāng)歸在重量百分比為70％乙醇溶液中提取3次，每次2個(gè)小時(shí)，所述的乙醇溶液的重量為雞血藤、功勞木、穿心蓮、單面針和當(dāng)歸總重量的8倍。
所述的步驟b中將金櫻根、千斤拔和黨參加水煎煮2次，每次2個(gè)小時(shí)，所述的加水量為金櫻根、千斤拔和黨參總重量的8倍。
所述的步驟c中的干燥為噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度為170-190℃，出風(fēng)溫度為50-80℃。
所述的步驟c制得的細(xì)粉與植物油和助懸劑混合均勻，制備成軟膠囊。
所述的植物油的重量為細(xì)粉重量的1.2-1.6倍，所述的助懸劑的重量為細(xì)粉重量的0.08-0.12倍。
所述的細(xì)粉∶植物油∶助懸劑的重量份比為1∶1.4∶0.1。
所述的植物油為大豆油、花生油、菜籽油、葵花籽油、棉籽油、油菜油及其他可食用植物油中的一種或其中幾種的混合物；所述的助懸劑為蜂蠟、卵磷脂、單硬脂酸鋁、乙基纖維素中的一種或其中幾種的混合物。
所述的步驟c制得的細(xì)粉中加入醫(yī)學(xué)上可接受的量的藥用輔料，制備成片劑、膠囊劑或顆粒劑中的一種劑型。
所述的藥用輔料為蔗糖、淀粉、糊精、乳糖、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、滑石粉中的一種或其中幾種的混合物。
上述制備方法是申請(qǐng)人經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)篩選出來的，按照上述工藝過程提取精制后，最終得膏率為6～8％；而同時(shí)的對(duì)比實(shí)驗(yàn)顯示，按原工藝方法提取精制的得膏率接近20％。可見，本發(fā)明設(shè)計(jì)的工藝方法比原工藝方法明顯減小制成總量，減小了服用量，方便患者服用。由于本發(fā)明制得的制劑具有載藥量大的特點(diǎn)，可減少患者的服藥量，減少了非活性成分帶來的副作用，并可精確控制患者的服藥量，并且制備工藝簡單，降低了制造成本。
其中所述的得膏率的計(jì)算方法得膏率＝細(xì)粉重量/原料藥總重量×100％。
本發(fā)明提供的軟膠囊劑穩(wěn)定性是否良好，與混懸劑的種類及加入量密切相關(guān)，發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)后選用了助懸劑與植物油的混合物作為混懸劑，可掩蓋藥物不良?xì)馕?，出乎意料的是大大提高藥物穩(wěn)定性和載藥量的準(zhǔn)確性。助懸劑可以是蜂蠟、卵磷脂、單硬脂酸鋁、乙基纖維素中的一種或其中幾種的混合物，優(yōu)選為蜂蠟，而植物油可以是大豆油、花生油、菜籽油、葵花籽油、棉籽油、油菜油及其他可食用植物油中的一種或幾種的混合物，鑒于大豆油的價(jià)格低廉、產(chǎn)量大、品質(zhì)穩(wěn)定，故定為最佳選擇。
按照一般規(guī)律，混懸劑的量越大，混懸液的穩(wěn)定性就越好，然而在實(shí)際生產(chǎn)中，混懸劑的量太大，又會(huì)造成成本的增加，給生產(chǎn)過程也帶來麻煩，因此必須在能達(dá)到穩(wěn)定效果的基礎(chǔ)上盡量減小混懸劑用量，發(fā)明人經(jīng)過實(shí)驗(yàn)摸索，確定了由原料藥制備的細(xì)粉∶植物油∶助懸劑的重量份比1∶1.2-1.6∶0.08-0.12，優(yōu)選為1∶1.4∶0.1，這樣既能完全滿足穩(wěn)定性的要求，又節(jié)約了混懸劑的用量。
完成上述發(fā)明內(nèi)容后，所得到的產(chǎn)品相對(duì)原有技術(shù)的產(chǎn)品，更加精制，單位制劑載藥量增加，且含藥量準(zhǔn)確，無不良?xì)馕?，患者服用方便，克服了原有技術(shù)產(chǎn)品的各種弊端，達(dá)到了本發(fā)明的目的。需要強(qiáng)調(diào)的是，這種工藝上的進(jìn)步并不是以制成藥品療效的降低為代價(jià)的，出乎意料的是，其療效比起市售的婦科千金片具有顯著的進(jìn)步。臨床資料顯示，婦科千金軟膠囊大、中劑量組的全血黏度明顯低于模型組，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；而且長期毒性試驗(yàn)資料表明長期服用利用本發(fā)明提供的方法制備出的產(chǎn)品對(duì)對(duì)生化指標(biāo)沒有明顯變化。
藥效學(xué)試驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察婦科千金軟膠囊對(duì)苯酚膠漿劑造成大鼠慢性盆腔炎的治療作用； 試劑 ①婦科千金軟膠囊按照實(shí)施例1的方法制備； ②婦科千金片是株洲千金藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的批號(hào)為Z43020027。
實(shí)驗(yàn)方法 1.分組與給藥 實(shí)驗(yàn)用大鼠60只，隨機(jī)分為6組，每組10只，即正常對(duì)照組，模型對(duì)照組，婦科千金片治療組(按生藥材量折算，相當(dāng)于人用劑量的20倍，下同)，婦科千金軟膠囊治療組，分為小劑量組、中劑量組、大劑量組，分別相當(dāng)于人用劑量的5倍，10倍和20倍。首次造模后第3天開始連續(xù)給藥，共觀察12天。
2.模型制作除正常組外，其余動(dòng)物用25％苯酚膠漿制作陰道及宮頸炎癥模型，用錐形靜脈切開針，進(jìn)入陰道深部注入苯酚膠漿，每只0.3ml，每3天1次，共3次。
3.觀察指標(biāo) (1)血液流變學(xué)檢測指標(biāo)全血黏度、血漿黏度和紅細(xì)胞壓積。
(2)病理組織學(xué)檢查于給藥后12天處死大鼠，取子宮、膀胱、卵巢、陰道，用10％中性福爾馬林溶液固定，梯度乙醇脫水，石蠟包埋，切割制備2-3μm的組織薄片，HE染色，中性樹膠封片，光學(xué)顯微鏡下觀察組織病理變化。
(3)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(X±SD)表示，組間差異比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，由統(tǒng)計(jì)軟件SPSS11.0完成。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果 (一)對(duì)苯酚膠漿劑造成慢性盆腔炎大鼠血液流變學(xué)指標(biāo)的影響 我們觀察了給藥12天后大鼠血液流變學(xué)指標(biāo)，結(jié)果見表一。由表一可見，在給藥12天后，婦科千金片治療組及婦科千金軟膠囊大、中劑量組的全血黏度明顯低于模型組，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而婦科千金軟膠囊小劑量組對(duì)全血黏度的影響則不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表一 藥物對(duì)苯酚膠漿劑造成慢性盆腔炎大鼠血液流變學(xué) 指標(biāo)的影響(X±SD) 注與模型對(duì)照組比較 *P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001. (二)病理組織學(xué)結(jié)果 1.肉眼觀察 正常對(duì)照組子宮顏色，硬度正常，子宮頸末見腫脹、充血，卵巢未見異常。
模型對(duì)照組部分子宮顏色暗紅，子宮頸明顯腫脹、充血，個(gè)別動(dòng)物腹腔輕度粘連，卵巢未見明顯異常。
所有給藥各組(婦科千金片、婦科千金軟膠囊大、中、小劑量)子宮頸腫脹、充血有不同程度減輕；卵巢均未見明顯異常。
2.鏡下觀察結(jié)果 正常對(duì)照組子宮內(nèi)膜未見明顯增厚，內(nèi)膜表面上皮正?；蛴休p度增生，腺體未見病變，未見明顯淋巴細(xì)胞浸潤，卵巢未見明顯病變。
模型對(duì)照組子宮內(nèi)膜明顯增生、增厚，內(nèi)膜表面上皮增生，核分裂相較多見，上皮細(xì)胞間，時(shí)見凋亡小體并可見較多核碎片。間質(zhì)內(nèi)可見中至重度炎細(xì)胞浸潤，上皮下有散在或灶狀淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤。有時(shí)見炎細(xì)胞浸潤于內(nèi)膜腺體周圍或腺腔內(nèi)。雙側(cè)卵巢未見有明顯病變。
婦科千金片對(duì)照組子宮內(nèi)膜腺上皮可見輕度增生及炎癥細(xì)胞浸潤。個(gè)別動(dòng)物子宮內(nèi)膜可見炎癥，但較模型對(duì)照組明顯減輕。卵巢未見明顯病變。
婦科千金軟膠囊大劑量組子宮內(nèi)膜輕度增厚，個(gè)別宮腔擴(kuò)張，部分子宮內(nèi)膜表面上皮增生、增厚。上皮下有輕度炎癥細(xì)胞浸潤、個(gè)別動(dòng)物增生上皮細(xì)胞可見核碎片，內(nèi)膜間質(zhì)有輕度到中度嗜酸性白細(xì)胞浸潤。雙側(cè)卵巢未見明顯病變。
婦科千金軟膠囊中劑量組子宮內(nèi)膜輕度增厚，子宮內(nèi)膜表面上皮有不同程度增生、增生上皮間偶見核碎片。上皮下僅有輕度炎癥細(xì)胞浸潤，卵巢未見明顯病變。
婦科千金軟膠囊小劑量組子宮內(nèi)膜增生、增厚，部分宮腔擴(kuò)張，上皮細(xì)胞有不同程度增生，上皮下有輕度淋巴細(xì)胞浸潤，個(gè)別可見灶狀浸潤，卵巢未見明顯病變。
結(jié)論婦科千金軟膠囊中、大劑量組對(duì)慢性盆腔性的治療效果比婦科千金片有顯著提高。長期毒性試驗(yàn)資料 實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察大鼠長期灌胃給婦科千金軟膠囊后對(duì)肌體是否產(chǎn)生蓄積性及遲緩性中毒反應(yīng)，為臨床的安全用藥提供依據(jù)。
一、試驗(yàn)材料 1、試劑 婦科千金軟膠囊按照實(shí)施例1的方法制備；蒸餾水溶解。每克婦科千金軟膠囊相當(dāng)于11.28g原生藥，成人每日口服生藥量為20g，即成人每日劑量為1.8g婦科千金軟膠囊，相當(dāng)于0.03g/kg。
2、動(dòng)物Wistar種大鼠120只，雌性，體重180-200g，II級(jí)動(dòng)物，北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，SCXK(京)2002-2003。
3、儀器 MEK-6318K全自動(dòng)血球分析儀(日本)； RA-1000型全自動(dòng)生化分析儀(TECHNICON美國)；ThromboScreen 滑走式切片機(jī) 日本SAKURA 共覽顯微鏡日本OLYMPUS 數(shù)碼相機(jī) 日本OLYMPUS CAMEDIA C-5050 ZOOM 4、動(dòng)物飼料配方及營養(yǎng)成份 大鼠維持期飼料，協(xié)和醫(yī)大動(dòng)物學(xué)部，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物所營養(yǎng)部[京動(dòng)許字(2000)第003號(hào)]。
主要成份水分≤9.0％；灰分≤8.0％；粗蛋白質(zhì)≤18.5％；粗脂肪≤4.7％；粗纖維≤5.0％；鈣≤0.85％；磷≤0.65％。
5、動(dòng)物的飼養(yǎng)條件 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物部動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室，為清潔三級(jí)，醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物環(huán)境設(shè)施合格證書號(hào)為《醫(yī)動(dòng)字第01-2010號(hào)》。室溫20-23℃，相對(duì)濕度45-60％。
二、試驗(yàn)方法 1、動(dòng)物分組、劑量、給藥時(shí)間及觀察時(shí)間 動(dòng)物觀察飼養(yǎng)一周，隨機(jī)分為4組，每組30只；(1)對(duì)照組(同體積生理鹽水)；(2)婦科千金膠囊高劑量組，1.8g/kg(最大給藥量相當(dāng)于臨床擬用劑量的60倍)；(3)婦科千金膠囊中劑量組，0.9g/kg(相當(dāng)于臨床擬用劑量的30倍)；(4)婦科千金膠囊低劑量組，0.45g/kg(相當(dāng)于臨床擬用劑量的15倍)。三個(gè)劑量組，常水配制成所需試驗(yàn)濃度，灌胃給藥，給藥體積為10ml/kg，連續(xù)給藥三個(gè)月，每周稱重體重后給藥。每周稱飼料，計(jì)算每100g體重日攝食量。給藥三個(gè)月后，宰殺三分之一，檢測各項(xiàng)指標(biāo)。
2、檢測項(xiàng)目及方法 每日觀察動(dòng)物給藥后的反應(yīng)，包括精神狀態(tài)、行為活動(dòng)、毛色、皮膚、攝食、二便等情況。給藥三個(gè)月，每組各取動(dòng)物三分之一，水合氯醛麻醉，腹主動(dòng)脈取血，測定血紅蛋白(HGB)，紅細(xì)胞總數(shù)(RBC)、白細(xì)胞總數(shù)(WBC)及分類、血小板(PLT)、凝血時(shí)間、紅細(xì)胞容積、平均紅細(xì)胞容積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白量、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度、網(wǎng)織紅細(xì)胞總數(shù)等血液學(xué)指標(biāo)；分離血清，測天門冬氨酸氨基酸轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、總膽紅素(BIL)、總膽固醇(CHO)等十項(xiàng)指標(biāo)；解剖取心、肝、脾、肺、腎、胃、十二指腸、大腸、腦、垂體、甲狀腺、胸腺、胰腺、腎上腺、子宮、卵巢做病理學(xué)檢查，其中對(duì)心、肝、脾、肺、腎、腦、垂體、子宮、卵巢稱重，計(jì)算臟器指數(shù)。試驗(yàn)結(jié)果用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS10.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(t檢驗(yàn))。
三、試驗(yàn)結(jié)果 1、對(duì)一般狀況及體重的影響 動(dòng)物一般狀況給藥后動(dòng)物活動(dòng)及精神狀態(tài)良好，糞便顏色正常，毛色白且有光澤，體重增長情況見表二。表二 各組動(dòng)物體重增長表(g，means±SD) 注*P＜0.05；**P＜0.01，***P＜0.001。
試驗(yàn)結(jié)果表明，婦科千金軟膠囊高、中劑量體重增長緩慢，其余各組與對(duì)照組比較無顯著差異。
2、對(duì)攝食量的影響 對(duì)攝食量的影響見表三。試驗(yàn)結(jié)果表明，在給藥早期，各不同劑量動(dòng)物攝食量與對(duì)照組比較，有時(shí)多(第四周)，有時(shí)少(第一、二、三)，有顯著差異。
表三 各組大鼠攝食量表(g/100gBW/day，means±SD) 注*P＜0.05；**P＜0.01，***P＜0.001。
3、對(duì)血液學(xué)指標(biāo)的影響 對(duì)血液學(xué)指標(biāo)的影響見表四。試驗(yàn)結(jié)果表明，動(dòng)物連續(xù)灌胃給婦科千金軟膠囊三個(gè)月，高中劑量組平均紅細(xì)胞血紅蛋白明顯上升，與對(duì)照組比較有顯著性差異。高劑量組平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度明顯上升，與對(duì)照組比較有顯著性差異，各劑量組其余指標(biāo)均無明顯改變。
表四 各給藥組對(duì)血液學(xué)指標(biāo)的影響(means±SD) 注*與對(duì)照組比較，P＜0.05；**與對(duì)照組比較，P＜0.01。
4、血液生化學(xué)指標(biāo)的影響 血液生化學(xué)指標(biāo)的影響見表五。試驗(yàn)結(jié)果表明，藥后三個(gè)月婦科千金軟膠囊各劑量組各項(xiàng)生化指標(biāo)均未見明顯變化。
表五 各給藥組對(duì)血生化指標(biāo)的影響(means±SD)(三個(gè)月) 5、對(duì)臟器指數(shù)的影響 對(duì)臟器指數(shù)的影響見表六。解剖大體觀察各組動(dòng)物臟器，給藥三個(gè)月后婦科千金軟膠囊高劑量組肝臟指數(shù)降低，腎臟指數(shù)升高，中低劑量組腦垂體指數(shù)增加，低劑量組腦指數(shù)升高，與對(duì)照組比較有顯著性差異，其余各臟器指數(shù)與對(duì)照組比較無明顯差異。 表六 各給藥組對(duì)臟器指數(shù)的影響(g/100gBw)(means±SD) 四、結(jié)論 婦科千金軟膠囊高(1.8g/kg)、中(0.9g/kg)、低(0.45g/kg)三個(gè)劑量組，大鼠連續(xù)灌胃給藥三個(gè)月，動(dòng)物精神狀態(tài)、糞便形狀無明顯異常；給藥后三個(gè)月，中、高劑量動(dòng)物體重增長緩慢；各劑量組各項(xiàng)生化指標(biāo)未見明顯變化；藥后三個(gè)月病理大體檢查，各臟器表面光滑，未見明顯異常；病理組織學(xué)檢查，未見明顯異常。
五、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物臟器病理檢查報(bào)告 組織學(xué)制片10％中性福爾馬林固定，常規(guī)取材、脫水、浸蠟、包埋、切片、HE染色。
光學(xué)顯微鏡目鏡10×，物鏡4×，10×，20×，40× 顯微鏡下觀察 心對(duì)照組，心臟心外膜、肌層及心內(nèi)膜結(jié)構(gòu)清晰。心內(nèi)膜內(nèi)皮完整，心肌細(xì)胞內(nèi)縱行肌絲排列整齊，可見橫紋，肌細(xì)胞核長橢圓形，位于細(xì)胞中央，未見變性、壞死；間質(zhì)內(nèi)未見充血水腫或炎細(xì)胞浸潤。婦科千金軟膠囊給藥組，鏡下所見與對(duì)照組相似，均未見中毒性變化。
肝對(duì)照組，肝臟小葉結(jié)構(gòu)清楚，肝板圍繞中央靜脈呈放射狀排列，肝竇清晰，肝細(xì)胞未見變性、壞死，小葉內(nèi)及匯管區(qū)內(nèi)均未見明顯炎細(xì)胞浸潤。婦科千金軟膠囊給藥組，鏡下所見與對(duì)照組相似，均未見中毒性變化。
脾對(duì)照組，脾臟被膜薄，紅、白髓結(jié)構(gòu)清楚，白髓內(nèi)淋巴細(xì)胞密集，可見淋巴小結(jié)形成，無淋巴細(xì)胞減少或炎癥反應(yīng)。婦科千金軟膠囊給藥組，鏡下所見與對(duì)照組相似，均未見中毒性變化。
肺對(duì)照組，肺胸膜光滑，肺泡充盈，支氣管粘膜上皮完整，有的支氣管周圍可見局灶性淋巴細(xì)胞聚集。肺泡壁及肺小葉間隔未見增厚或炎癥，肺泡腔內(nèi)無水腫、出血或炎性滲出。婦科千金軟膠囊給藥組，鏡下所見與對(duì)照組相似，均未見中毒性變化。
腎對(duì)照組，腎臟皮質(zhì)髓質(zhì)結(jié)構(gòu)清晰。腎小球球叢無細(xì)胞增生，無炎性滲出。腎小管上皮細(xì)胞完整，未見變性、腫脹或壞死，管腔內(nèi)未見管型。婦科千金軟膠囊給藥組，鏡下所見與對(duì)照組相似，均未見中毒性變化。
胃對(duì)照組，胃壁四層結(jié)構(gòu)清楚。粘膜層表面被復(fù)單層柱狀上皮，其下方胃底腺排列緊密，主細(xì)胞、壁細(xì)胞清晰可見，未見炎癥、出血或潰瘍形成，粘膜下層、肌層及漿膜層均未見特殊改變。婦科千金軟膠囊給藥組，鏡下所見與對(duì)照組相似，均未見中毒性變化。
結(jié)腸對(duì)照組，結(jié)腸壁結(jié)構(gòu)清晰，粘膜層表面柱狀上皮完整，下方腸腺排列緊密，含較多杯狀細(xì)胞，固有層內(nèi)可見少量淋巴細(xì)胞，未見出血，粘膜未見潰瘍形成。粘膜下層、肌層及漿膜層均未見出血或炎癥。婦科千金軟膠囊給藥組，鏡下所見與對(duì)照組相似，均未見中毒性變化。
回腸對(duì)照組，小腸壁結(jié)構(gòu)清晰，腸粘膜被復(fù)單層柱狀上皮，其下可見排列整齊的腸腺，粘膜固有層未見明顯炎癥、出血或壞死，有的可見淋巴小結(jié)。粘膜下層、肌層、漿膜層未見明顯改變。婦科千金軟膠囊給藥組，鏡下所見與對(duì)照組相似，均未見中毒性變化。
胰腺對(duì)照組，胰腺小葉結(jié)構(gòu)清晰，外分泌部分的漿液性腺泡形狀規(guī)則，導(dǎo)管未見擴(kuò)張，間質(zhì)未見出血、壞死。胰島內(nèi)胰島細(xì)胞大小形態(tài)均未見特異。婦科千金軟膠囊給藥組，鏡下所見與對(duì)照組相似，均未見中毒性變化。
垂體對(duì)照組，垂體前葉三種細(xì)胞(嗜酸性，嗜堿性及顯色細(xì)胞)清楚，期間血竇豐富，未見細(xì)胞壞死、出血或炎癥。婦科千金軟膠囊給藥組，鏡下所見與對(duì)照組相似，均未見中毒性變化。
甲狀腺對(duì)照組，甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)清晰，甲狀腺周邊濾泡腔大，中央者小，濾泡被復(fù)單層上皮細(xì)胞，腔內(nèi)含粉染膠質(zhì)，未見上皮細(xì)胞增生或炎癥反應(yīng)。婦科千金軟膠囊給藥組，鏡下所見與對(duì)照組相似，均未見中毒性變化。
胸腺對(duì)照組，胸腺小葉結(jié)構(gòu)清晰，皮質(zhì)淋巴細(xì)胞密集，著色深，其中未見核碎片，淋巴細(xì)胞未見減少，中央部髓質(zhì)著色淺，未見出血或壞死。婦科千金軟膠囊的三個(gè)劑量的給藥組，鏡下所見與對(duì)照組相似，均未見中毒性變化。
腎上腺對(duì)照組，腎上腺皮髓質(zhì)界限清楚，皮質(zhì)球狀帶、束狀帶及網(wǎng)狀帶細(xì)胞排列有序，未見出血、壞死。髓質(zhì)細(xì)胞呈巢狀或索狀排列，其間血竇豐富。婦科千金軟膠囊給藥組，鏡下所見與對(duì)照組相似，均未見中毒性變化。
子宮對(duì)照組，子宮內(nèi)膜腺體、間質(zhì)及肌層均未見特異改變，未見出血或壞死。婦科千金軟膠囊給藥組，鏡下所見與對(duì)照組相似，均未見中毒性變化。
卵巢對(duì)照組，卵巢被膜完整，皮質(zhì)內(nèi)可見不同發(fā)育階段的卵泡及黃體，間質(zhì)細(xì)胞未見過度增生或減少。婦科千金軟膠囊給藥組，鏡下所見與對(duì)照組相似，均未見中毒性變化。
膀胱對(duì)照組，膀胱粘膜被覆移行上皮，固有層含豐富血管，肌層平滑肌束間有較多疏松結(jié)締組織，各層均未見出血、壞死。婦科千金軟膠囊給藥組，鏡下所見與對(duì)照組相似，均未見中毒性變化。
腦對(duì)照組，腦膜薄，未見充血、出血或炎性滲出。大腦灰質(zhì)、白質(zhì)界限清楚。神經(jīng)細(xì)胞未見變性、脫失，膠質(zhì)細(xì)胞未見增生，血管周圍未見水腫、出血或炎細(xì)胞浸潤。婦科千金軟膠囊給藥組，鏡下所見與對(duì)照組相似，均未見中毒性變化。
結(jié)論婦科千金軟膠囊大鼠灌胃給藥3個(gè)月主要臟器均未見中毒性改變，與對(duì)照組比較無明顯差異。

具體實(shí)施例方式 以下通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。
實(shí)施例一 處方 雞血藤16kg、功勞木16kg、穿心蓮9kg、單面針9kg、當(dāng)歸9kg、 金櫻根16kg、千斤拔16kg、黨參9kg 制備方法 a.將雞血藤、功勞木、穿心蓮、單面針和當(dāng)歸在體積百分比為70％的乙醇溶液中提取3次，每次2個(gè)小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，靜置24小時(shí)，濾過，得濾液A；其中乙醇溶液的重量為雞血藤、功勞木、穿心蓮、單面針和當(dāng)歸總重量的8倍； b.將金櫻根、千斤拔和黨參加水煎煮2次，每次2個(gè)小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.10，得濃縮液B；其中加水量為金櫻根、千斤拔和黨參總重量的8倍； c.將濾液A與濃縮液B混合，濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.20的清膏，噴霧干燥、制成細(xì)粉；其中噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為180℃，出風(fēng)溫度為70℃； d.將步驟c制得的細(xì)粉與大豆油、蜂蠟按1∶1.4∶0.1為原料，混合均勻制備成軟膠囊。
實(shí)施例二 處方 雞血藤13kg、功勞木17kg、穿心蓮6kg、單面針12kg、當(dāng)歸7kg、 金櫻根14kg、千斤拔15.9kg、黨參8.9kg 制備方法同實(shí)施例一； 其中 步驟a中濾液靜置30小時(shí)，濾過，得濾液A；乙醇溶液的重量為雞血藤、功勞木、穿心蓮、單面針和當(dāng)歸總重量的7倍； 步驟b中加水量為金櫻根、千斤拔和黨參總重量的9倍； 步驟d中細(xì)粉與菜籽油、卵磷脂按1∶1.3∶0.11為原料，混合均勻制備成軟膠囊。
實(shí)施例三 處方 雞血藤14kg、功勞木18kg、穿心蓮2kg、單面針9.1kg、當(dāng)歸8.9kg、 金櫻根15.9kg、千斤拔17kg、黨參9.1kg 制備方法 a.將雞血藤、功勞木、穿心蓮、單面針和當(dāng)歸在體積百分比為60％的乙醇溶液中提取2次，每次1.5個(gè)小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，靜置48小時(shí)，濾過，得濾液A；其中乙醇溶液的重量分別為雞血藤、功勞木、穿心蓮、單面針和當(dāng)歸總重量的10、6倍； b.將金櫻根、千斤拔和黨參加水煎煮3次，每次1.5個(gè)小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.15，得濃縮液B；其中加水量分別為金櫻根、千斤拔和黨參總重量的10、8、6倍； c.將濾液A與濃縮液B混合，濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.10的清膏，噴霧干燥、制成細(xì)粉；其中噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為190℃，出風(fēng)溫度為50℃； d.將步驟c制得的細(xì)粉與花生油、乙基纖維素按1∶1.2∶0.12為原料，混合均勻制備成軟膠囊。
實(shí)施例四 處方 雞血藤18kg、功勞木15.9kg、穿心蓮12kg、單面針6kg、當(dāng)歸13kg、 金櫻根13kg、千斤拔14kg、黨參12kg 制備方法同實(shí)施例三； 其中 步驟a中濾液靜置24小時(shí)，濾過，得濾液A；乙醇溶液的重量分別為雞血藤、功勞木、穿心蓮、單面針和當(dāng)歸總重量的7、9倍； 步驟b中加水量分別為金櫻根、千斤拔和黨參總重量的6、7、8倍； 步驟d中細(xì)粉與棉籽油、乙基纖維素按1∶1.5∶0.09為原料，混合均勻制備成軟膠囊。
實(shí)施例五 處方 雞血藤15.9kg、功勞木14kg、穿心蓮10kg、單面針8.9kg、當(dāng)歸9.1kg、 金櫻根18kg、千斤拔13kg、黨參7kg 制備方法 a.將雞血藤、功勞木、穿心蓮、單面針和當(dāng)歸在體積百分比為80％的乙醇溶液中提取3次，第一次1小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，第三次2小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，靜置12小時(shí)，濾過，得濾液A；其中乙醇溶液的重量分別為雞血藤、功勞木、穿心蓮、單面針和當(dāng)歸總重量的6、9、8倍； b.將金櫻根、千斤拔和黨參加水煎煮3次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，第三次1小時(shí)，，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.20，得濃縮液B；其中加水量分別為金櫻根、千斤拔和黨參總重量的10、8、6倍； c.將濾液A與濃縮液B混合，濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.15的清膏，噴霧干燥、制成細(xì)粉；其中噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為170℃，出風(fēng)溫度為80℃； d.將步驟c制得的細(xì)粉與葵花籽油、單硬脂酸鋁按1∶1.6∶0.08為原料，混合均勻制備成軟膠囊。
實(shí)施例六 處方 雞血藤18kg、功勞木16.1kg、穿心蓮12kg、單面針6kg、當(dāng)歸13kg、 金櫻根8kg、千斤拔19kg、黨參12kg 制備方法同實(shí)施例五； 其中 步驟d中細(xì)粉與油菜油、單硬脂酸鋁按1∶1.3∶0.1為原料，混合均勻制備成軟膠囊。
實(shí)施例七 處方 雞血藤16.1kg、功勞木10kg、穿心蓮8.9kg、單面針7kg、當(dāng)歸12kg、 金櫻根16.1kg、千斤拔9kg、黨參5kg 制備方法 其中步驟a、步驟b同實(shí)施例五； 步驟c將濾液A與濃縮液B混合，濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.20的清膏，噴霧干燥、制成細(xì)粉； d.將步驟c制得的細(xì)粉與醫(yī)學(xué)上可接受的量的輔料為原料，混合均勻，制成膠囊，其中所用的輔料為淀粉。
實(shí)施例八 處方 雞血藤20kg、功勞木12kg、穿心蓮15kg、單面針5kg、當(dāng)歸16kg、 金櫻根13kg、千斤拔16.1kg、黨參15kg 制備方法 其中步驟a、步驟b、步驟c同實(shí)施例五； 步驟d.將步驟c制得的細(xì)粉加入羧甲淀粉鈉120g，微晶纖維素300g，淀粉、糊精、乳糖和滑石粉適量，混合均勻混勻，壓制成片。
實(shí)施例九 處方 雞血藤9kg、功勞木13kg、穿心蓮9.1kg、單面針14kg、當(dāng)歸3kg、 金櫻根10kg、千斤拔11kg、黨參13kg 制備方法 其中步驟a、步驟b、步驟c同實(shí)施例五； 步驟d.將步驟c制得的細(xì)粉加入蔗糖、糊精、乳糖、糊精適量，混合均勻混勻，制成顆粒劑。
權(quán)利要求
1、一種用于治療婦科疾病的中藥組合物的制備方法，其特征在于所述的方法包含如下工藝步驟
a.將雞血藤、功勞木、穿心蓮、單面針和當(dāng)歸在體積百分比為60％～80％乙醇溶液中提取2～3次，每次1～2個(gè)小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，靜置12-48小時(shí)，濾過，得濾液A；其中乙醇溶液的重量為雞血藤、功勞木、穿心蓮、單面針和當(dāng)歸總重量的6～10倍；
b.將金櫻根、千斤拔和黨參加水煎煮2～3次，每次1～2個(gè)小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.15～1.20，得濃縮液B；其中加水量為金櫻根、千斤拔和黨參總重量的6～10倍；
c.將濾液A與濃縮液B混合，濃縮至至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.10～1.20的清膏，干燥、制成細(xì)粉；
所述的中藥組合物是由如下重量份的原料藥制備而成
雞血藤9-20功勞木10-18 穿心蓮2-15單面針5-14
當(dāng)歸 3-16金櫻根8-18千斤拔9-19黨參5-15。
2、按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述的中藥組合物是由如下重量份的原料藥制備而成
雞血藤14-16功勞木15-18穿心蓮7-10 單面針7-10
當(dāng)歸 7-10 金櫻根15-18千斤拔13-17黨參7-12。
3、按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述的步驟a中將雞血藤、功勞木、穿心蓮、單面針和當(dāng)歸在重量百分比為70％乙醇溶液中提取3次，每次2個(gè)小時(shí)，所述的乙醇溶液的重量為雞血藤、功勞木、穿心蓮、單面針和當(dāng)歸總重量的8倍。
4、按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述的步驟b中將金櫻根、千斤拔和黨參加水煎煮2次，每次2個(gè)小時(shí)，所述的加水量為金櫻根、千斤拔和黨參總重量的8倍。
5、按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述的步驟c中的干燥為噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度為170-190℃，出風(fēng)溫度為50-80℃。
6、按照權(quán)利要求1的方法，其特征將步驟c制得的細(xì)粉與植物油和助懸劑混合均勻，制備成軟膠囊。
7、按照權(quán)利要求6的方法，其特征在于所述的植物油的重量為細(xì)粉重量的1.2-1.6倍，所述的助懸劑的重量為細(xì)粉重量的0.08-0.12倍。
8、按照權(quán)利要求6所述藥物的制備方法，其特征在于所述的細(xì)粉∶植物油∶助懸劑的重量份比為1∶1.4∶0.1。
9、按照權(quán)利要求6所述藥物的制備方法，其特征在于所述的植物油為大豆油、花生油、菜籽油、葵花籽油、棉籽油、油菜油及其他可食用植物油中的一種或其中幾種的混合物；所述的助懸劑為蜂蠟、卵磷脂、單硬脂酸鋁、乙基纖維素中的一種或其中幾種的混合物。
10、按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于將步驟c制得的細(xì)粉中加入醫(yī)學(xué)上可接受的量的藥用輔料，制備成片劑、膠囊劑或顆粒劑中的一種劑型。
11、按照權(quán)利要求10的方法，其特征在于所述的藥用輔料為蔗糖、淀粉、糊精、乳糖、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、滑石粉中的一種或其中幾種的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥組合物的制備方法，將雞血藤，功勞木，穿心蓮，單面針和當(dāng)歸，醇提，濾過，取濾液；金櫻根、千斤拔和黨參水提，濾過，濾液濃縮，與前述乙醇提取液合并，混勻，濃縮，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入醫(yī)學(xué)上可接受的量的藥用輔料，制成制劑。本方法制得的制劑具有無毒副作用、提取工藝簡單、制造成本低廉、服藥量易控制的優(yōu)點(diǎn)，可用于治療帶下、濕熱下注，氣血不足癥之盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、宮頸炎等婦科疾病。
文檔編號(hào)A61K9/48GK101036716SQ20061005755
公開日2007年9月19日 申請(qǐng)日期2006年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月15日
發(fā)明者楊文龍 申請(qǐng)人:仁和(集團(tuán))發(fā)展有限公司