專利名稱：紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是從紅豆杉屬紅豆杉科植物短葉紫杉(Taxus brevidolia，Pacific yew)中提取的高效抗癌藥，它是一種復(fù)雜的二萜類化合物，分子式為C47H51NO14，相對分子質(zhì)量為853.9。
紫杉醇具有良好的抗癌活性，可用于治療卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、頸癌、黑色素瘤等，臨床上逐漸成為治療卵巢癌和乳癌的一線藥物。隨著紫杉醇藥理學(xué)研究的深入，該藥的臨床應(yīng)用范圍越來越廣泛，但因紫杉醇的毒副作用、水難溶性以及油難溶性等問題給臨床用藥帶來極大的困難，存在一定的局限性。研究表明，紫杉醇臨床毒副作用也較多，包括過敏反應(yīng)，神經(jīng)系統(tǒng)損傷，造血抑制、粘膜炎、心臟毒性等，再加上紫杉醇在水中的溶解度很小，幾乎不溶于水(＜0.004mg/ml)，口服給藥生物利用度差，只能通過靜脈注射給藥，但其溶解性給靜脈注射給藥帶來一定的困難。
目前，國外及國內(nèi)市售的紫杉醇注射液是用聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇的復(fù)合溶媒來制備注射劑的。復(fù)合溶媒中的聚氧乙烯蓖麻油在體內(nèi)降解時能釋放組織胺，可能引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)。張誨茹等將紫杉醇、磷脂和膽鹽溶解于有機(jī)溶劑中，用冷凍干燥法制成粉針劑(張海茹等.CN1148957，1997.)，使用時直接加入5％葡萄糖或0.9％氯化鈉注射液溶解后靜脈滴注，但稀釋時易有紫杉醇析出。總之，包括其它制劑如微乳、前體脂質(zhì)體、局部給藥等，因其在包封率、穩(wěn)定性、副作用、生物利用度或給藥方便性等方面存在一定的問題，不能完全代替紫杉醇Cremophor制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑及其制備方法。即用中藥揮發(fā)油溶解紫杉醇并與乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、生育酚、pH調(diào)節(jié)劑、注射用水一起制得紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑。該注射乳劑提高了療效、降低了毒副作用，復(fù)合制劑在療效上產(chǎn)生協(xié)同作用，克服了以往單一藥物療效低的不足。
本發(fā)明紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑是由下列組分組成

其中中藥揮發(fā)油包括但不限于莪術(shù)油、柴胡揮發(fā)油、荊棘油、大蒜揮發(fā)油、靈芝孢子油、薏苡仁油、欖香烯油、姜黃油、亞麻子油、月見草油、沙棘油、香葉油、青蒿油、香茅油、菌陳油、魚腥草油、紅花油、砂仁油、酸棗仁油、橙皮油、蒼術(shù)油、蛇床子油、苦杏仁油、鴉膽子油、香葉天竺葵揮發(fā)油、蒼耳子油、郁金油、桉葉油、肉桂油、芥茉油、香附油、艾葉油、芥穗油、青蒿油、當(dāng)歸油、藁本油、沉香油、葡萄籽油、肉豆蔻油、紅景天葉油或冷杉油等，選用一種或一種以上的混合物。
乳化劑包括但不限于注射用大豆磷脂、蛋黃磷脂、泊洛沙姆188(F68)、甘油單油酸酯或吐溫-80等，選用一種或一種以上的混合物。
滲透壓調(diào)節(jié)劑包括但不限于甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或氯化鈉等，選用一種或一種以上的混合物，調(diào)節(jié)到與體液等滲。
生育酚用作為抗氧劑。
pH調(diào)節(jié)劑選自于氫氧化鈉、碳酸鈉、檸檬酸、鹽酸或碳酸氫鈉等，調(diào)節(jié)注射乳劑pH值為4.5-9.5。
本發(fā)明紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑的制備方法包括下列步驟(1).油相的制備 按配方量稱取乳化劑，加入中藥揮發(fā)油中，加熱40-90℃，攪拌使乳化劑溶解，再加入紫杉醇及生育酚攪拌溶解，得油相。
(2).水相的制備 稱取注射用水，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，加熱攪拌，加熱溫度為40-90℃，得水相。
(3).注射乳劑的制備 將油相和水相在40-90℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化或攪拌乳化5-300分鐘，轉(zhuǎn)速為300-8000轉(zhuǎn)/分鐘，得初乳，將初乳進(jìn)一步乳化，定容，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)其pH為4.5-9.5，過濾，分裝，消毒，得紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑。
在步驟(1)油相的制備中先把乳化劑溶解在中藥揮發(fā)油中，再加入紫杉醇，目的是為加快紫杉醇在油中的溶解速度。
在步驟(1)中把乳化劑溶解在中藥揮發(fā)油中，也可以把乳化劑溶解在水相中。
在步驟(3)中進(jìn)一步乳化是采用包括但不限于高壓均質(zhì)機(jī)乳化、機(jī)械攪拌乳化、超聲乳化或膠體磨乳化，較佳為高壓均質(zhì)機(jī)乳化，壓力為500-25000磅/平方英寸(psi)。
在步驟(3)中的過濾用裝置，包括但不限于微孔濾膜、砂濾棒、垂溶漏斗或板框壓濾器等，采用一種單獨使用或一種以上共同使用。
在步驟(3)中的消毒是采用包括但不局限于流通蒸汽消毒、高壓蒸汽消毒或微孔濾膜過濾除菌。較佳為高壓蒸汽消毒(溫度100-121℃，時間20-120分鐘)。
本發(fā)明制備的紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑為白色或類白色乳狀液體，有時有乳光，紫杉醇含量為0.1-20mg/ml，中藥揮發(fā)油含量為0.01-0.4g/ml，平均粒徑為100-500nm，pH為4.5-9.5，其它指標(biāo)均符合注射乳劑要求。
本發(fā)明注射乳劑可方便地直接用于靜脈注射。該注射乳劑具有抗腫瘤、抗HIV和抗乙肝病毒、增強(qiáng)機(jī)體免疫等功能，可用于腫瘤的預(yù)防和輔助治療等。
本發(fā)明提供了一種高效低毒、穩(wěn)定性好、載藥量大的紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑。本發(fā)明是根據(jù)中藥配伍理論將紫杉醇與中藥揮發(fā)油進(jìn)行復(fù)配，制備成紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑，一方面中藥揮發(fā)油具有高效低毒的特點，許多中藥揮發(fā)油也具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用且毒副作用較低，如鴉膽子油、薏苡仁油、莪術(shù)油、姜黃油以及靈芝孢子油等，在療效上產(chǎn)生協(xié)同作用，提高療效，同時也降低了單一藥物的不良反應(yīng)，如靈芝孢子油不但具有抗腫瘤作用，而且還具有抑制組織胺的釋放、治療心血管系統(tǒng)疾病、增強(qiáng)肌體免疫功能等功效，與紫杉醇合用后可降低由紫杉醇引起的過敏反應(yīng)與對心血管方面的毒副作用。既提高了療效，又降低了毒副作用，同時也提高了臨床用藥的安全性。另一方面紫杉醇溶解在中藥揮發(fā)油中制備成靜脈注射乳劑，解決了紫杉醇靜脈給藥溶解性問題。
該注射乳劑具有良好的穩(wěn)定性和水溶性，克服了以往各種劑型在載藥量、包封率、穩(wěn)定性、副作用、生物利用度與給藥方便性等方面存在的一系列問題。這將為今后紫杉醇以及中藥揮發(fā)油的進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)。同時由于乳劑的包裹也減小了紫杉醇、中藥揮發(fā)油本身的刺激性，極大地減少了病人注射時的疼痛，使病人容易接受。且本發(fā)明注射乳劑制備工藝簡單易行，可適用于大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
實施例1 制備紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑1000ml稱取靈芝孢子油200克，水浴加熱至75℃，加入注射用大豆磷脂12克，攪拌使溶解，再加入紫杉醇0.5克，攪拌至溶解，加生育酚0.1克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水750毫升，加入甘油25克，加熱75℃，攪拌使溶解，得水相；將油相和水相在75℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化8分鐘(轉(zhuǎn)速350轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)乳化(壓力10000psi)，定容，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為8.5，用0.8μm微孔濾膜過濾，分裝，115℃滅菌30分鐘，即得紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑，經(jīng)測定該乳劑平均粒徑為260.5nm。
實施例2 制備紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑1000ml稱取欖香烯油100克、姜黃油200克、亞麻子油30克、荊棘油20克，混勻，水浴加熱至60℃，加入注射用蛋黃磷脂30克，攪拌使溶解，加入紫杉醇2.0克，攪拌至溶解，加生育酚1.5克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水500毫升，加入泊洛沙姆18820克、山梨醇30克、葡萄糖60克，加熱60℃，攪拌使溶解，得水相；將油相和水相在60℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化15分鐘(轉(zhuǎn)速1000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)乳化(壓力3000psi)，定容，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為6.5，用砂濾棒過濾，分裝，121℃滅菌20分鐘，即得紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑，經(jīng)測定該乳劑平均粒徑為352.8nm。
實施例3 制備紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑1000ml稱取香葉天竺葵揮發(fā)油55克、青蒿油20克、柴胡揮發(fā)油5克、大蒜揮發(fā)油20克，混勻，水浴加熱至50℃，加入注射用蛋黃磷脂50克，攪拌使溶解，加入紫杉醇15.0克，攪拌至溶解，加生育酚5克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水780毫升，加入吐溫-8040克、氯化鈉8克，加熱50℃，攪拌使溶解，得水相；將油相和水相在50℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化50分鐘(轉(zhuǎn)速1500轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用膠體磨乳化，定容，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為4.2，用垂溶漏斗過濾，分裝，105℃滅菌100分鐘，即得紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑，經(jīng)測定該乳劑平均粒徑為484.4nm。
實施例4 制備紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑1000ml稱取莪術(shù)油10克、月見草油5克、沙棘油5.5克、香葉油14.5克、薏苡仁油5克、當(dāng)歸油5克，混勻，水浴加熱至85℃，加入注射用蛋黃磷脂8克，攪拌使溶解，加入紫杉醇5.0克，攪拌至溶解，加生育酚8.5克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水870毫升，加入山梨醇60克，加熱85℃，攪拌使溶解，得水相；將油相和水相在85℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化100分鐘(轉(zhuǎn)速3000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用超聲乳化進(jìn)一步乳化，定容，用檸檬酸溶液調(diào)節(jié)其pH為4.8，用板框壓濾器過濾，分裝，115℃滅菌30分鐘，即得紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑，經(jīng)測定該乳劑平均粒徑為344.0nm。
實施例5 制備紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑1000ml稱取苦杏仁油10克、葡萄籽油5克，混合均勻，水浴加熱至75℃，加入注射用大豆磷脂20克，攪拌使溶解，加入紫杉醇1.0克，攪拌至溶解，加生育酚0.08克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水950毫升，加入甘油10克，加熱75℃，攪拌使溶解，得水相；將油相和水相在75℃溫度下混合，用攪拌乳化器乳化150分鐘(轉(zhuǎn)速6000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用機(jī)械攪拌乳化，定容，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為7.2，用0.65μm微孔濾膜過濾，分裝，115℃滅菌30分鐘，即得紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑，經(jīng)測定該乳劑平均粒徑為358.7nm。
實施例6 制備紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑1000ml稱取香茅油5克、菌陳油7克、魚腥草油14克、紅花油27克、砂仁油54克、酸棗仁油2克、橙皮油7克，混合均勻，水浴加熱至45℃，加入甘油單油酸酯9.2克，攪拌使溶解，加入紫杉醇0.2克，攪拌至溶解，加生育酚0.07克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水830毫升，加入甘油8.4克、吐溫-804.8克，加熱45℃，攪拌使溶解，得水相；將油相和水相在45℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化200分鐘(轉(zhuǎn)速6500轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)乳化(壓力23000psi)，定容，用鹽酸調(diào)節(jié)其pH為4.8，用0.22μm微孔濾膜過濾并除菌，無菌分裝，即得紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑，經(jīng)測定該乳劑平均粒徑為199.3nm。
實施例7 制備紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑1000ml稱取蒼耳子油40克、郁金油12克、桉葉油2克、肉桂油35克、芥茉油45克、香附油57克、艾葉油40克、芥穗油36克、青蒿油13克、藁本油50克、沉香油50克，混合均勻，水浴加熱至87℃，加入注射用大豆磷脂72克，攪拌使溶解，加入紫杉醇18克，攪拌至溶解，加生育酚9.3克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水490毫升，加入葡萄糖10克有木糖醇10克，加熱87℃，攪拌使溶解，得水相；將油相和水相在87℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化250分鐘(轉(zhuǎn)速7000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)乳化(壓力23000psi)，定容，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為8.2，用1.2μm微孔濾膜過濾，分裝，115℃滅菌30分鐘，即得紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑，經(jīng)測定該乳劑平均粒徑為212.8nm。
實施例8 制備紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑1000ml稱取肉豆蔻油10克、紅景天葉油8克、冷杉油20克、蒼術(shù)油80克、蛇床子油52克、鴉膽子油30克，混合均勻，水浴加熱至60℃，加入注射用蛋黃磷脂50克，攪拌使溶解，加入紫杉醇7.5克，攪拌至溶解，加生育酚5.2克，攪拌混勻，得油相；量取注射用水700毫升，加入甘油12克，加熱60℃，攪拌使溶解，得水相；將油相和水相在60℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化295分鐘(轉(zhuǎn)速7800轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)乳化(壓力20000psi)，定容，用碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為5.5，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，105℃滅菌100分鐘，即得紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑，經(jīng)測定該乳劑平均粒徑為159.7nm。
權(quán)利要求
1.一種紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑，其特征在于它是由下列組分組成組分 克/毫升％含量紫杉醇 0.01-2中藥揮發(fā)油 1-40乳化劑 0.5-10滲透壓調(diào)節(jié)劑 0.1-10生育酚 0.005-1pH調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)pH為4.5-9.5注射用水 余量。
2.如權(quán)利要求1所述的注射乳劑，其特征在于所述中藥揮發(fā)油選自莪術(shù)油、柴胡揮發(fā)油、荊棘油、大蒜揮發(fā)油、靈芝孢子油、薏苡仁油、欖香烯油、姜黃油、亞麻子油、月見草油、沙棘油、香葉油、青蒿油、香茅油、菌陳油、魚腥草油、紅花油、砂仁油、酸棗仁油、橙皮油、蒼術(shù)油、蛇床子油、苦杏仁油、肉豆蔻油、鴉膽子油、香葉天竺葵揮發(fā)油、蒼耳子油、郁金油、桉葉油、肉桂油、芥茉油、香附油、艾葉油、芥穗油、青蒿油、當(dāng)歸油、藁本油、沉香油、葡萄籽油、肉豆蔻油、紅景天葉油或冷杉油中的一種或一種以上的混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的注射乳劑，其特征在于所述乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、泊洛沙姆188、甘油單油酸酯或吐溫-80中的一種或一種以上的混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的注射乳劑，其特征在于所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或氯化鈉中的一種或一種以上的混合物，調(diào)節(jié)到與體液等滲。
5.如權(quán)利要求1所述的注射乳劑，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、檸檬酸、鹽酸或碳酸氫鈉。
6.權(quán)利要求1所述的紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑的制備方法，其特征在于所述的制備方法包括下列步驟(1)按權(quán)利要求1配方量，稱取乳化劑，加入中藥揮發(fā)油中，加熱40-90℃，攪拌使乳化劑溶解，再加入紫杉醇和生育酚，攪拌溶解，得油相；(2)稱取注射用水，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，加熱攪拌，加熱溫度為40-90℃，得水相；(3)將油相和水相在40-90℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化或攪拌乳化5-300分鐘，轉(zhuǎn)速為300-8000轉(zhuǎn)/分，得初乳，將初乳進(jìn)一步乳化，定容，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.5-9.5，過濾，分裝，消毒，得紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于在步驟(1)中所述的乳化劑也可溶解在水相中。
8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于在步驟(3)中所述的初乳進(jìn)一步乳化是采用高壓均質(zhì)機(jī)乳化、機(jī)械攪拌乳化、超聲乳化或膠體磨乳化。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的乳化進(jìn)一步乳化是采用高壓均質(zhì)機(jī)乳化，壓力為500-25000磅/平方英寸。
10.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于在步驟(3)中的過濾用裝置，采用微孔濾膜、砂濾棒、垂溶漏斗或板框壓濾器中的一種單獨使用或一種以上共同使用。
11.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于在步驟(3)中的消毒采用流通蒸汽消毒、高壓蒸汽消毒或微孔濾膜過濾除菌。
12.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于所述消毒采用高壓蒸汽消毒，溫度100-121℃，時間20-120分鐘。
全文摘要
本發(fā)明提供一種紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑及其制備方法。即用中藥揮發(fā)油溶解紫杉醇并與乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、生育酚、pH調(diào)節(jié)劑、注射用水一起制得紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)合靜脈注射乳劑。紫杉醇與中藥揮發(fā)油復(fù)配，既降低了紫杉醇的不良反應(yīng)，又解決了紫杉醇靜脈給藥的溶解問題，提高了療效，提高了臨床用藥的安全性。該注射乳劑制備工藝簡單易行，可適用于大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/107GK1919190SQ200610030238
公開日2007年2月28日 申請日期2006年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月21日
發(fā)明者高保安, 黃成安 申請人:高保安, 黃成安