專利名稱：一種藥物組合物軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及活性物質(zhì)為伊曲康唑的一種藥物組合物軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
伊曲康唑是美國強(qiáng)生公司研制合成的二氧戊環(huán)三唑類廣譜抗真菌藥，其抑菌活性是抑制真菌CYP450酶-14α去甲基酶。這種酶在真菌膜的一種組分-麥角固醇的合成中起重要作用，伊曲康唑作用于14α-去甲基酶，產(chǎn)生下列效果(1)麥角固醇含量下降，于麥角固醇?xì)埳嘘P(guān)的化合物如14-甲基化固醇和3-酮類固醇堆積，細(xì)胞膜變得穩(wěn)定。(2)麥角固醇的減少使得幾丁質(zhì)合成失調(diào)，幾丁質(zhì)是酵母隔膜和菌絲壁的重要組分。(3)類固醇結(jié)構(gòu)的變化改變了脂肪酸的沉積，從而顯著改變膜結(jié)合酶的活性。真菌的代謝紊亂是細(xì)胞壁破壞，損傷的細(xì)胞對滲透破壞敏感，繼之被宿主白細(xì)胞吞噬。伊曲康唑抗真菌譜廣，能有效地干擾真菌細(xì)胞色素P450的14-a去甲基化，抑制麥角甾醇的形成，對淺部和深部真菌感染均具有較強(qiáng)的作用。伊曲康唑常用于治療頑固性甲真菌病，口腔和面頰部黏膜的真菌感染，對皮肽癬菌、酵母菌、霉菌等淺部真菌感染均有很好的抗菌作用。伊曲康唑具有高親脂性、高角質(zhì)性、抗菌譜廣，耐受性好等特點(diǎn)。
伊曲康唑在我國上市的口服制劑有口服硬膠囊劑和口服溶液，其硬膠囊劑早已用于臨床，在治療各種真菌感染時(shí)有較好的療效。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，膠囊劑的吸收不穩(wěn)定和血漿藥物濃度波動大，限制了它的臨床應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提高伊曲康唑口服制劑藥物的穩(wěn)定性和療效，同時(shí)減少粉塵飛揚(yáng)以保護(hù)操作人員身體健康及環(huán)境，提出了伊曲康唑軟膠囊。
本發(fā)明的另一目的是提供伊曲康唑軟膠囊的制備方法。
由于伊曲康唑水溶性差，口服制劑生物利用度低，故人們采用各種方法來提高其溶解度。為了克服伊曲康唑理化性質(zhì)對制成軟膠囊內(nèi)容物時(shí)溶解性的影響，我們在大量的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，伊曲康唑在與稀釋劑、助溶劑、增溶劑、表面活性劑中的多個(gè)按不同的比例混合可增加伊曲康唑在稀釋劑中的溶解性，特別發(fā)現(xiàn)0.1mol/lNaOH溶液、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、羥丙基β-環(huán)糊精均可不同程度提高伊曲康唑在稀釋劑中的溶解性，制成軟膠囊內(nèi)容物，并且制得的內(nèi)容物與明膠、水、山梨醇和/或甘油按常規(guī)比例充分混勻得膠液制備的膠帶具有很好的相容性，可制成穩(wěn)定的活性物質(zhì)為伊曲康唑的軟膠囊。
本發(fā)明活性物質(zhì)為伊曲康唑的一種藥物組合物軟膠囊可以通過軟膠囊制劑的各種合適方法制備得到，其優(yōu)選制備方法如下將伊曲康唑和稀釋劑、助溶劑、增溶劑、表面活性劑中的多個(gè)混合制得內(nèi)容物；取明膠、水、山梨醇和/或甘油按常規(guī)比例充分混勻得膠液，制得適宜厚度的膠帶；采用模壓法制備軟膠囊，軟膠囊經(jīng)冷風(fēng)固化、干燥，用適當(dāng)?shù)娜軇┣逑窜浤z囊、干燥，即得產(chǎn)品。
所述的一種藥物組合物軟膠囊，其特征在于含有活性物質(zhì)伊曲康唑和適合制成軟膠囊的藥物可接受的載體。
所述的一種藥物組合物軟膠囊，其特征在于其內(nèi)容物由伊曲康唑和稀釋劑、助溶劑、增溶劑、表面活性劑中的多個(gè)混合制得。
所述的一種藥物組合物軟膠囊，其中所述的稀釋劑包含PEG400或PEG600液態(tài)的聚乙二醇；稀釋劑的加入量10％--90％。
所述的一種藥物組合物軟膠囊，其中所述的助溶劑包含C3-C8的低級脂肪醇或其混合物；助溶劑的加入量為1％--20％。
所述的一種藥物組合物軟膠囊，其中所述的增溶劑包含0.1mol/lNaOH溶液、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、羥丙基β-環(huán)糊精；增溶劑的加入量為1％--30％。
所述的一種藥物組合物軟膠囊，其中所述的表面活性劑包含吐溫80、吐溫60、十二烷基硫酸鈉、中性液體酯；表面活性劑的加入量為1％～20％。
所述的一種藥物組合物軟膠囊，其中所述的伊曲康唑的含量為1％～50％。
所述一種藥物組合物軟膠囊的制備方法，其特征在于將伊曲康唑和稀釋劑、助溶劑、增溶劑、表面活性劑中的多個(gè)混合制得內(nèi)容物，以明膠、水、山梨醇和/或甘油為囊材，采用模壓法制備軟膠囊，軟膠囊經(jīng)冷風(fēng)固化、干燥，用適當(dāng)?shù)娜軇┫?、終干，即得。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明伊曲康唑軟膠囊可以通過軟膠囊制劑的各種合適方法制備得到，優(yōu)選通過如下制備方法制得內(nèi)容物的制備取伊曲康唑、稀釋劑(包含PEG400或PEG600液態(tài)的聚乙二醇)、助溶劑(包含C3-C8的低級脂肪醇或其混合物)、增溶劑(包含0.1mol/lNaOH溶液、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、羥丙基β-環(huán)糊精)、表面活性劑(包含吐溫80、吐溫60、十二烷基硫酸鈉、中性液體酯)中的多個(gè)混合制得內(nèi)容物，備用。
軟膠囊成型制備取明膠、水、山梨醇和/或甘油充分混勻得膠液，通過壓制機(jī)調(diào)節(jié)壓制為適宜厚度的膠帶備用；采用模壓法制備軟膠囊，經(jīng)冷風(fēng)固化、干燥，用適當(dāng)?shù)娜軇┣逑窜浤z囊、干燥，即得。
本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在如下方面1、增加了軟膠囊內(nèi)容物中活性物質(zhì)伊曲康唑的溶解性，使藥物分散均勻，溶出較完全，溶出率穩(wěn)定；在人體內(nèi)吸收平穩(wěn)，提高了伊曲康唑口服制劑的生物利用度，療效穩(wěn)定。
2、裝量精確較易控制，有效成分含量均勻，給藥劑量準(zhǔn)確，血藥濃度比較穩(wěn)定，療效穩(wěn)定，副作用較小。
3、由于軟膠囊的制劑特點(diǎn)(用軟膠囊殼密封、隔絕空氣、遮光包裝內(nèi)容物)決定其能夠有效保持藥物的穩(wěn)定，提高了藥物的安全性、有效性。
4、軟膠囊制劑掩蓋了藥物的苦味，同時(shí)減少生產(chǎn)過程中粉塵的飛揚(yáng)，保護(hù)了操作者身體健康和環(huán)境。
列舉幾個(gè)實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明不意味僅僅局限于以下實(shí)施例。
以下實(shí)施例制備的軟膠囊，均是以明膠、水、山梨醇和/或甘油按常規(guī)比例為囊材。
實(shí)施例1)伊曲康唑50g羥丙基β-環(huán)糊精 50g甘油20gPEG400 250g制粒1000粒實(shí)施例2)伊曲康唑100g聚氧乙烯蓖麻油 100g丙二醇 30g甘油10gPEG600 450g制粒1000粒實(shí)施例3)伊曲康唑100g羥丙基β-環(huán)糊精 60g甘油15g0.1mol/lNaOH溶液10mlPEG600 400g制粒1000粒實(shí)施例4)伊曲康唑50g聚氧乙烯蓖麻油 50g丙二醇 30g甘油10gPEG600 180g制粒1000粒實(shí)施例5)伊曲康唑50g聚氧乙烯氫化蓖麻油 60g甘油10gPEG600 220g制粒1000粒實(shí)施例6)伊曲康唑50g聚氧乙烯蓖麻油 40g丙二醇 20g0.1mol/lNaOH溶液6mlPEG600 180g制粒1000粒實(shí)施例7)伊曲康唑100g聚氧乙烯氫化蓖麻油 60g甘油20g0.1mol/lNaOH溶液15mlPEG600 450g制粒1000粒實(shí)施例8)伊曲康唑100g聚氧乙烯蓖麻油 80g丙二醇 30g中性液體酯 10gPEG600 460g制粒1000粒
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物軟膠囊，其特征在于含有活性物質(zhì)伊曲康唑和適合制成軟膠囊的藥物可接受的載體。
2.權(quán)利要求1所述的一種藥物組合物軟膠囊，其特征在于其內(nèi)容物由伊曲康唑和稀釋劑、助溶劑、增溶劑、表面活性劑中的多個(gè)混合制得。
3.權(quán)利要求1-2所述的一種藥物組合物軟膠囊，其中所述的稀釋劑包含PEG400或PEG600液態(tài)的聚乙二醇；稀釋劑的加入量10％--90％。
4.權(quán)利要求1-2所述的一種藥物組合物軟膠囊，其中所述的助溶劑包含C3-C8的低級脂肪醇或其混合物；助溶劑的加入量為1％--20％。
5.權(quán)利要求1-2所述的一種藥物組合物軟膠囊，其中所述的增溶劑包含0.1mol/1NaOH溶液、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、羥丙基β-環(huán)糊精；增溶劑的加入量為1％--30％。
6.權(quán)利要求1-2所述的一種藥物組合物軟膠囊，其中所述的表面活性劑包含吐溫80、吐溫60、十二烷基硫酸鈉、中性液體酯；表面活性劑的加入量為1％～20％。
7.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的一種藥物組合物軟膠囊，其中所述的伊曲康唑的含量為1％～50％。
8.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述一種藥物組合物軟膠囊的制備方法，其特征在于將伊曲康唑和稀釋劑、助溶劑、增溶劑、表面活性劑中的多個(gè)混合制得內(nèi)容物，以明膠、水、山梨醇和/或甘油為囊材，采用模壓法制備軟膠囊，軟膠囊經(jīng)冷風(fēng)固化、干燥，用適當(dāng)?shù)娜軇┫?、終干，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及活性物質(zhì)為伊曲康唑的一種藥物組合物軟膠囊及其制備方法，所述軟膠囊由伊曲康唑和稀釋劑、助溶劑、增溶劑、表面活性劑中的多個(gè)混合制得內(nèi)容物，制備軟膠囊。軟膠囊有效保持了藥物的穩(wěn)定性，提高了藥物的安全性、有效性。
文檔編號A61P31/10GK1810249SQ20061005715
公開日2006年8月2日 申請日期2006年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月13日
發(fā)明者宛六一 申請人:宛六一, 溫光輝