專利名稱：手性4,4＇－二甲氧基－5,6,5＇,6＇－二次甲二氧基聯(lián)苯－2,2＇－二甲酸衍生物及其 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類有機(jī)化合物，尤其涉及到了烷氧基聯(lián)苯類化合物及其合成方法。
背景技術(shù)：
烷氧基聯(lián)苯類化合物是存在于五味子科植物中的一類生物活性成分。迄今，人們分離提取出100多種烷氧基聯(lián)苯類化合物，它們表現(xiàn)出保肝、保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抗癌、抗乙肝病毒、抗艾滋病毒等多種生物活性[1-3]。五味子丙素(schisndrinC)具有抗肝炎病毒活性[5]，五加前胡素(steganacin)具有顯著的抗腫瘤活性[6]。
Wuweizisu C Steganacin Gomisin G天然烷氧基聯(lián)苯環(huán)辛二烯類化合物的聯(lián)苯結(jié)構(gòu)單元均具有特定的構(gòu)型。五味子丙素、五加前胡素、戈米辛G等烷氧基聯(lián)苯化合物的聯(lián)苯結(jié)構(gòu)單元為S構(gòu)型。Tomioka等(Tomioka，K；Ishiguro，T.；Mizuguchi，H.et al.Absolutestructure-cytotixic activity relationships of steganacin congeners and analogues.J.Med.Chem.1991，34，54)通過對五加前胡素同族及類似物的細(xì)胞毒活性研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)苯單元的絕對構(gòu)型對其抗癌活性均極為關(guān)鍵。
謝晶羲等合成的天然烷氧基聯(lián)苯木素的相關(guān)化合物4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二亞甲二氧基聯(lián)苯二甲酸酯較天然提取的環(huán)辛二烯類聯(lián)苯化合物結(jié)構(gòu)簡潔，但仍然具有相關(guān)天然環(huán)辛二烯類聯(lián)苯化合物相近的生物活性。4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二亞甲二氧基聯(lián)苯二甲酸酯具有抑制乙肝病毒(HBV)、艾滋病病毒(HIV)的活性。目前已成為治療肝炎的上市藥物。
4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二亞甲二氧基聯(lián)苯二甲酸酯分子中，聯(lián)苯單鍵鄰位兩個亞甲氧基及兩個酯基的存在，使聯(lián)苯單鍵旋轉(zhuǎn)受阻，產(chǎn)生兩個構(gòu)型相異的軸手性異構(gòu)體，研究表明，其兩個軸手性異構(gòu)體的生物活性存在差別(《草藥現(xiàn)代化研究》，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所中，第一卷，1995，p385)。但是，上市藥物聯(lián)苯雙酯是R/S混旋體。
一般認(rèn)為，光學(xué)純手性藥物的使用可以改變藥效、較少毒副作用。顯然，發(fā)展特定構(gòu)型光學(xué)純4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二亞甲二氧基聯(lián)苯二甲酸酯的制備方法十分必要。
為了得到特定構(gòu)型的4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二亞甲二氧基聯(lián)苯二甲酸酯，文獻(xiàn)采取間接拆分方法，將4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二亞甲二氧基聯(lián)苯二甲酸酯水解為羧酸，以番木鱉堿為拆分劑的多次拆分，然后用重氮甲烷甲基化分別得到兩種構(gòu)型的產(chǎn)物；或?qū)⒍人崤c手性辛基芐基醇反應(yīng)酯化(US Pat.5,504,221，1997.)，經(jīng)硅膠柱層析將非對映酯分離、還原脫芐、催化酯化后分別得到兩種構(gòu)型的產(chǎn)物。
然而，上述拆分方法不可避免的結(jié)果是，不論目標(biāo)產(chǎn)物是S型或R型，最多也只能得到50％。原因在于原料4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二亞甲二氧基聯(lián)苯二甲酸酯為消旋體，S型及R型異構(gòu)體各占50％。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一類具有單一特定構(gòu)型的新型手性4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二亞甲二氧基聯(lián)苯二甲酸衍生物及其制備方法，使得其制備方法有較高收率。
新型手性4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二亞甲二氧基聯(lián)苯二甲酸衍生物具有如下結(jié)構(gòu)通式
其中R1為Me，Et，n-Pr，i-Pr，n-Bu-，i-Bu-等烷基；R2為 R3為H，Me，CH2Ph，i-Pr，CH2CH(CH3)2，i-Bu，CH2OH，CH2(CH3)OH，CH2CH2OH，CH2CH2CH2OH，4-HO-Ph-CH2等天然α-氨基酸殘基。
S，R分別代表聯(lián)苯軸所連接的兩個苯環(huán)平面的取向為S構(gòu)性及R構(gòu)型或相應(yīng)手性碳的構(gòu)型。
其具體可為下列化合物，但是并不局限于下列化合物
本發(fā)明采取構(gòu)型轉(zhuǎn)化新方法實現(xiàn)本發(fā)明目的，手性α-聯(lián)苯二甲酸衍生物的制備路線如下
1)4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2，2′-二甲酸二甲酯于10％氫氧化鉀水溶液中加熱水解4-10h，鹽酸調(diào)節(jié)到pH 1-4，過濾干燥得4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2，2′-二甲酸(B)；2)4，4′-二甲氧基-5，6，-5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2，2′-二甲酸于乙酸酐中100-140℃下反應(yīng)4-8h，減壓蒸干后得4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2，2′-二甲酸酐(C)。
3)4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2，2′-二甲酸酐與脂肪醇比如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇等反應(yīng)，并以相應(yīng)的醇做溶劑，加熱回流10-20h，冷卻結(jié)晶即可得到相應(yīng)的4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-烷氧甲?；?2′-甲酸(D)；4)4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-烷氧甲酰基-2′-甲酸以CH2Cl2為溶劑，在15-60℃下與氯化亞砜反應(yīng)4-10h，蒸干溶劑得到4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-烷氧甲?；?2′-甲酰氯(E)。
5)4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-烷氧甲?；?2′-甲酰氯在惰性溶劑比如CH2Cl2中，在束酸劑三乙胺存在及氮氣保護(hù)下，于15-60℃優(yōu)選20℃，分別與(S)-2-氨基醇、(R)-2-氨基醇反應(yīng)反應(yīng)2-15h后，經(jīng)飽和碳酸鈉水溶液、5％鹽酸水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌反應(yīng)液、無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，甲醇、乙醇中結(jié)晶，重結(jié)晶后即可得到目標(biāo)化合物I、II。
上述中脂肪醇包括但不局限于下列醇甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇。上述中(S)-2-氨基醇及(R)-2-氨基醇分別包括但不局限于下列氨基醇(S)-2-氨基丙醇、(R)-2-氨基丙醇、(S)-2-氨基-3-苯基丙醇、(R)-2-氨基-3-苯基丙醇、(S)-脯氨丙醇，以及由其他天然手性α-氨基酸經(jīng)羧基直接還原所得到的手性2-氨基醇。
本發(fā)明的意義在于提供了一類軸手性4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2，2′-二甲酸衍生物及其合成方法；本發(fā)明所述的這類軸手性聯(lián)苯化合物及其衍生物為單一R或S構(gòu)型，可作為治療病毒性肝炎及肝功能失調(diào)的潛藥進(jìn)行開發(fā)。由于不含有對映體，能很好地提高藥物的藥效性并減少藥物的副作用；本發(fā)明的合成方法經(jīng)軸手性中心的構(gòu)型轉(zhuǎn)化，不需經(jīng)過拆分工藝能直接以較高的收率分別合成出S及R構(gòu)型軸手性4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2，2′-二甲酸衍生物，合成方法簡便可行。


圖為合成的目標(biāo)化合物3(R1為CH2CH3，R3為CH3)的單晶X-ray晶體結(jié)構(gòu)圖。
具體實施例方式
為對本發(fā)明進(jìn)行更為詳細(xì)說明，舉實例如下實施例1)4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二亞甲二氧基聯(lián)苯二甲酸(B)合成化合物4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二亞甲二氧基聯(lián)苯二甲酸二甲酯1000g(2.4mol)，加95％乙醇600mL及82％氫氧化鉀480g(7.04mol)，加熱回流7h，TLC檢測，反應(yīng)至原料點消失后，冷卻，用10％鹽酸至pH 2，抽濾，收集濾餅，干燥得白色固體4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二亞甲二氧基聯(lián)苯二甲酸910g，收率97％。
2)4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2，2′-二甲酸酐(C)合成取化合物(B)800g(2.04mol)，加入2.40L醋酸酐，氮氣保護(hù)，浴溫140℃下反應(yīng)6h，減壓蒸出醋酸及過量的醋酸酐，加無水甲苯150mL，降至室溫后抽濾，用甲苯洗滌(2×50mL)濾餅，干燥后得化合物4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2，2′-二甲酸酐(C)702g，收率92％。m.p.263-265℃。
3)4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-丙氧甲?；?2′-甲酸(D-1)合成將化合物4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2，2′-二甲酸酐(C)53g(0.142mol)及DMAP 100mg(0.8mmol)加入500mL正丙醇中，氮氣保護(hù)下，加熱回流20h，TLC檢測(展開劑二氯甲烷/石油醚/甲醇＝10/2/2)，反應(yīng)完全，冷卻、結(jié)晶、抽濾、干燥后得化合物二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-丙氧甲酰基-2′-甲酸50g，收率81.3％，熔點204℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79(t，J＝7.5，3H，CH3)，1.45(m，2H，CH2CH2CH3)，3.96(s，3H，OCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，4.02(t，J＝7.5，2H，OCH2CH2CH3)，5.95-5.99(m，4H，2×OCH2O)，7.38(s，1H，ArH)，7.44(s，1H，ArH).ESI-MS(m/s)431[M-H+]-4)4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-丁氧甲?；?2′-甲酸(D-2)合成將化合物4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2，2′-二甲酸酐(C)40g(0.107mol)及DMAP 100mg(0.8mmol)加入400mL正丁醇中，氮氣保護(hù)下，加熱回流20h，TLC檢測(展開劑二氯甲烷/石油醚/甲醇＝10/2/2)，反應(yīng)完全，冷卻、結(jié)晶、抽濾、干燥后得白色針狀結(jié)晶4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-丁氧甲?；?2′-甲酸(D-2)42g，收率87.7％，mp 188。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84(t，J＝7.5，3H，CH3)，1.14-1.22(m，2H，CH2CH2CH2CH3)，1.36-1.45(m，2H，CH2CH2CH2CH3)，3.96(s，3H，OCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，4.03-4.08(m，2H，OCH2CH2CH2CH3)，5.95-5.99(m，4H，2×OCH2O)，7.38(s，1H，ArH)，7.44(s，1H，ArH).ESI-MS(m/s)431[M-H+]-5)4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-異丁氧甲?；?2′-甲酸(D-3)合成將化合物4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2，2′-二甲酸酐(C)43g(0.12mol)及DMAP 100mg(0.08mmol)加入400mL異丁醇中，氮氣保護(hù)下，加熱回流21h，TLC檢測(展開劑二氯甲烷/石油醚/甲醇＝10/2/2)，反應(yīng)完全，冷卻、結(jié)晶、抽濾、干燥后得白結(jié)晶4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-異丁氧甲?；?2′-甲酸(D-3)44g，收率85.3％，熔點196-200℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79(d，J＝6.6，6H，2×CH3)，1.73(m，1H，CH2CH(CH3)2)，3.86(d，J＝6.6，2H，OCH2CH(CH3)2)，3.96(s，3H，OCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，5.95-5.99(m，4H，2×OCH2O)，7.38(s，1H，ArH)，7.44(s，1H，ArH).ESI-MS(m/s)445[M-H+]-6)4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-甲氧甲?；?2′-甲酰氯(E-1)合成取化合物4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-甲氧甲?；?2′-甲酸10g(26mmol)，加入100mL二氯甲烷中，滴加SOCl220mL及DMF 2滴，氮氣保護(hù)下加熱回流5h，減壓蒸出溶劑及其他揮發(fā)物，蒸干后加干燥甲苯25mL，繼續(xù)減壓蒸至干，得微黃色固體10g.熔點104℃，收率97％.IR(cm-1)1765，1716，1634，1585.
7)4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-乙氧甲酰基-2′-甲酰氯(E-2)合成取化合物4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-乙氧甲?；?2′-甲酸11g(26mmol)，加入100mL二氯甲烷中，滴加SOCl220mL及DMF 2滴，氮氣保護(hù)下加熱回流5h，減壓蒸出溶劑及其他揮發(fā)物，蒸干后加干燥甲苯25mL，繼續(xù)減壓蒸至干，得微黃色固體11.1g.熔點104℃，收率97％.IR(cm-1)1765，1716，1634，1585.
8)4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-異丙氧甲?；?2′-甲酰氯(E-3)合成取化合物4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-異丙氧甲?；?2′-甲酸10g(23mmol)，加入100mL二氯甲烷中，滴加SOCl220mL及DMF 2滴，氮氣保護(hù)下加熱回流5h，減壓蒸出溶劑及其他揮發(fā)物，蒸干后加干燥甲苯30mL，繼續(xù)減壓蒸至干，得微黃色固體10.5g.熔點116℃，收率93％.IR(cm-1)1764，1716，1635，1585.
9)4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-丁氧甲?；?2′-甲酰氯(E-4)合成取化合物4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-丁氧甲?；?2′-甲酸10g(22mmol)，加入100mL二氯甲烷中，滴加SOCl220mL及DMF 2滴，氮氣保護(hù)下加熱回餾4h，減壓蒸出溶劑及其他揮發(fā)物，蒸干后加干燥甲苯40mL，繼續(xù)減壓蒸至干，得微黃色固體10g.收率97％.IR(cm-1)1747，1712，1637，1593.
10)4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-異氧甲酰基-2′-甲酰氯(E-5)合成取化合物4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-異丁氧甲?；?2′-甲酸11g(24mmol)，加入100mL二氯甲烷中，滴加SOCl220mL及DMF 2滴，氮氣保護(hù)下加熱回餾4h，減壓蒸出溶劑及其他揮發(fā)物，蒸干后加干燥甲苯40mL，繼續(xù)減壓蒸至干，得微黃色固體10.8g.收率94％.IR(KBr壓片，cm-1)1762，1712，1639，1587.
11)目標(biāo)化合物1的合成(R1為CH3，R3為CH3)取(S)-2-氨基丙醇(2.25g，30mmol)溶于25mL二氯甲烷，加入三乙胺(10mL)，冰浴中滴加4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-甲氧甲?；?2′-甲酰氯12g(28.4mmol)溶于50mL二氯甲烷制成的溶液，氬氣保護(hù)，室溫下攪拌10h，將反應(yīng)液傾入100mL水中，5％鹽酸調(diào)節(jié)水相至pH3，有機(jī)相水洗(2×100)、飽和食鹽水洗(1×100)，無水硫酸鈉干燥后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，無水乙醇中重結(jié)晶得白色固體9.1g，mp.160℃，收率69％，[α]D25＝-31.0～-33.1°(c＝0.042，EtOH)，ESI-MS m/z＝462，[M+H+].1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23，7.04 each(s，1H，ArH)，6.25(bd，1H，NH)，6.06-5.95(m，4H，2×OCH2O)，4.05-4.10(m，1H，NCH)，3.97，3.95each(s，3H，OCH3)，3.40-3.30(m，1H，CHaOH)，3.19-3.11(m，1H，CHbOH)，2.60(bs，1H，OH)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H，CH3).
12)目標(biāo)化合物3的合成(R1為CH2CH3，R3為CH3)取(S)-2-氨基丙醇(2.31g，30.8mmol)溶于25mL二氯甲烷，加入三乙胺(10mL)，冰浴中滴加4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-乙氧甲酰基-2′-甲酰氯12g(27.5mmol)溶于50mL二氯甲烷制成的溶液，氬氣保護(hù)，室溫下攪拌10h，將反應(yīng)液傾入100mL水中，5％鹽酸調(diào)節(jié)水相至pH3，有機(jī)相水洗(2×100)、飽和食鹽水洗(1×100)，無水硫酸鈉干燥后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，無水乙醇中重結(jié)晶得白色固體10.0g，熔點138～140℃，收率81％，[α]D25＝94.3～98.0°(c＝0.045，EtOH).ESI-MS m/z＝476。NMR及單晶X-衍射結(jié)果如下

化合物3的NMR數(shù)據(jù)分析化合物3的1H NMR數(shù)據(jù)

注s，單峰；d，二重峰；dd，雙二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰。
Δ表示可交換化合物3的13C NMR數(shù)據(jù)


注△表示可交換13)目標(biāo)化合物7的合成(R1為-CH(CH3)CH3，R3為CH3)取(S)-2-氨基丙醇(2.25g，30mmol)溶于25mL二氯甲烷，加入三乙胺(10mL)，冰浴中滴加4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-異丙氧甲?；?2′-甲酰氯13.5g(30mmol)溶于50mL二氯甲烷制成的溶液，氮氣保護(hù)下，室溫攪拌7h，將反應(yīng)液傾入100mL水中，5％鹽酸調(diào)節(jié)水相至pH3，有機(jī)相水洗(2×100)、飽和食鹽水洗(1×100)，無水硫酸鈉干燥后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，無水乙醇中重結(jié)晶得白色固體10.5g，mp.184℃，收率72％，ESI-MS，m/z＝490[M+H+].[α]D25＝7.1-9.5°(c＝0.024，CH3OH)，.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21，7.10each(s，1H，ArH)，6.30(bd，1H，NH)，6.06-5.95(m，4H，2×OCH2O)，5.07(m，1H，CHMe2)，3.97，3.95each(s，3H，OCH3)，3.54-3.67(m，2H，CH2)，2.74(bs，1H，NCH)，1.07(d，J＝6.3Hz，3H，CH3)，1.11(dd，J1＝6.3Hz，J2＝1.2Hz 3H，CH3)。
14)目標(biāo)化合物13的合成(R1為-CH2CH3，R3為CH2Ph)取(S)-2-氨基苯丙醇(3.0g，20mmol)溶于25mL二氯甲烷，加入三乙胺(10mL)，冰浴中滴加4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-乙氧甲?；?2′-甲酰氯8.7g(20mmol)溶于50mL二氯甲烷制成的溶液，氮氣保護(hù)下，室溫攪拌7h，將反應(yīng)液傾入100mL水中，5％鹽酸調(diào)節(jié)水相至pH3，有機(jī)相水洗(2×100)、飽和食鹽水洗(1×100mL)，無水硫酸鈉干燥后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，無水乙醇中重結(jié)晶得白色固體8.47g，mp.144℃，收率77％，[α]D28＝33.1～35.5°(c＝0.042，EtOH)，ESI-MS，m/z＝552[M+H+].1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.05(s，7H，ArH)，6.40(bd，1H，NH)，5.97-5.94(m，4H，2×OCH2O)，4.24-4.09(m，3H，OCH2CH3，NCH)，3.96，3.94each(s，3H，OCH3)，3.40-3.60(m，2H，CH2OH)，2.53(m，3H，CH2Ph，OH)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H，CH3).
所用分析儀器及型號1H NMR，13C NMR及2D NMR用Bruker Ax300測定測定，ESI-MS用LC-DSD-trap-SL測定，旋光值測定采取PE-341旋光儀測定。
權(quán)利要求
1.手性4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2，2′-二甲酸衍生物，其特征在于，其含有如下通式所表示的(S)-4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2，2′-二甲酸衍生物、(R)-4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2，2′-二甲酸衍生物 其中R1為Me，Et，n-Pr，i-Pr，n-Bu，i-Bu；R2為 R3為H，Me，CH2Ph，i-Pr，CH2CH(CH3)2，i-Bu，CH2OH，CH2(CH3)OH，CH2CH2OH，CH2CH2CH2OH，4-HO-Ph-CH2；S，R分別代表聯(lián)苯軸所連接的兩個苯環(huán)平面的取向為S構(gòu)性及R構(gòu)型或相應(yīng)手性碳的構(gòu)型。
2.如權(quán)利要求1所述的聯(lián)苯衍生物，其特征在于，其具體可為下列化合物，但是并不局限于下列化合物
3.如權(quán)利要求1所述的化合物制備方法，其特征在于，通過如下方法實現(xiàn)1).4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2，2′-二甲酸二甲酯于10％氫氧化鉀水溶液中加熱水解4-10h，鹽酸調(diào)節(jié)到pH1-4，過濾干燥得4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2，2′-二甲酸；2)4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2，2′-二甲酸于乙酸酐中100-140℃下反應(yīng)4-8h，減壓蒸干后得4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2，2′-二甲酸；3)4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2，2′-二甲酸酐與脂肪醇比如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇反應(yīng)，并以相應(yīng)的醇做溶劑，加熱回流10-20h，冷卻結(jié)晶即可得到相應(yīng)的4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-烷氧甲?；?2′-甲酸；4)4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-烷氧甲?；?2′-甲酸以CH2Cl2為溶劑，在15-60℃下與氯化亞砜反應(yīng)4-10h，蒸干溶劑得到4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-烷氧甲?；?2′-甲酰氯；5)4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基聯(lián)苯-2-烷氧甲?；?2′-甲酰氯在惰性溶劑比如CH2Cl2中，在束酸劑三乙胺存在及氮氣保護(hù)下，于15-60℃優(yōu)選20℃，分別與(S)-2-氨基醇、(R)-2-氨基醇反應(yīng)反應(yīng)2-15h后，經(jīng)飽和碳酸鈉水溶液、5％鹽酸水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌反應(yīng)液、無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，甲醇、乙醇中結(jié)晶，重結(jié)晶后即可得到目標(biāo)化合物I、II。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物制備方法，其特征在于，3)、4)、5)步驟中，2-烷氧甲酰基是指2-甲氧甲?；?-乙氧甲?；?、2-丙氧甲?；?、2-異丙氧甲酰基、2-丁氧甲酰基、2-異丁氧甲酰基。
5.如權(quán)利要求3所述的化合物制備方法，其特征在于，(S)-2-氨基醇是指(S)-2-氨基丙醇、(S)-2-氨基苯丙醇，(R)-2-氨基醇為相應(yīng)(S)-2-氨基醇對映異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式I，II所代表的手性4，4′－二甲氧基－5，6，5′，6′－二次甲二氧基聯(lián)苯－2，2′－二甲酸衍生物及其制備方法。其中R
文檔編號A61P1/00GK1837203SQ20061001750
公開日2006年9月27日 申請日期2006年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月7日
發(fā)明者?？?biāo), 程森祥, 王利敏 申請人:河南省科學(xué)院質(zhì)量檢驗與分析測試研究中心