專利名稱：治療鼻黏膜糜爛及鼻衄的外用中藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療鼻黏膜糜爛及鼻衄的外用中藥制劑，尤其是涉及一種治療鼻中隔前端及下鼻甲前端黏膜糜爛及毛細血管出血的外用中藥復方制劑，本發(fā)明還涉及該中藥制劑的制備方法。
背景技術：
鼻出血又稱鼻衄，是臨床常見癥狀之一。常用的方法有含縮血管藥液的棉片填塞、燒灼法、冷凍、油沙條填塞等方法，但上述方法有一定副作用。如縮血管藥物可能引起血壓升高，填塞、燒灼、冷凍等會在鼻腔粘膜局部造成繼發(fā)性糜爛及再出血，嚴重者甚至出現鼻腔粘連而影響鼻正常呼吸功能。鼻腔組織粘連迄今為止尚無有效的預防和治療方法。因此如何預防組織粘連和尋求治療組織粘連仍是當今耳鼻喉科研究的重要課題之一。以前亦有許多防止鼻腔組織糜爛、粘連的方法，主要是以用物理阻隔法加紅霉素軟膏進行治療，雖取得一定效果，但仍未有一種療效確切的方法來預防和治療鼻腔組織糜爛、粘連。因此，人們迫切需要一種費用低、療效高的，治療鼻黏膜糜爛的藥物來提高患者生活質量，解除患者痛苦。
中醫(yī)中藥用于鼻病的防治可上溯春秋戰(zhàn)國，在我國經歷了一個漫長的過程。祖國醫(yī)學認為鼻衄等癥多由火熱妄行所致，以肺熱、胃熱、肝火為常見。另有少數病人，可由正氣虧虛，血失統(tǒng)攝引起。臨床上常用玉女煎、桑菊飲、龍膽瀉肝湯、歸脾湯等湯劑加減。并結合局部用藥治療，多選用云南白藥、青黛塞鼻。林建云[白及、三七藥棉塞鼻治療小兒鼻出血臨床觀察，中國中西醫(yī)結合耳鼻咽喉科雜志，2001，9(1)40]等選擇鼻出血病人133例將三七、白及中藥為主要原料制成的棉條填入鼻腔出血處或貼于患處，5-7次為一個療程。72例病人追蹤復查情況痊愈21例，有效47例，無效4例。
李曼[玻璃棒灼加中藥噴敷治療鼻衄80例.河南中醫(yī)，1997，17(6)361-362]選擇80例鼻衄患者，用玻璃棒灼患處后，噴敷白及粉，7天1療程。經1個療程治療后，痊愈75例，有效2例；第2個療程后，又痊愈1例，有效2例。
以上方法或是藥棉填塞，或是燒灼后噴涂藥物，盡管取得了較好的治療效果，但易加重患者心理負擔，降低患者生活質量。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是克服現有技術存在的不足，提供一種療效好、無毒副作用并且成本較低的治療鼻黏膜糜爛及鼻衄的外用中藥制劑，既方便治療，又美觀無礙。本發(fā)明的目的還包括提供該外用中藥制劑的制備方法，尤其是涂膜劑、膜劑和凝膠劑的制備方法。
本發(fā)明的技術方案是由下述重量份數比的原料制成外用中藥制劑三七粉5-15份、白及3-10份、黃芩3-10份、白茅花10-20份、血竭5-10份、珍珠粉5-10份。其優(yōu)選方案為三七10份、白及5份、黃芩5份、白茅花10份、血竭5份、珍珠5份。
本發(fā)明的方劑中，三七為君藥，白及、黃芩為臣藥，以上述三種為最主要藥味，是本發(fā)明方劑的基本處方。本方劑中各組分的作用原理為三七，性甘、微苦、溫。具有內服止血不留瘀、外敷止血定痛職功效。白及，苦、甘、澀，具有收斂止血，消腫生肌作用，臨床多用于瘡癰腫毒，瘡癰已潰又不收口等。黃芩有消熱燥濕，瀉火解毒止血之效，性苦寒，用于內火亢盛，迫血妄行等癥，具有清熱，止血雙重功效。白茅花，性甘平，功效止血。血竭，外用止血生肌斂瘡、內服活血散瘀止痛。珍珠，性甘咸寒，收斂生肌功效卓著，凡瘡面久不愈合及潰瘍爛腫等均可外用。本方黃芩起消熱瀉火燥濕，涼血止血等作用，現代醫(yī)學研究表明，黃芩具有抗菌、消炎、止血等作用。白茅花、三七粉、白及起涼血、收斂、化淤、止血之效。血竭、珍珠等藥物收斂止血，消腫生肌，使得抗炎、止血、生肌，促進潰瘍愈合等功效合一。
本發(fā)明的中藥制劑可制成藥劑學上任意一種適于外用的劑型，根據劑型不同，可含有各種藥用載體、賦形劑及其它添加劑。本發(fā)明的優(yōu)選劑型為涂膜劑、膜劑和凝膠劑。涂膜劑、膜劑和凝膠劑的具體制備方法為(1)采用下列方法之一提取有效成分a.取上述組方量的白及、黃芩、白茅花，加5倍于白及、黃芩、白茅花組方重量的蒸餾水于100℃煎煮二次，每次1小時，過濾，合并二次濾液，濃縮至原液重量的十分之一，即每1ml提取物相當于1g中藥，備用；b.取上述組方量的白及、黃芩、白茅花，用40-75％乙醇浸泡3-7天，過濾，殘渣用同濃度的乙醇再浸取一次，過濾后合并二次濾液，回收乙醇并濃縮至每1ml提取物含1g中藥，備用。
c.取上述組方量的白及、黃芩、白茅花，加10倍于白及、黃芩、白茅花組方重量的蒸餾水于100℃煎煮二次，每次1小時，過濾，合并二次濾液，濃縮至原液重量的二十分之一，加入等體積的95％乙醇，靜置24小時后濾過，濾液回收乙醇并濃縮至二分之一，即每1ml含有相當于1g中藥的提取物，備用；(2)外用制劑的制備a.涂膜劑的制備取基質材料10克，加入50克蒸餾水中浸泡24小時，置水浴加熱溶解，加入以本條(1)方法中a或b或c制備的任一種提取液100克、加入三七粉10克、珍珠粉5克、血竭5克、增塑劑2克、抑菌劑0.4克，攪拌均勻后，添加蒸餾水至總量為200克，充分攪拌均勻即得涂膜劑。
b.膜劑的制備涂膜劑鋪于無菌的玻璃板上，干燥后切成1.0×0.5cm2的小片，消毒、包裝，即得膜劑；c.凝膠劑的制備將卡波姆3克撒入50g蒸餾水中，溶脹后加入以本條(1)方法中a或b或c制備的任一種提取液100克、加入三七粉10克、珍珠粉5克、血竭5克、增塑劑10克、抑菌劑0.4克，邊加邊攪拌，再滴加三乙醇胺3克，最后加蒸餾水至200克，攪勻，即得凝膠劑。
涂膜劑和膜劑在制備過程中使用的增塑劑可為甘油或丙二醇，抑菌劑可為尼泊金乙酯或苯甲酸，基質材料可為聚乙烯醇或殼聚糖或羧基殼聚糖，凝膠劑的制備則在上述方法的基礎上加入酸堿中和劑三乙醇胺。
本發(fā)明制備的涂膜劑、膜劑和凝膠劑具有止血、抗菌、消炎和促進組織修復等作用，為傳統(tǒng)中藥的開發(fā)研究提供一種新途徑。涂膜劑為棕褐色粘稠液體。使用方法為用醫(yī)用棉簽沾此棕褐色粘稠液體于鼻腔黏膜患處，5分鐘后即形成膜。7日為一療程，一般2-3療程即可，凝膠劑的使用方法與涂膜劑基本相同。膜劑的使用方法將成型的膜片直接貼附于鼻腔黏膜患處，7日為一療程，一般2-3療程即可。
經臨床驗證，本發(fā)明的外用中藥制劑對臨床患者或實驗動物鼻黏膜糜爛或鼻衄均具有顯著的治療效果，無毒副作用，具有處方新穎，安全無毒，療效高，使用方便，費用低等優(yōu)點。對于其有益效果詳述如下。
1、臨床實驗全部患者均確認為鼻中隔前端及下鼻甲表面等黏膜糜爛，作隨機分組，并設對照組。治療組50例，對照組50例，對照組用燒灼加紅霉素軟膏進行治療。結果顯示(治療組與對照組)促糜爛面愈合、止血的時間，治療組較對照組均要提前，治療組中49列對鼻中隔前端及下鼻甲表面等黏膜糜爛，一個月內基本痊愈，無色素沉著，無疤痕，鼻腔功能恢復正常；而對照組中有6人對鼻中隔前端及下鼻甲表面等黏膜糜爛一個月仍反復出血，鼻腔功能恢復正常的只有32列。
2、安全性試驗(1)細胞毒性試驗a.供試品溶液取本品加入適量的1mol的NaOH溶液，調節(jié)pH7.0，加水至所需濃度，0.22μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液即為供試品溶液。
b.細胞毒性試驗取傳代的人成纖維細胞(西安交通大學第二醫(yī)院皮膚病實驗室提供)，加供試品溶液配制成一定細胞濃度的細胞懸液，接種到96孔培養(yǎng)拌板中，每孔100μl，設立陰性對照組(DMSO)，37℃、5％CO2培養(yǎng)24h，觀察細胞生長形態(tài)，繼續(xù)培養(yǎng)至48h，傾去上清液，每孔加入Hank`s液100μl和MTT液10μl，2h后吸棄上清液，加入酸性異丙醇100μl，注入酶標儀(550nm)，計算細胞毒性比，采用t檢驗對各組吸光度(OD)值進行統(tǒng)計分析。
c.試驗結果試驗組與陰性對照組相比，對成纖維細胞OD值無明顯影響(P＞0.05)，表明本品在此劑量范圍內對正常細胞的活性和功能狀態(tài)無不良影響。
(2)刺激試驗a.家兔眼刺激試驗取眼睛健康無傷家兔3只，將本品0.1g涂于一側眼結膜囊中，然后輕合眼瞼5-10秒，每日1次，連用7天；另一側的眼結膜囊中滴入同體積的空白基質做陰性對照。于末次給藥后6、12、24、48、72小時使用鼻纖維鏡檢查觀察鼻流淚、和畏光等刺激反應。試驗結果試驗組與對照組全部家兔雙眼的角膜、虹膜及結膜均無異常。
b.鼻黏膜刺激試驗取健康家兔3只，將本品0.1g涂于一側鼻腔中，每日1次，連用7天；另一側鼻腔中以同體積的空白基質做陰性對照。于末次給藥后6、12、24、48、72小時使用鼻纖維內窺鏡檢查觀察鼻腔黏膜有無充血、水腫等刺激反應。試驗結果試驗組與對照組全部家兔鼻腔黏膜均未出現水腫、充血等不良反應。
(3)過敏試驗取健康白色豚鼠18只，體重250-300g，雌雄兼用，試驗前剔除兩側背毛，每側3×3cm，隨機分為試驗組、空白對照組(基質)和陽性對照組。陽性對照組用2，4-二硝基氯苯，致敏用1％濃度，激發(fā)用0.1％濃度。取本品0.1g涂于背部去毛區(qū)，隔日1次，共3次。于末次接觸后14天，在背部同一區(qū)域涂抹本品0.1g，6h后去除藥品后即刻觀察，并于24、48、72h觀察有無過敏反應?？瞻讓φ战M和陽性對照組用同法激發(fā)接觸和觀察。試驗結果陽性對照組動物皮膚在致敏1小時后即出現局限性紅斑和輕微水腫，24小時過敏反應癥狀加重，并有硬結形成，致敏率為100％，試驗組和空白對照組動物皮膚均未出現任何過敏反應癥狀，致敏率為0％。
(4)纖毛毒性試驗取中華大蟾蜍10只，隨機分為2組，即試驗組、空白基質組。將蟾蜍仰臥固定于蛙板上，使口腔張開，用止血鉗牽拉以防止閉合和吞咽。分別取供試品、空白基質0.5g涂于蟾蜍上顎，保留30分鐘，全麻處死蟾蜍后立即取給藥部位黏膜3×4cm，用生理鹽水洗凈表面并固定于載玻片上，40倍光鏡下觀察纖毛運動情況，并記錄從給藥至纖毛停止運動的持續(xù)時間。試驗結果見下表，試驗組與基質組對纖毛運動功能的影響較小，與對照組相比，無顯著性差異(P＞0.05)。
表1 本涂膜劑對纖毛持續(xù)運動的影響(n＝5，x±s)

*與生理鹽水比較具體實施方式
下面結合實施例對本發(fā)明做進一步說明。
1、按下列方法分別稱取原料制備中藥制劑實施例1組方三七粉10g、白及5g、黃芩5g、白茅花10g、血竭5g、珍珠粉5g。
實施例2組方三七粉5g、白及10g、黃芩10g、白茅花20g、血竭7g、珍珠粉7g。
實施例3組方三七粉5g、白及3g、黃芩3g、白茅花10g、血竭5g、珍珠粉5g。
實施例4組方三七粉15g、白及10g、黃芩5g、白茅花15g、血竭10g、珍珠粉10g。
2、制備涂膜劑、成膜劑和凝膠劑(1)按實施例1組方有效成分的提取a.取上述組方量的白及、黃芩、白茅花，加5倍于白及、黃芩、白茅花組方重量的蒸餾水于100℃煎煮二次，每次1小時，過濾，合并二次濾液，濃縮至原液重量的十分之一，即每1ml提取物相當于1g中藥，備用；b.取上述組方量的白及、黃芩、白茅花，用40-75％乙醇浸泡3-7天，過濾，殘渣用同濃度的乙醇再浸取一次，過濾后合并二次濾液，回收乙醇并濃縮至每1ml提取物含1g中藥，備用。
c.取上述組方量的白及、黃芩、白茅花，加10倍于白及、黃芩、白茅花組方重量的蒸餾水于100℃煎煮二次，每次1小時，過濾，合并二次濾液，濃縮至原液量量的二十分之一，加入等體積的95％乙醇，靜置24小時后濾過，濾液回收乙醇并濃縮至二分之一，即每1ml含有相當于1g中藥的提取物備用。
(2)外用制劑的制備a.涂膜劑的制備取聚乙烯醇10g加入50克蒸餾水中浸泡24小時，置水浴加熱溶解，加入以本條(1)方法中a或b或c制備的任一種提取液100克、加入三七粉10g、珍珠粉5g、血竭5g、甘油2g、尼泊金乙酯0.4g，攪拌均勻后，添加蒸餾水至總量為200g，充分攪拌均勻即得涂膜劑。
b.膜劑的制備取聚乙烯醇10g加入50克蒸餾水中浸泡24小時，置水浴加熱溶解，加入以本條(1)方法中a或b或c制備的任一種提取液100克、三七粉10g、珍珠粉5g、血竭5g、甘油2g、尼泊金乙酯0.4g，攪拌均勻，添加蒸餾水至200g，攪均后鋪于無菌的玻璃板上，干燥后切成1.0×0.5cm2的小片，消毒、包裝，即得膜劑。
c.凝膠劑的制備將卡波姆3g撒入50克蒸餾水中，溶脹后加入以本條(1)方法制備的提取液100克、加入三七粉10g、珍珠粉5g、血竭5g、甘油10g、尼泊金乙酯0.4g，邊加邊攪拌，再滴加三乙醇胺(酸緘中和劑)3g，最后加純化水至200g，攪勻，即得凝膠劑。
同樣實施例2、實施例3、實施例4制備涂膜劑、膜劑和凝膠劑的方法與實施例1相同，所不同的是組方不同。涂膜劑、膜劑在制備過程中使用的增塑劑可為甘油或丙二醇，抑菌劑可為尼泊金乙酯或苯甲酸，涂膜劑、膜劑的制備過程中使用的基質材料可以是聚乙烯醇或殼聚糖或羧基殼聚糖，凝膠劑的制備則在上述方法的基礎上加入酸堿中和劑三乙醇胺，且加入量與實施例中的抑菌劑和凝膠劑加入量相同。
權利要求
1.治療鼻黏膜糜爛及鼻衄的外用中藥制劑，其特征在于它由下述重量配比的原料制成三七粉5-15份、白及3-10份、黃芩3-10份、白茅花10-20份、血竭5-10份、珍珠粉5-10份。
2.根據權利要求1所述治療鼻黏膜糜爛及鼻衄的外用中藥制劑，所述各原料的重量配比為三七粉10份、白及5份、黃芩5份、白茅花10份、血竭5份、珍珠粉5份。
3.根據權利要求1所述治療鼻黏膜糜爛及鼻衄的外用中藥制劑，其特征在于所述的制劑為涂膜劑、膜劑或凝膠劑。
4.根據權利要求3所述治療鼻黏膜糜爛及鼻衄的外用中藥制劑的制備方法，包括以下步驟(1)按上述組方三七粉5-15份、白及3-10份、黃芩3-10份、白茅花10-20份、血竭5-10份、珍珠粉5-10份，采用下列方法之一提取有效成分a.取上述組方量的白及、黃芩、白茅花，加5倍于白及、黃芩、白茅花組方重量的蒸餾水于100℃煎煮二次，每次1小時，過濾，合并二次濾液，濃縮至原液重量的十分之一，即每1ml提取物相當于1g中藥，備用；b.取上述組方量的白及、黃芩、白茅花，用40-75％乙醇浸泡3-7天，過濾，殘渣用同濃度的乙醇再浸取一次，過濾后合并二次濾液，回收乙醇并濃縮至每1ml提取物含1g中藥，備用；c.取上述組方量的白及、黃芩、白茅花，加10倍于白及、黃芩、白茅花組方重量的蒸餾水于100℃煎煮二次，每次1小時，過濾，合并二次濾液，濃縮至原液重量的二十分之一，加入等體積的95％乙醇，靜置24小時后濾過，濾液回收乙醇并濃縮至二分之一，即每1ml含有相當于1g中藥的提取物，備用；(2)外用制劑的制備a.涂膜劑的制備取基質材料10克，加入50克蒸餾水中浸泡24小時，置水浴加熱溶解，加入以本條(1)方法中a或b或c制備的任一種提取液100克、加入三七粉10克、珍珠粉5克、血竭5克、增塑劑2克、抑菌劑0.4克，攪拌均勻后，添加蒸餾水至總量為200克，充分攪拌均勻即得涂膜劑；b.膜劑的制備涂膜劑鋪于無菌的玻璃板上，干燥后切成1.0×0.5cm2的小片，消毒、包裝，即得膜劑；c.凝膠劑的制備將卡波姆3克撒入50g蒸餾水中，溶脹后加入以本條(1)方法中a或b或c制備的任一種提取液100克、加入三七粉10克、珍珠粉5克、血竭5克、增塑劑10克、抑菌劑0.4克，邊加邊攪拌，再滴加三乙醇胺3克，最后加蒸餾水至200克，攪勻，即得凝膠劑。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其中基質材料是聚乙烯醇或殼聚糖或羧基殼聚糖。
6.根據權利要求4所述的制備方法，其中增塑劑為甘油或丙二醇，抑菌劑為尼泊金乙酯或苯甲酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療鼻黏膜糜爛及鼻衄的外用中藥制劑，它由重量配比為三七5－15份、白及3－10份、黃芩3－10份、白茅花10－20份、血竭5－10份、珍珠5－10份為原料，通過醇提取或水提取獲得有效成分，再將其制成適宜外用的制劑如涂膜劑、膜劑或凝膠劑等，既方便治療，又美觀無礙。經臨床驗證，療效顯著。
文檔編號A61K35/56GK1927352SQ200610043118
公開日2007年3月14日 申請日期2006年7月12日 優(yōu)先權日2006年7月12日
發(fā)明者張向紅, 張愛軍, 段中琪, 林強, 楊妙麗, 梁建民, 石季, 汪立, 孫斌, 郝紅, 趙琳, 王波濤, 王勇, 魚湉, 張靜 申請人:西安交通大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院