專利名稱：輔酶q10注射乳劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說是一種含輔酶Q10的注射乳劑及其凍干制劑。
背景技術(shù)：
輔酶Q10是輔酶Q類的重要成員之一，它是一類醌的化合物。又稱泛醌，萬有醌，氧化型輔酶Q10的衍生物等。輔酶Q10廣泛存在于酵母、植物的葉和種子，以及動(dòng)物的心臟、脾臟、肝臟和腎臟中。
臨床上，輔酶Q10是重要的抗氧化劑和免疫增強(qiáng)劑。主要用于治療心、肺、肝等方面的疾病。近年來，在輔酶Q10原料藥的提取及制備方面開展的研究很多，日本從事該產(chǎn)品生產(chǎn)已有30多年，在技術(shù)上占有絕對優(yōu)勢。關(guān)于輔酶Q10的制劑，國內(nèi)外的相關(guān)研究也很多，主要上市產(chǎn)品有片劑、膠囊劑、注射液等。江蘇吳中實(shí)業(yè)股份有限公司蘇州第六制藥廠、泰州制藥總廠、山東青島生物化學(xué)制藥廠、安徽豐原藥業(yè)股份有限公司等企業(yè)均有相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)。顯然，該藥現(xiàn)有的劑型很難滿足其所治療疾病的需要。片劑、膠囊劑等對于吞咽困難的患者難以服用，且片劑和膠囊劑均存在生物利用度低等缺點(diǎn)。由于輔酶Q10為脂溶性藥物，一方面在注射液中的濃度，即溶解度受限制，使臨床用藥品種單一；另一方面制劑在儲(chǔ)存的過程中藥物易析出，物理穩(wěn)定性不好；此外，輔酶Q10注射液缺乏良好的體內(nèi)靶向性，生物利用度較低。因此本研究將輔酶Q10制成注射乳劑(包括脂肪乳劑、亞微乳劑、微乳劑及其凍干乳劑)之后，可彌補(bǔ)輔酶Q10已有制劑存在的不足。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供可直接用于靜脈注射的穩(wěn)定性好、效果顯著的輔酶Q10注射乳劑及制備方法。
采用的技術(shù)方案是輔酶Q10注射乳劑，包括脂肪乳劑、亞微乳劑、微乳劑，并包括在輔酶Q10注射乳劑基礎(chǔ)上制備的注射用脂肪乳劑凍干制劑、亞微乳劑凍干制劑和微乳劑凍干制劑。
輔酶Q10注射乳劑，是由輔酶Q10、注射用植物油、乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑、輔助乳化劑和注射用水配制成。在每1000ml注射乳劑中含有輔酶Q101-10g、注射用植物油0-200g、乳化劑1-50g、等滲調(diào)節(jié)劑5-50g、抗氧劑0.05-5g、輔助乳化劑10-500g、pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至3.0-9.0，余量為注射用水。
上述注射用植物油為大豆油、芝麻油、藏紅花油、花生油、蓖麻油、茶油、紅花油、玉米油中的一種或一種以上的混合物。
大豆油選自含有長鏈甘油三酯、中鏈甘油三酯、甘油單油酸酯、甘油單亞油酸酯中的一種或一種以上成份的大豆油。
上述乳化劑為卵磷脂、羥基卵磷脂、大豆磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆、膽固醇、(脫氧)膽酸鈉、聚甘油棕櫚酸二醇酯、乙酸單甘油酯、聚氧乙烯去水山梨酸棕櫚酸酯、聚己二醇、1，2-丙二醇、Drewmulse中的一種或一種以上的混合物。
上述等滲調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、山梨醇、木糖醇、甘露醇中的一種或一種以上的混合物。
上述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、磷酸、枸櫞酸(鈉)、氫氧化鈉(鉀)、冰醋酸、緩沖劑如磷酸二氫鈉與磷酸氫二鈉中的一種或一種以上的混合物。
上述抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、二叔丁基對甲酚(BHT)、維生素E、半胱氨酸、蛋氨酸中的一種或一種以上的混合物。
上述輔助乳化劑為甘油、聚乙二醇、1，2-丙二醇、正丁醇、乙二醇、丙二醇、聚甘油酯中的一種或一種以上的混合物。
上述乳化方法可選用轉(zhuǎn)相乳化法或PIT乳化法、交替加液乳化法、連續(xù)式乳化法、機(jī)械法(攪拌乳化裝置、乳勻機(jī)、膠體磨、超聲波乳化裝置)、低能乳化法、微流化法等。
注射用脂肪乳劑乳液的粒徑范圍應(yīng)在0.1-0.8微米，優(yōu)選為小于0.5微米。亞微乳劑乳液粒徑范圍應(yīng)在0.1-0.5微米。微乳劑乳液粒徑范圍應(yīng)在0.2微米左右。在上述脂肪乳劑、亞微乳劑、微乳劑乳液的基礎(chǔ)上，加入甘露醇、乳糖經(jīng)冷凍干燥制成注射用凍干乳劑，注射用凍干乳劑，每1000ml含輔酶Q101-10g、甘露醇5-300g、乳糖10-300g。
輔酶Q10注射乳劑的制備方法，以制備1000ml為例，是取乳化劑1-50g、輔酶Q101-10g和注射用植物油0-200g，加熱至45-80℃，使其溶解混均，制得藥液備用；取等滲調(diào)節(jié)劑5-50g、抗氧劑0.05-5g和占總重量20-50％的注射用水混溶，加熱至45-80℃，加入上述已制得的藥液，混勻，經(jīng)組織搗碎機(jī)分散，每分鐘20000轉(zhuǎn)，三分鐘，重復(fù)三次；加入輔助乳化劑10-500g，用預(yù)熱至45-80℃注射用水補(bǔ)至1000ml，用pH值調(diào)節(jié)至pH3.0-9.0，過高壓乳勻機(jī)，反復(fù)三次，取樣，顯微鏡下觀察粒徑，至乳液粒徑符合要求時(shí)停止，過濾，灌封，滅菌，編號(hào)，即得產(chǎn)品。
凍干乳劑的制備包括以下步驟在上述乳液的基礎(chǔ)上加入的甘露醇和乳糖，冷凍干燥，收集內(nèi)容物即得凍干乳劑，每1000ml含甘露醇5-300g，乳糖10-300g。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于輔酶Q10的脂溶性，見光不穩(wěn)定等特點(diǎn)，使其制劑的制備具有一定的困難，但正是其脂溶性的特點(diǎn)為乳劑的制備提供了方便。輔酶Q10乳劑的制備為患者提供了注射及輸注等給藥方式，劑量范圍廣，便于醫(yī)師根據(jù)患者的具體情況實(shí)施個(gè)體化給藥。
輔酶Q10的脂肪乳劑不僅為患者提供了藥物治療，而且為虛弱患者提供了必要的營養(yǎng)物質(zhì)。微乳劑和亞微乳劑由于乳液中粒子較小(微乳透明，粒徑在0.2微米左右；亞微乳呈半透明，粒徑比微乳液粒徑稍大)，乳劑物理穩(wěn)定性好，解決了乳劑穩(wěn)定性不好的難題。相應(yīng)的注射用凍干制劑的制備，更進(jìn)一步解決了制劑的穩(wěn)定性問題，同時(shí)方便了產(chǎn)品的儲(chǔ)存與流通。此外由于乳劑在體內(nèi)具有一定的靶向功能，從而提高了制劑的生物利用度，降低了藥物的毒副作用。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例一輔酶Q10注射乳劑，該乳劑為注射用脂肪乳劑，以1000ml為例，是由蛋黃卵磷脂15.0g，精制大豆油100g，輔酶Q104.00g，維生素E1.00g，取甘油50.0g，泊洛沙姆F6810.0g配制成后加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH值3-9制備成。
實(shí)施例二輔酶Q10注射乳劑，該乳劑為注射用亞微乳劑，以1000ml為例，是由大豆卵磷脂10.0g，輔酶Q105.00g，維生素E0.500g，取1，2-丙二醇100g，泊洛沙姆F6820g配制成后，加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH值3-9制備成。
實(shí)施例三輔酶Q10注射乳劑，該乳劑為注射用微乳劑，以1000ml為例，是由輔酶Q10 6.00g，維生素E0.100g，1，2-丙二醇300g，泊洛沙姆30g，甘油15g配制成后加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH值3-9制備成。
實(shí)施例四輔酶Q10注射乳劑的凍干劑，是由輔酶Q105g，大豆卵磷脂12g，泊洛沙姆15g，甘露醇30g，乳糖20g，經(jīng)分散，勻質(zhì)，冷凍干燥制備成。
實(shí)施例五輔酶Q10注射用乳劑，以1000ml為例，是由輔酶Q105g、精制大豆油100g、卵磷脂25g、山梨醇25g、亞硫酸鈉2.5g、甘油250g配制后加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH值3-9制備成。
實(shí)施例六輔酶Q10注射用乳劑，以1000ml為例，是由輔酶Q109.5g、精制大豆油195g、卵磷脂48g、葡萄糖45g，維生素E4g、甘油480g配制后加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH值3-9制備成。
實(shí)施例七輔酶Q10注射乳劑(注射用脂肪乳劑)的制備方法是(1)取蛋黃卵磷脂15.0g，精制大豆油100g，輔酶Q10 4.00g，維生素E 1.00g，預(yù)熱至70℃，攪拌混勻。(2)取甘油50.0g，泊洛沙姆188(F68)10.0g及占總量20-50％注射用水，預(yù)熱至70℃，攪拌混勻。將(2)制得的溶液加入到(1)制得的溶液中，邊加邊攪拌，經(jīng)組織搗碎機(jī)分散，每分鐘20000轉(zhuǎn)，三分鐘，重復(fù)三次。(3)加預(yù)熱至70℃注射用水至全量1000ml，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至3-9，反復(fù)過高壓乳勻機(jī)，直至樣品在顯微鏡下觀察粒徑，乳液粒徑符合要求時(shí)停止。(4)過濾，灌封，滅菌，編號(hào)，得產(chǎn)品。
實(shí)施例八輔酶Q10注射乳劑(注射用亞微乳劑)的制備方法是(1)取大豆卵磷脂10.0g，輔酶Q105.00g，維生素E0.500g，預(yù)熱至70℃攪拌，混勻，備用。(2)取1，2-丙二醇100g，泊洛沙姆188(F68)20g及占總量20-50％的注射用水預(yù)熱至70℃，攪拌混勻。將(2)制得的溶液加入到(1)制得的溶液中，邊加邊攪拌，經(jīng)組織搗碎機(jī)分散，每分鐘20000轉(zhuǎn)，三分鐘，重復(fù)三次。(3)加預(yù)熱至70℃注射用水至全量1000ml，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至3-9，反復(fù)過高壓乳勻機(jī)，直至樣品在顯微鏡下觀察，乳液粒徑符合要求時(shí)停止。(4)過濾，灌封，滅菌，編號(hào)，得產(chǎn)品。
實(shí)施例九輔酶Q10注射乳劑(注射用微乳劑)的制備方法是(1)取輔酶Q10 6.00g，維生素E0.100g，預(yù)熱至70℃，攪拌混勻，備用。(2)取1，2-丙二醇300g，泊洛沙姆188(F68)30g，甘油15g及占總量20-50％的注射用水預(yù)熱至70℃，攪拌混勻。將(2)制得的溶液加入到(1)制得的溶液中，邊加邊攪拌，經(jīng)組織搗碎機(jī)分散，每分鐘20000轉(zhuǎn)，三分鐘，重復(fù)三次。(3)加適量預(yù)熱至70℃注射用水至全量1000ml，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)至3-9，反復(fù)過高壓乳勻機(jī)，直至樣品在顯微鏡下觀察，乳液粒徑符合要求時(shí)停止。(4)過濾，灌封，滅菌，編號(hào)，得產(chǎn)品。
實(shí)施例十輔酶Q10注射乳劑(注射用凍干制劑)的制備方法是(1)取輔酶Q105g，大豆卵磷脂12g，泊洛沙姆15g及占總重量20-50％的注射用水預(yù)熱至70℃，攪拌混勻，經(jīng)組織搗碎機(jī)分散，每分鐘20000轉(zhuǎn)，三分鐘，重復(fù)三次。(2)加入甘露醇30g，乳糖20g，攪拌至混合均勻。過高壓乳勻機(jī)，反復(fù)三次，冷凍干燥，收集內(nèi)容物。
權(quán)利要求
1.輔酶Q10注射乳劑，以輔酶Q10為有效藥物成份，其特征在于在每1000ml乳液中含有輔酶Q10 1-10g、注射用植物油0-200g、乳化劑1-50g、等滲調(diào)節(jié)劑5-50g、抗氧劑0.05-5g、pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至3.0-9.0、輔助乳化劑10-500g，余量為注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述含輔酶Q10注射乳劑，其特征在于該乳劑是脂肪乳劑或亞微乳劑、微乳劑及注射用脂肪乳劑凍干制劑、亞微乳劑凍干制劑、微乳劑凍干制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述含輔酶Q10注射乳劑，其特征還在于所述的乳化劑，為卵磷脂、羥基卵磷脂、大豆磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆、膽固醇、脫氧膽酸鈉、聚甘油棕櫚酸二醇酯、乙酸單甘油酯、聚氧乙烯去水山梨酸棕櫚酸酯、Drewmulse中的一種或一種以上的混合物；等滲調(diào)節(jié)劑，為葡萄糖、氯化鈉、山梨醇、木糖醇、甘露醇中的一種或一種以上的混合物；pH調(diào)節(jié)劑，為鹽酸、磷酸、枸櫞酸(鈉)、氫氧化鈉(鉀)、冰醋酸、緩沖劑如磷酸二氫鈉與磷酸氫二鈉中的一種或一種以上的混合物；抗氧劑，為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、二叔丁基對甲酚(BHT)、維生素E、半胱氨酸、蛋氨酸中的一種或一種以上的混合物；輔助乳化劑，為甘油、聚乙二醇、1，2-丙二醇、正丁醇、乙二醇、丙二醇、聚甘油酯中的一種或一種以上的混合物；所述的注射用植物油為大豆油、芝麻油、藏紅花油、蓖麻油、茶油、紅花油、花生油、玉米油及合成油酸乙酯、油酸丁酯等一種或一種以上的混合物，其中大豆油，選自長鏈甘油三酯、中鏈甘油三酯、甘油單油酸酯、甘油單亞油酸酯中的一種或一種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輔酶Q10注射乳劑的制備方法，以制備1000ml為例，其特征是取乳化劑1-50g、輔酶Q10 1-10g和注射用植物油0-200g，加熱至45-80℃，使其溶解混勻，制得藥液備用；取等滲調(diào)節(jié)劑5-50g、抗氧劑0.05-5g和占總重量20-50％的注射用水混溶，加熱至45-80℃，加入已制得的藥液，混勻，經(jīng)組織搗碎機(jī)分散后，每分鐘20000轉(zhuǎn)，三分鐘，重復(fù)三次，再加入輔助乳化劑10-500g，用預(yù)熱至45-80℃的注射用水補(bǔ)至1000ml，用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至3-9，預(yù)熱至45-80℃，過高壓乳勻機(jī)，乳液粒徑為0.1-0.8微米，過濾，灌封，滅菌，即得；加入甘露醇5-300g、乳糖10-300g，攪拌溶解，冷凍干燥，除去水分，制得注射用凍干制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輔酶Q10注射乳劑，其特征是1000ml該乳劑中含有大豆卵磷脂10.0g，輔酶Q10 5.00g，維生素E 0.500g，1，2-丙二醇100g，泊洛沙姆F6820g，余量為注射用水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輔酶Q10注射乳劑，其特征是1000ml該乳劑中含有輔酶Q106.00g，維生素E 0.100g，1，2-丙二醇300g，泊洛沙姆30g，甘油15g，余量為注射用水。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輔酶Q10注射乳劑的制備方法是取蛋黃卵磷脂15.0g，精制大豆油100g，輔酶Q10 4.00g，維生素E 1.00g，預(yù)熱至70℃，攪拌混勻，制得的藥液備用；取甘油50.0g，泊洛沙姆F6810.0g及占總重量20-50％的注射用水，預(yù)熱至70℃，攪拌混勻，加入已制備的藥液，邊加邊攪拌，經(jīng)組織搗碎機(jī)分散，每分鐘20000轉(zhuǎn)，三分鐘，重復(fù)三次，加預(yù)熱至70℃注射用水至全量1000ml，調(diào)節(jié)pH值至3-9，過高壓乳勻機(jī)，反復(fù)三次，取樣，顯微鏡下觀察粒徑，至乳液粒徑符合要求時(shí)停止，過濾，灌封，滅菌，得產(chǎn)品。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輔酶Q10注射乳劑的制備方法是取大豆卵磷脂10.0g，輔酶Q10 5.00g，維生素E 0.500g，預(yù)熱至70℃攪拌，混勻，制得藥液備用；取1，2-丙二醇100g，泊洛沙姆F6820g及占總重量20-50％的注射用水，預(yù)熱至70℃，攪拌混勻，加入上述已制得的藥液，邊加邊攪拌，經(jīng)組織搗碎機(jī)分散，每分鐘20000轉(zhuǎn)，三分鐘，重復(fù)三次，加預(yù)熱至70℃注射用水至全量1000ml，調(diào)節(jié)pH值至pH3-9，反復(fù)過高壓乳勻機(jī)，直至取樣在顯微鏡下觀察乳液粒徑符合要求時(shí)停止，過濾，灌封，滅菌，編號(hào)，得產(chǎn)品。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輔酶Q10注射乳劑的制備方法是取輔酶Q106.00g，維生素E 0.100g，預(yù)熱至70℃，攪拌混勻，制得藥液備用；取1，2-丙二醇300g，泊洛沙姆30g，甘油15g及占總重量20-50％的注射用水預(yù)熱至70℃，攪拌混勻，加入上述已制得的藥液，邊加邊攪拌，經(jīng)組織搗碎機(jī)分散，每分鐘20000轉(zhuǎn)，三分鐘，重復(fù)三次，加預(yù)熱至70℃注射用水至全量1000ml，調(diào)節(jié)pH值至pH3-9，過高壓乳勻機(jī)，反復(fù)三次，取樣，顯微鏡下觀察粒徑，至乳液粒徑符合要求時(shí)停止，過濾，灌封，滅菌，得產(chǎn)品。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輔酶Q10注射乳劑的凍干制劑的制備方法是輔酶Q10 5g，大豆卵磷脂12g，泊洛沙姆15g及占總重量20-50％的注射用水，預(yù)熱至70℃，攪拌混勻，經(jīng)組織搗碎機(jī)分散，每分鐘20000轉(zhuǎn)，三分鐘，重復(fù)三次，加入甘露醇30g，乳糖20g，攪拌至混合均勻，過高壓乳勻機(jī)，反復(fù)三次，冷凍干燥，收集內(nèi)容物。
全文摘要
輔酶Q10注射乳劑，以輔酶Q10為有效藥物成份，其特征在于在每1000ml乳液中含有輔酶Q10 1－10g、注射用植物油0－200g、乳化劑1－50g、等滲調(diào)節(jié)劑5－50g、抗氧劑0.05－5g、pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至3.0－9.0、輔助乳化劑10－500g，余量為注射用水。輔酶Q10的脂肪乳劑不僅為患者提供了藥物治療，而且為虛弱患者提供了必要的營養(yǎng)物質(zhì)。微乳劑和亞微乳劑由于乳液中粒子較小(微乳透明，粒徑在0.2微米左右；亞微乳呈半透明，粒徑比微乳液粒徑稍大)，乳劑物理穩(wěn)定性好，解決了乳劑穩(wěn)定性不好的難題。相應(yīng)的注射用凍干制劑的制備，更進(jìn)一步解決了制劑的穩(wěn)定性問題，同時(shí)方便了產(chǎn)品的儲(chǔ)存與流通。此外由于乳劑在體內(nèi)具有一定的靶向功能，從而提高了制劑的生物利用度，降低了藥物的毒副作用。
文檔編號(hào)A61K9/19GK1857239SQ20061004613
公開日2006年11月8日 申請日期2006年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月22日
發(fā)明者馬佳萍, 高青 申請人:杭州宇泰醫(yī)藥科技有限公司