專(zhuān)利名稱(chēng)：宮血寧軟膠囊及其制備方法和其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中成藥制劑及其制備方法，尤其涉及宮血寧軟膠囊及其制備方法和其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
宮血寧目前的制劑為硬膠囊制劑或片劑，由重樓提取物加工而成，重樓皂苷、薯蕷皂苷元、偏諾皂苷元為提取物中的有效成份。宮血寧膠囊具有涼血止血，清熱除濕、縮宮止血、化瘀止痛、消炎鎮(zhèn)痛等功效，用于崩漏下血，月經(jīng)過(guò)多，產(chǎn)后或流產(chǎn)后宮縮不良出血、子宮功能性出血等血熱妄行癥，以及慢性盆腔炎之濕熱瘀結(jié)所致的少腹痛、腰骶痛、帶下增多等婦科疾病。宮血寧膠囊或片劑為純中藥制劑，不含激素，起效快，作用強(qiáng)，療程短，安全性高，無(wú)明顯毒副作用，用藥簡(jiǎn)便，臨床實(shí)踐證明其療效顯著，安全可靠。
重樓，又稱(chēng)七葉一枝花，為百合科植物云南重樓Paris polyphylla Smith var.yunnanensis(Franch.)Hand.-Mazz或七葉一枝花Paris polyphylla Smith var.chinensis(Franch.)Hara的干燥根莖，其藥用歷史悠久，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，名“蚤休”，《唐本草》中別名為重樓。本品苦，微寒；有小毒，歸肝經(jīng)。具有清熱解毒，消腫止痛，涼肝定驚等功效?，F(xiàn)代研究表明，重樓主要含有多種皂苷類(lèi)成分，具有止血、抗腫瘤、抑菌、抗病毒及免疫調(diào)節(jié)等多種生理作用。
由于宮血寧硬膠囊制劑或片劑易吸濕，并因此造成有效成分的水解，且光、熱加速吸濕成分的解離變化，嚴(yán)重影響藥物的穩(wěn)定性。另外，宮血寧硬膠囊制劑或片劑在其混合、制粒、裝囊等加工過(guò)程中產(chǎn)生大量粉塵，而單位劑量制劑中重樓提取物的含量較少，加工中生成的大量粉塵一是造成單位制劑中重樓皂苷等有效成分的損失嚴(yán)重，影響制劑的有效量、分散度和體內(nèi)吸收，降低其生物利用度，二是粉塵中的重樓皂甙具有強(qiáng)粘膜刺激性，對(duì)生產(chǎn)工人身體健康造成較大危害。因此，改進(jìn)宮血寧的生產(chǎn)工藝和制劑具有非常顯著的現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的一是提供一種宮血寧軟膠囊制劑，其特征在于囊液采用聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800作為分散劑，優(yōu)選為聚乙二醇400。
進(jìn)一步，囊液由重樓提取物、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800與甘油組成。
進(jìn)一步，囊液中重樓提取物的含量為10-40％，優(yōu)選為15-25％，更優(yōu)選為20％。
進(jìn)一步，囊液中聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800的含量為55-85％，優(yōu)選為70-80％，更優(yōu)選為75％。
進(jìn)一步，囊液中還含有2～10％的甘油，優(yōu)選為4～7％，更優(yōu)選為5～6％，以調(diào)整囊液的含水量，并平衡囊殼和囊液之間的水分，增加軟膠囊制劑的穩(wěn)定性。
除非另有說(shuō)明，本發(fā)明所述百分比均為重量百分比。
本發(fā)明的另一目的提供一種制備宮血寧軟膠囊制劑的方法，包括如下步驟水浴加熱溶解明膠，與甘油混勻，再加入防腐劑，攪拌均勻，真空脫氣后保溫靜置待用，制得囊殼液；將重樓提取物浸膏粉末溶解于聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800中，制備囊液；將囊液、囊殼液移入軋囊機(jī)或滴制機(jī)，制成軟膠囊。
進(jìn)一步，囊液由重樓提取物、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800與甘油組成，優(yōu)選為聚乙二醇400。
進(jìn)一步，囊液中重樓提取物的含量為10-40％，優(yōu)選為15-25％，更優(yōu)選為20％。
進(jìn)一步，囊液中聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800的含量為55-85％，優(yōu)選為70-80％，更優(yōu)選為75％。
進(jìn)一步，囊液中還含有2～10％的甘油，優(yōu)選為4-7％，更優(yōu)選為5-6％，以調(diào)整囊液的含水量，并平衡囊殼和囊液之間的水分，增加軟膠囊制劑的穩(wěn)定性。
進(jìn)一步，優(yōu)選水浴溫度為85-95℃，更優(yōu)選為90℃；進(jìn)一步，優(yōu)選保溫溫度為60-80℃，更優(yōu)選為70℃。
本發(fā)明的軟膠囊制劑選用聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800完全溶解重樓提取物浸膏，制得囊液，將其移入軋囊機(jī)或滴制機(jī)中，制成軟膠囊，不僅改善制劑的分散度，并可減少輔料的種類(lèi)和縮短加工工序；并減少加工過(guò)程中粉塵所致有效成分的丟失，還可大大降低制劑的吸濕性，提高制劑的穩(wěn)定性；改善制劑的體內(nèi)吸收，提高其生物利用度和療效。
本發(fā)明的目的一是提供一種宮血寧軟膠囊制劑的制備方法，其特征在于囊液采用聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800作為分散劑。
進(jìn)一步，囊液由重樓提取物、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800與甘油組成。
進(jìn)一步，囊液中重樓提取物的含量為10-40％，優(yōu)選為15-25％，更優(yōu)選為20％。
進(jìn)一步，囊液中聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800的含量為55-85％，優(yōu)選為70-80％，更優(yōu)選為75％。
進(jìn)一步，囊液中還含有2～10％的甘油，優(yōu)選為4-7％，更優(yōu)選為5-6％，以調(diào)整囊液的含水量，并平衡囊殼和囊液之間的水分，增加軟膠囊制劑的穩(wěn)定性。
制劑穩(wěn)定性考察研究證明本發(fā)明的宮血寧軟膠囊在室溫下6個(gè)月和加速條件下放置6個(gè)月，制劑的各項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版的質(zhì)量要求，說(shuō)明宮血寧軟膠囊的制劑工藝可行，且質(zhì)量穩(wěn)定。
本發(fā)明的另一目的在于提供宮血寧軟膠囊在制備治療崩漏下血的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一目的在于提供宮血寧軟膠囊在制備治療月經(jīng)過(guò)多或子宮出血期的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一目的在于提供宮血寧軟膠囊在制備治療慢性盆腔炎的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一目的是提供一種提取重樓提取物的方法，重樓粗粉由稀乙醇回流提取多次，濾過(guò)，合并提取液，濾液減壓回收乙醇得稠膏，稠膏加水溶解，靜置過(guò)夜，離心取離心液，經(jīng)濃縮、干燥，即得。
進(jìn)一步，所述稀乙醇的體積比濃度為50-90％，優(yōu)選為60-80％，更優(yōu)選為70％。
進(jìn)一步，稀乙醇的用量為3-10倍，優(yōu)選為4-8倍，更優(yōu)選為5-6倍。
進(jìn)一步，回流提取1-6次，優(yōu)選為2-5次，更優(yōu)選為3-4次。
進(jìn)一步，所述離心為高速離心機(jī)的離心除雜，優(yōu)選所述高速離心機(jī)為碟式離心機(jī)。碟式離心機(jī)的轉(zhuǎn)速可高達(dá)10000～30000轉(zhuǎn)/分，分離因數(shù)為10000～30000，可以使提取液中的微小顆粒迅速下沉而除盡，如重樓提取液中的大量淀粉、蛋白質(zhì)、果膠及脂溶性成分等雜質(zhì)，這些成分的存會(huì)增加造成浸膏的吸濕性，并因此影響制劑的穩(wěn)定性。因此，可用碟式離心機(jī)將重樓提取物中的雜質(zhì)和吸濕成分盡可能全部除盡，以提高制劑的穩(wěn)定性。
進(jìn)一步，所述濃縮方式為本領(lǐng)域常用的薄膜濃縮或減壓濃縮等。
進(jìn)一步，所述干燥方式為本領(lǐng)域常用的噴霧干燥、冷凍干燥、常壓干燥或減壓干燥等。
由于本發(fā)明的宮血寧軟膠囊制劑將重樓提取物浸膏完全溶解于分散劑中，并用囊殼對(duì)其加以包封，可有效減少浸膏與外界空氣、濕氣的接觸，以降低其吸濕性，并減少光、熱對(duì)浸膏有效成分的影響，大大提高了制劑的穩(wěn)定性。
陶瓷膜(0.2μm)過(guò)濾方法去除雜質(zhì)的工藝復(fù)雜，并需進(jìn)行適當(dāng)透析洗滌，成本高、且操作難度大；而高速離心可使提取液中的微小顆粒迅速下沉，具有連續(xù)操作、處理效率高、方便清洗、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)。
目前兩種常用的陶瓷膜(ZrO2膜和Al2O3膜)的孔徑為0.2-0.8μm，對(duì)雜質(zhì)的去除率為12.7％～17.1％，但存在以下技術(shù)問(wèn)題1.藥液濃度對(duì)膜濾過(guò)性能影響較大。為保證較高濾過(guò)質(zhì)量及濾過(guò)通量，藥液的釋倍數(shù)常達(dá)30倍以上，增加濃縮、干燥等后續(xù)工藝的能耗。
2.膜通量隨濾過(guò)時(shí)間的延長(zhǎng)而很快衰減，需進(jìn)行反沖處理，增加工藝復(fù)雜性和操作難度。
3.由于濾餅的阻力作用，要增加膜通量需增大操作壓力，但過(guò)高壓力又不利過(guò)濾。因此，在動(dòng)態(tài)濾過(guò)中，需適時(shí)選擇進(jìn)膜壓力，以減少膜堵塞。
4.膜的清洗、再生和恢復(fù)過(guò)程相當(dāng)復(fù)雜，時(shí)間長(zhǎng)，清洗困難。
陶瓷膜過(guò)濾與離心過(guò)濾對(duì)重樓提取液的分離效果比較，見(jiàn)表1。
表1陶瓷膜過(guò)濾與離心過(guò)濾對(duì)重樓提取液的分離效果比較

可見(jiàn)，碟式離心機(jī)與0.2μm ZrO2膜對(duì)重樓提取物中的雜質(zhì)除去率相當(dāng)，但碟式離心機(jī)具有連續(xù)操作、處理效率高、清洗簡(jiǎn)單、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的另一目的是提供碟式離心機(jī)在制備重樓提取物方法中的應(yīng)用。所述碟式離心機(jī)可以方便除去提取物中的細(xì)小顆粒，并方便解決提取物提純方法中的濃縮、脫水等技術(shù)難題。
本發(fā)明所述的碟式離心機(jī)又稱(chēng)“碟式分離機(jī)”、“碟片離心機(jī)”或“薄層分離沉降離心機(jī)”，是一種立式離心機(jī)，分離因數(shù)可達(dá)3000-10000。轉(zhuǎn)鼓裝在立軸上端，通過(guò)傳動(dòng)裝置由電動(dòng)機(jī)驅(qū)動(dòng)而高速旋轉(zhuǎn)。轉(zhuǎn)鼓內(nèi)裝有一組互相套疊在一起的倒錐形碟形零件，又稱(chēng)碟片。碟片與碟片之間留有很小的間隙，碟片間隙可為0.5-1.5mm。懸浮液(或乳濁液)由位于轉(zhuǎn)鼓中心的進(jìn)料管加入轉(zhuǎn)鼓，分配在碟片之間形成薄層流動(dòng)。在離心力作用下，顆粒沉降到碟片內(nèi)側(cè)表面并向外滑動(dòng)，清液則沿碟片外側(cè)表面向內(nèi)流動(dòng)。當(dāng)懸浮液(或乳濁液)通過(guò)碟片之間的間隙時(shí)，固體顆粒(或液滴)在離心機(jī)作用下沉降到碟片上形成沉渣(或液層)。沉渣沿碟片表面滑動(dòng)而脫離碟片，并積聚在轉(zhuǎn)鼓內(nèi)直徑最大的部位，分離后的液體從出液口排出轉(zhuǎn)鼓。碟片縮短了固體顆粒(或液滴)的沉降距離、擴(kuò)大轉(zhuǎn)鼓的沉降面積，轉(zhuǎn)鼓中由于安裝了碟片而大大提高了分離機(jī)的生產(chǎn)能力和分離效率，適于處理粒徑0.1～100mm、固含量小于25％的懸浮液。積聚在轉(zhuǎn)鼓內(nèi)的固體在分離機(jī)停機(jī)后拆開(kāi)轉(zhuǎn)鼓由人工清除，或通過(guò)排渣機(jī)在不停機(jī)的情況下從轉(zhuǎn)鼓中排出。
還有一種碟式離心機(jī)為“碟式管式離心機(jī)”，其特點(diǎn)是轉(zhuǎn)鼓(管)直徑小、長(zhǎng)度大、轉(zhuǎn)速高、分離效率很高，可連續(xù)處理顆粒粒徑為0.01mm的懸浮液和難分離的乳濁液。懸浮液或乳濁液由轉(zhuǎn)鼓下端加入，被轉(zhuǎn)鼓內(nèi)的縱向肋板帶動(dòng)迅速達(dá)到與轉(zhuǎn)鼓同角速度旋轉(zhuǎn)。在離心力作用下，顆?；蛑匾簩铀ο蚬谋谟芍匾撼隹谝?，輕液則從轉(zhuǎn)鼓中心部位溢出。其離心分離因數(shù)可達(dá)65000。工業(yè)上可用于油水分離，實(shí)驗(yàn)室中可用于分離微生物和蛋白質(zhì)。
可見(jiàn)，碟式分離機(jī)可以完成澄清操作和分離操作，即液-固分離(即低濃度懸浮液的分離)和液-液(或液-液-固)分離(即乳濁液的分離)，其線(xiàn)速度可達(dá)200米/秒。本發(fā)明所用的碟式分離機(jī)具有結(jié)構(gòu)緊湊，占地面積小，生產(chǎn)能力大等特點(diǎn)。
本發(fā)明宮血寧軟膠囊針對(duì)不同病癥的日用劑量分別為對(duì)月經(jīng)過(guò)多或子宮出血期的患者，每日口服1～2粒/次，每日3次，血止停服；對(duì)慢性盆腔炎患者，每日口服2粒/次，每日3次，四周為一療程。
具體實(shí)施例方式
以下將結(jié)合實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。
實(shí)施例1-6宮血寧軟膠囊的制備實(shí)施例1-6中宮血寧軟膠囊的組成及其相關(guān)參數(shù)，見(jiàn)表2。
制備方法為1)取重樓20kg，粉碎成粗粉，加入四倍量70％乙醇，回流提取3次，第1次5小時(shí)，第二次4小時(shí)，第三次3小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇使成稠膏，加水將膏溶解，靜置過(guò)夜，用碟式離心機(jī)離心分離，取離心液，干燥，粉碎得重樓提取物干浸膏；2)以甘油∶明膠∶水(0.5∶1∶0.9)的比例制備的囊皮；3)按處方量取重樓干膏粉，置混合罐中，加入聚乙二醇400、甘油，攪拌混合均勻，用膠體磨研磨兩遍，真空脫氣，置軟膠囊機(jī)中壓制或滴制成0.65g/粒的軟膠囊。
表2實(shí)施例1-6宮血寧軟膠囊的組成及其相關(guān)參數(shù)

實(shí)施例7實(shí)施例1-3宮血寧軟膠囊的長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察實(shí)施例1-3所得宮血寧軟膠囊采用鋁塑泡罩包裝，在溫度(T)為25℃±2℃，相對(duì)濕度(RH)為60％±10％的實(shí)驗(yàn)條件下，放置0、3和6個(gè)月后，逐月考察其下述指標(biāo)，并檢查結(jié)果與放置前進(jìn)行對(duì)比，觀察其穩(wěn)定性。
穩(wěn)定性考察觀察性狀、鑒別、檢查、水分、含量、微生物檢查等指標(biāo)，試驗(yàn)方法參照《中華人民共和國(guó)藥典》2005年一部附錄中相應(yīng)項(xiàng)下的方法操作。各項(xiàng)指標(biāo)的要求為1)性狀為軟膠囊制劑，內(nèi)容物為棕褐色的粘稠液體，味苦；2)鑒別項(xiàng)重樓的薄層色譜鑒別；3)崩解時(shí)限，應(yīng)＜1小時(shí)；4)水分應(yīng)＜9.0％；5)每粒含重樓皂苷不得少于0.52mg/粒；6)裝量差異＜±10％；7)細(xì)菌數(shù)應(yīng)＜1000個(gè)/g；8)霉菌數(shù)應(yīng)＜100個(gè)/g；9)應(yīng)不得檢出大腸埃希菌。
表3實(shí)施例1宮血寧軟膠囊的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表4實(shí)施例2宮血寧軟膠囊的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果


表5實(shí)施例3宮血寧軟膠囊的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

發(fā)現(xiàn)本發(fā)明宮血寧軟膠囊的性狀、鑒別、崩解時(shí)限、含量測(cè)定、微生物限度檢查等各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化，證明本發(fā)明的軟膠囊的穩(wěn)定性良好。
實(shí)施例8實(shí)施例1-3宮血寧軟膠囊的加速穩(wěn)定性考察實(shí)施例1-3所得宮血寧軟膠囊采用鋁塑泡罩包裝，在溫度(T)為40℃±2℃，相對(duì)濕度(RH)為75％±5％的實(shí)驗(yàn)條件下，放置0、1、2、3和6個(gè)月后，逐月考察其下述指標(biāo)，并檢查結(jié)果與放置前進(jìn)行對(duì)比，觀察其穩(wěn)定性。
穩(wěn)定性考察觀察性狀、鑒別、檢查、水分、含量、微生物檢查等指標(biāo)，試驗(yàn)方法參照《中華人民共和國(guó)藥典》2005年一部附錄中相應(yīng)項(xiàng)下的方法操作。各項(xiàng)指標(biāo)的要求為1)性狀為軟膠囊制劑，內(nèi)容物為棕褐色的粘稠液體，味苦；2)鑒別項(xiàng)重樓的薄層色譜鑒別；3)崩解時(shí)限，應(yīng)＜1小時(shí)；4)水分應(yīng)＜9.0％；
5)粒含重樓皂苷不得少于0.52mg/粒；6)量差異＜±10％；7)細(xì)菌數(shù)應(yīng)＜1000個(gè)/g；8)霉菌數(shù)應(yīng)＜100個(gè)/g；9)應(yīng)不得檢出大腸埃希菌。
表6實(shí)施例1宮血寧軟膠囊的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表7實(shí)施例2宮血寧軟膠囊的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表8實(shí)施例3宮血寧軟膠囊的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果


結(jié)論本發(fā)明宮血寧軟膠囊的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果表明，藥物制劑的穩(wěn)定性良好，且包裝材料對(duì)藥物質(zhì)量無(wú)影響。
權(quán)利要求
1.一種宮血寧軟膠囊制劑，其特征在于囊液采用聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800作為分散劑，優(yōu)選為聚乙二醇400。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的軟膠囊制劑，所述囊液由重樓提取物、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800與甘油組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的軟膠囊制劑，所述囊液中重樓提取物的含量為10-40％，優(yōu)選為15-25％，更優(yōu)選為20％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的軟膠囊制劑，所述囊液中聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800的含量為55-85％，優(yōu)選為70-80％，更優(yōu)選為75％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的軟膠囊制劑，所述囊液中含有2～10％的甘油，優(yōu)選為4-7％，更優(yōu)選為5-6％。
6.一種制備宮血寧軟膠囊制劑的方法，其特征在于囊液采用聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800作為分散劑，優(yōu)選為聚乙二醇400。
7.宮血寧軟膠囊在制備治療崩漏下血的藥物中的應(yīng)用。
8.宮血寧軟膠囊在制備治療月經(jīng)過(guò)多或子宮出血期的藥物中的應(yīng)用。
9.宮血寧軟膠囊在制備治療慢性盆腔炎的藥物中的應(yīng)用。
10.一種提取重樓提取物的方法，重樓粗粉由稀乙醇回流提取多次，濾過(guò)，合并提取液，濾液減壓回收乙醇得稠膏，稠膏加水溶解，靜置過(guò)夜，離心取離心液，經(jīng)濃縮、干燥，即得。
11.碟式離心機(jī)在制備重樓提取物方法中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及中成藥制劑及其制備方法，尤其涉及宮血寧軟膠囊及其制備方法。本發(fā)明的軟膠囊制劑選用聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800作為分散劑，以完全溶解重樓提取物浸膏，制得囊液，不僅改善制劑的分散度，并可減少輔料的種類(lèi)和縮短加工工序；減少加工過(guò)程中粉塵所致的有效成分丟失，還可大大降低制劑的吸濕性，提高制劑的穩(wěn)定性；改善制劑的體內(nèi)吸收，提高其生物利用度和療效。
文檔編號(hào)A61P15/00GK1850232SQ20061005711
公開(kāi)日2006年10月25日 申請(qǐng)日期2006年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月9日
發(fā)明者陳世忠, 冀學(xué)芳 申請(qǐng)人:北京新世紀(jì)海侖醫(yī)藥科技有限公司