專利名稱：一種克霉唑陰道用軟膠囊及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種克霉唑陰道用軟膠囊及其制備方法。
背景技術：
據(jù)世界衛(wèi)生組織的不完全統(tǒng)計，近年來，女性中的婦科疾病發(fā)生率已達65％以上，構成了亞健康群體中重要的一族，每年婦女生殖泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)病數(shù)字已達3.33億人次，從而帶動了全球婦科用藥市場的發(fā)展。在我國，育齡婦女婦科疾病發(fā)生率在70％左右，許多婦女均會受到不同程度的泌尿系統(tǒng)感染的干擾，嚴重影響了正常的工作和生活。
念珠菌性陰道炎是一種常見的婦科疾病，由白色念珠菌感染所致。臨床表現(xiàn)主要為外陰搔癢和白帶呈白色稠厚豆渣樣。本病發(fā)病率僅次于滴蟲性陰道炎。最適于念珠菌繁殖的pH值為5.5-6.5，當陰道中糖原增多，酸度增加時，即迅速繁殖引起炎癥，故多見于孕婦、糖尿病病人及接受大量雌激素者，如長期應用抗菌素，改變了陰道內微生物之間的相互抑制關系，亦易使念珠菌得以繁殖而引起感染。念珠菌可存在于人的口腔、腸道與陰道粘膜上而不引起癥狀，這三個部位的念珠菌可互相傳染，當局部環(huán)境條件適合時易發(fā)病。臨床表現(xiàn)為外陰奇癢、灼痛；還可有尿頻，尿痛及性交痛；陰道分泌物增多，呈白色稠厚豆渣樣或白膜狀；陰道粘膜充血，表面可有不易剝離的白色片狀薄膜。
婦科抗感染用藥市場中，西藥治療婦科炎癥的口服劑主要以全身用抗生素及抗真菌藥物為主，縱觀當前的婦科抗感染用藥市場，產品基本分為口服藥和外用藥兩大類別，而且，外用藥也愈來愈受到消費者的青睞。臨床上開發(fā)的婦科化學藥物占據(jù)著主要位置，尤其是栓劑和溶液劑應用的較多。2004年，國內主要醫(yī)藥市場，婦科炎癥用藥市場規(guī)模約為52.8億元，比上一年增長了16.84％；據(jù)國內分析機構統(tǒng)計，2005年婦科炎癥用藥市場比2004年增長11.70％，市場規(guī)模達到60億元。
從未來的市場前景看，我國婦科用藥市場將以年均10％的數(shù)字穩(wěn)步增長。在這樣的市場環(huán)境下，如何避開同質化的惡性競爭，走差異化生產和營銷之路，已是擺在眾多制藥企業(yè)面前的重要課題。
克霉唑為咪唑類廣譜抗真菌藥，對各種真菌如念珠菌、曲菌、藻菌、著色真菌、隱球菌、癬菌等均有抑制作用。對念珠菌、曲菌、隱球菌等深部(肺、胃、腸道、尿路、腦膜等)感染及敗血癥顯效，對淺部真菌亦有一定療效。另外還可用于酵母菌引起的膿性白帶、敏感細菌引起的雙重感染等。從多年來的臨床觀察可以看到克霉唑栓用于念珠菌性外陰陰道炎療效確切，安全性可靠，深受廣大患者和醫(yī)務工作者的歡迎。
以克霉唑為主要有效成分的“克霉唑栓、克霉唑藥膜、克霉唑乳膏”已由國家食品藥品監(jiān)督管理局批準生產。但克霉唑栓臨床反應起效慢；克霉唑藥膜、克霉唑乳膏在婦科方面使用不方便。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種以克霉唑為主要有效成分的治療婦科疾病的外用新藥物劑型，該劑型質量穩(wěn)定，使用方便有效。
本發(fā)明的另一目的是提供該藥物的制備方法。
本發(fā)明產品由藥液和囊殼兩大部分構成，其特征在于藥液含有效劑量的克霉唑作為有效成分，并含有藥用輔料，囊殼中含有明膠10份，甘油4.0-5.5份(重量比)和防腐劑、遮光劑，藥液按重量每粒含有克霉唑50-300毫克，克霉唑的粒度為80-140目的粉末。
所述藥用輔料為凡士林和石蠟。
所述防腐劑是下列的一種或幾種對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、丁香油、丙二醇、山梨酸、山梨酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸芐酯、對羥基苯甲酸苯酯、對羥基苯甲酸丁酯鈣，對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯鈉、苯甲醇、苯甲酸。
所述遮光劑是二氧化鈦。
每?？嗣惯蜿幍烙密浤z囊包含下列組份以克計算藥液克霉唑 0.05-0.3凡士林 0.4-1.2石蠟 0.8-1.5膠液明膠 0.05-1.5甘油 明膠量的40-55％蒸餾水 0.05-1.5遮光劑 0.001-0.05防腐劑 0.0001-0.003。
注最佳配方僅為了對本發(fā)明作進一步的說明，而本發(fā)明產品的范圍不受該最佳配方的局限。
制備方法是將石蠟和加熱后的凡士林充分攪勻，再自然冷卻，加入克霉唑細粉，攪拌并過膠體磨混勻，備用。
在化膠罐中將明膠先用適量蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、適量遮光劑、防腐劑，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調節(jié)的穩(wěn)膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊。
使用方法陰道給藥。洗凈后將克霉唑軟膠囊置于陰道深處。每晚一次，一次一粒。連續(xù)7日為一療程。
克霉唑屬于抗真菌藥，克霉唑原料藥質量標準收載于中國藥典2005年版二部第235頁上。
名稱克霉唑英文名Clotrimazole化學名1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1H-咪基
結構式
分子式和分子量C22H17ClN2；344.84克霉唑藥理學研究表明，在體外試驗中對多種真菌有殺傷作用，但對動物感染模型的體內試驗則無療效，且毒副作用大，故僅限于外用；克霉唑能抑制防御素的分泌，對腸道粘膜免疫功能有一定的影響；白假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌對酮康唑粉劑、克霉唑粉劑均敏感，不同劑量，不同治療天數(shù)酮康唑與克霉唑泡騰片治療大鼠白假絲酵母菌陰道炎真菌陰轉率與無藥對照組存在差異；克霉唑對淺部真菌有明顯的抑菌殺菌作用，對裴氏著色菌及申克氏孢子絲菌作用較差，對白色念珠菌及新型隱球菌無明顯抑制作用。
同時以克霉唑為原料的制劑如克霉唑栓、克霉唑藥膜、克霉唑乳膏已經(jīng)臨床應用多年，有可靠的療效。
以下是克霉唑陰道用軟膠囊的崩解時限、融變時限、溶出度對比研究試驗。
一、儀器與試藥ZB-1C崩解儀(天津大學精密儀器廠)；RBY-4融變時限儀(天津藥典標準儀器廠)；RC-6溶出度儀(天津市國銘醫(yī)藥設備有限公司)。
克霉唑陰道用軟膠囊(20050216、20050217、20050218，商洛市商州千禾植物藥業(yè)有限責任公司生產)；克霉唑栓(050414、050516、050520，湖北東信藥業(yè)有限公司生產)；克霉唑栓(050611、050616、050619，江西瑞金三九藥業(yè)有限公司生產)。
二、方法與結果1、崩解時限對比研究試驗的方法與結果
將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入1000ml燒杯中，并調節(jié)吊籃位置使其下降時篩網(wǎng)距燒杯底部25mm，燒杯內盛有溫度為37±1℃的水，調節(jié)水位高度使吊籃上升時篩網(wǎng)在水面下15mm處。
取本公司生產克霉唑陰道用軟膠囊與市售克霉唑栓按《中國藥典》2005版附錄檢查，方法分別取樣品各6粒，于崩解時限檢查儀吊籃中，加檔板，啟動開關，吊籃上下升降，記錄樣品全部崩解并通過篩網(wǎng)的時間。結果見表1。
規(guī)定60分鐘內應全部崩解。
2、融變時限對比研究試驗的方法與結果取本公司生產克霉唑陰道用軟膠囊與市售克霉唑栓按《中國藥典》2005版附錄檢查，分別取樣品各3粒，在室溫放置1小時后，分別于融變時限檢查儀吊籃中，裝入各自的套筒內，并用掛鉤固定，分別垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置應在水面下90mm處，容器中裝一轉動裝置，每隔10分鐘在溶液中翻轉該裝置一次。結果見表1。
規(guī)定水溶性基質的栓劑應在60分鐘內全部溶解。
3、溶出度對比研究試驗方法與結果測定法按《中國藥典》2005版附錄第一法(轉籃法)檢查，量取經(jīng)脫氣處理的溶劑900ml，注入溶出度儀的每個操作容器內，加溫使溶劑溫度保持在37℃±0.5℃，調整轉速使其穩(wěn)定。取供試品6粒，分別投入6個轉籃內，將轉籃降入容器中，立即開始計時，至樣品完全通過篩網(wǎng)后，在取樣點吸取溶液適量，立即經(jīng)0.45μm微孔濾膜濾過，自取樣至濾過應在30秒鐘內完成。取濾液，照下述的含量測定方法測定，記錄溶出時間，算出每粒的溶出量。結果見表1。
結果判斷按標示含量計算，均應不低于規(guī)定限度為標示含量的80％。
含量測定方法(1).對照品溶液配制精密稱取克霉唑對照品50mg，置具塞錐形瓶中，加三氯甲烷20ml使克霉唑溶解。
(2).供試液配制樣 品于溶出度儀溶出后，不停地攪拌，使混合均勻，精密稱取濾液300ml(約相當于克霉唑50mg)，置具塞錐形瓶中，加三氯甲烷20ml使克霉唑溶解。
(3).滴定劑 磺基丁二酸鈉二辛酯試液(配制方法見藥典附錄)。
(4).指示液 二甲基黃-溶劑藍19混合指示液。
(5).測定方法 取對照品溶液和供試品溶液加水20ml、稀硫酸5ml與二甲基黃-溶劑藍19混合指示液0.4ml，用磺基丁二酸鈉二辛酯試液滴定，至近終點時強力振搖，繼續(xù)滴定至三氯甲烷層由綠色轉變?yōu)榧t灰色。
(6).計算方法 根據(jù)二者消耗磺基丁二酸鈉二辛酯試液的體積(ml)的比值計算。

結論通過上述對比試驗可知，60分鐘內全部樣品崩解并通過篩網(wǎng)，符合《中國藥典》2005版要求，但本公司生產的陰道用軟膠囊崩解時限和融變時限較短，囊殼裂解較快；在溶出度方面，藥液容易釋放，在短時間內溶出度高。表明克霉唑陰道用軟膠囊是一種較好的給藥方式。
以下是克霉唑陰道用軟膠囊穩(wěn)定性試驗資料及結論為了考察本產品的質量穩(wěn)定性情況，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局《藥品注冊管理辦法》及克霉唑陰道用軟膠囊質量標準的有關規(guī)定，對不同貯存期的克霉唑陰道用軟膠囊進行了全面質量考察，現(xiàn)將試驗方法及結果報告如下
一、試驗方法正常室溫留樣觀察法。
二、供試品克霉唑陰道用軟膠囊，產品批號(20050216、20050217、20050218)，由商洛市商州千禾植物藥業(yè)有限責任公司提供。鋁塑板包裝，上市包裝，每批各留300盒，每盒4粒。包裝完整。
三、儀器與試劑1、儀器 水浴鍋、烘箱、分析天平、層析缸、RBY-4融變時限儀(天津藥典標準儀器廠)、干燥器、凈化工作臺、滅菌鍋、培養(yǎng)箱。
2、試劑 石油醚、甲醇、三氯甲烷、異丙醚、氫氧化鈉、羧甲基纖維素鈉、硅膠G(薄層分析用，青島海洋化工廠)。
3、對照品 克霉唑(批號100037-200306，供含量測定用，中國藥品生物制品檢定所提供)。
四、正常室溫留樣觀察室條件留樣室面積20平方米，室內通風、防潮、避光設施良好，留樣觀察期間室內溫度20℃～30℃，相對濕度30～60％。
五、檢測方法按表中設計時間0、1、2、3、6、12個月分別從留樣室中定時定量取樣，每次每個批號各取30盒，按《中國藥典》2005年版一部的要求與規(guī)定，定期定時取樣進行檢驗。
六、實驗結果見成品檢驗結果，見表1、2、3。
克霉唑陰道用軟膠囊(批號20050216)穩(wěn)定性試驗觀察表一

克霉唑陰道用軟膠囊(批號20050217)穩(wěn)定性試驗觀察表二

克霉唑陰道用軟膠囊(批號20050218)穩(wěn)定性試驗觀察表三

七、結論經(jīng)對三個批號(20050216、20050217、20050218)的克霉唑陰道用軟膠囊樣品進行了為期12個月的正常室溫留樣質量考察，結果表明各項指標均符合克霉唑陰道用軟膠囊質量標準(草案)和《中國藥典》2005年版二部項下的各有關規(guī)定，表明本產品的穩(wěn)定性良好，有效期可暫定1.5年。
從以上的對比實驗和穩(wěn)定性實驗中可以看出本發(fā)明軟膠囊劑型與現(xiàn)有技術相比有下列優(yōu)勢(1)、基質包合藥物，有效地解決了栓劑藥物與基質失均勻及重量不恒定的問題，既保證藥物的穩(wěn)定性，而且使用后，囊殼較快裂解，釋藥速度快，臨床反映起效快。
(2)、生物利用度高，可有效避免人體的胃腸反應和肝臟首過效應。
(3)、陰道用軟膠囊生產工藝與普通栓劑工藝相比較，用原來的基質為主做成囊殼，對藥物進行包合，增強了藥物穩(wěn)定性。而劑量，給藥方式、方法均無改變。
(4)、含一定量的防腐劑和遮光劑，有效的防止了明膠、甘油基質生霉變質。穩(wěn)定性考察符合要求。
(5)、工藝技術先進，采用軟膠囊的制劑技術，適合現(xiàn)代工業(yè)化生產。
具體實施例方式
本發(fā)明的詳細組份由下列實施例給出，但本發(fā)明的保護范圍不局限于此，軟膠囊每粒含主藥—克霉唑的量是確定的，考慮經(jīng)濟因素及制備方便，選定每丸的大小，最終可確定實施例的藥液配方。
實施例1組份量(克/粒)藥液克霉唑0.15白凡士林 0.82液狀石蠟 1.22
膠液明膠0.350甘油0.140蒸餾水 0.350二氧化鈦0.01對羥基苯甲酸乙酯0.0007制備方法將白凡士林加熱后和液狀石蠟充分攪勻，再自然冷卻，加入克霉唑細粉，攪拌并過膠體磨混勻，備用。
在化膠罐中將明膠先用蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、二氧化鈦、對羥基苯甲酸乙酯，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調節(jié)的穩(wěn)膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊，定型干燥，清洗，挑選，包裝，即得。
實施例2組份 量(克/粒)藥液克霉唑 0.3凡士林 1.2液狀石蠟1.5膠液明膠0.5甘油0.27蒸餾水 0.5二氧化鈦0.05對羥基苯甲酸甲酯0.003制備方法將白凡士林加熱后和液狀石蠟充分攪勻，再自然冷卻，加入克霉唑細粉，攪拌并過膠體磨混勻，備用。
在化膠罐中將明膠先用蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、二氧化鈦、對羥基苯甲酸甲酯，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調節(jié)的穩(wěn)膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊，定型干燥，清洗，挑選，包裝，即得。
實施例3組份 量(克/粒)藥液克霉唑 0.05凡士林 0.4固體石蠟0.4膠液明膠0.2甘油0.1蒸餾水 0.2二氧化鈦0.001丁香油 0.0001制備方法首先在50℃時將固體石蠟熔化，然后和加熱后的凡士林充分攪勻，，再自然冷卻，加入克霉唑細粉，攪拌并過膠體磨混勻，備用。
在化膠罐中將明膠先用蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、二氧化鈦、丁香油，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調節(jié)的穩(wěn)膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊，定型干燥，清洗，挑選，包裝，即得。
實施例4組份 量(克/粒)藥液克霉唑 0.1
凡士林 0.4固體石蠟 0.8膠液明膠 0.35甘油 0.14蒸餾水 0.35二氧化鈦 0.007丙二醇 0.001制備方法首先在50℃時將固體石蠟熔化，然后和加熱后的凡士林充分攪勻，再自然冷卻，加入克霉唑細粉，攪拌并過膠體磨混勻，備用。
在化膠罐中將明膠先用蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、二氧化鈦、丙二醇，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調節(jié)的穩(wěn)膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊，定型干燥，清洗，挑選，包裝，即得。
實施例5組份 量(克/粒)藥液克霉唑 0.2凡士林 1液體石蠟 1乳酸 0.127酒石酸 0.12碳酸氫鈉 0.13吐溫-800.004膠液明膠 0.5甘油 0.25
蒸餾水 0.5二氧化鈦 0.02山梨酸 0.001制備方法將白凡士林加熱后和液狀石蠟充分攪勻，再自然冷卻，加入乳酸、酒石酸、碳酸氫鈉、吐溫-80；混合均勻，再加入克霉唑細粉，攪拌并過膠體磨混勻，備用。
在化膠罐中將明膠先用蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、二氧化鈦、山梨酸，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調節(jié)的穩(wěn)膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊，定型干燥，清洗，挑選，包裝，即得泡騰軟膠囊。
權利要求
1.一種克霉唑陰道用軟膠囊，由藥液和囊殼兩大部分構成，其特征在于藥液含有效劑量的克霉唑作為有效成分，并含有藥用輔料，囊殼中以重量計含有明膠10份，甘油4.0-5.5份，以及防腐劑和遮光劑，藥液按重量每粒含有克霉唑50-300毫克，克霉唑的粒度為80-140目的粉末。
2.如權利要求1所述的克霉唑陰道用軟膠囊，其特征是所述藥用輔料為凡士林和石蠟。
3.如權利要求1所述的克霉唑陰道用軟膠囊，其特征是所述防腐劑是下列的一種或幾種對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、丁香油、丙二醇、山梨酸、山梨酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸芐酯、對羥基苯甲酸苯酯、對羥基苯甲酸丁酯鈣，對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯鈉、苯甲醇、苯甲酸。
4.如權利要求1所述的克霉唑陰道用軟膠囊，其特征是所述遮光劑是二氧化鈦。
5.如權利要求1所述的克霉唑陰道用軟膠囊，其特征在于每?？嗣惯蜿幍烙密浤z囊包含下列組份以克計算藥液克霉唑0.05-0.3凡士林0.4-1.2石蠟 0.8-1.5膠液明膠 0.05-1.5甘油 明膠量的40-55％蒸餾水0.05-1.5遮光劑0.001-0.05防腐劑0.0001-0.003。
6.制備如權利要求1所述克霉唑陰道用軟膠囊的方法是將石蠟和加熱后的凡士林充分攪勻，再自然冷卻，加入克霉唑細粉，攪拌并過膠體磨混勻，備用，在化膠罐中將明膠先用適量蒸餾水浸泡溶脹，加入甘油、適量遮光劑、防腐劑，加熱，攪拌，使之溶合成為均勻的明膠，減壓除去膠液中的氣泡，再濃縮至在70-80℃下測定黏度為28000-32000毫泊，放入溫度可調節(jié)的穩(wěn)膠桶中，將配好的藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種克霉唑陰道用軟膠囊及其制備方法，每粒軟膠囊含克霉唑50－300毫克，并含藥用輔料，藥用輔料主要為凡士林和石蠟，囊殼中含明膠10份，甘油4.0－5.5份(重量比)；制備工藝明膠加水溶解后加甘油和適量防腐劑，真空脫氣；克霉唑與藥用輔料混勻；壓制成軟膠囊；與克霉唑的已有劑型相比，本產品優(yōu)點是質量穩(wěn)定，攜帶、給藥均方便，有效成分溶出快。
文檔編號A61P15/00GK1899285SQ20061004316
公開日2007年1月24日 申請日期2006年7月14日 優(yōu)先權日2006年7月14日
發(fā)明者趙宗平 申請人:趙宗平