專利名稱：恩替卡韋固體分散組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明主要涉及恩替卡韋與聚乙烯吡咯烷酮固體分散組合物和恩替卡韋與檸檬酸固體分散組合物及它們的制備方法，還涉及到該固體分散組合物為主要活性成份的藥物制劑。
背景技術(shù)：
恩替卡韋，其結(jié)構(gòu)式為 恩替卡韋是治療乙肝病毒感染的抗病毒性物質(zhì)。2005年4月8日在美國上市，每日劑量為0.5mg。
美國專利US5206244公開了恩替卡韋和其治療乙肝病毒的用途。恩替卡韋具有良好的耐受性，不良反應(yīng)輕微且具有可逆性。WO98/09964和WO04/052310說明書中公開了恩替卡韋的改進(jìn)合成方法。這些文件中公開的是結(jié)晶形態(tài)的恩替卡韋，沒有對晶態(tài)的特征進(jìn)行描述。恩替卡韋略溶于水，由于溶解度不大，對其固體制劑的溶出度有較大影響。
目前，恩替卡韋的制劑技術(shù)有以下不足①恩替卡韋的日服用量僅為0.5mg，若將恩替卡韋制成的固體制劑如片劑或膠囊劑的重量為100mg的話，則恩替卡韋在制劑中所占的重量僅為0.5％。所以在制備固體藥物制劑的過程中，恩替卡韋與藥用輔料很難混合均勻，往往造成固體制劑產(chǎn)品含量均勻度不合格。文件CN1310999公開了一種制備低含量恩替卡韋藥物制劑的方法，是通過先將恩替卡韋和粘合性物質(zhì)形成水溶液，然后以噴霧或液流的方式把溶液沉著到載體基質(zhì)的顆粒表面，加熱干燥除去載體表面上的溶劑，再與其它輔料如崩解劑和/或潤滑劑混合，然后再制成固體制劑。此法工藝復(fù)雜，恩替卡韋/載體基質(zhì)顆粒容易聚集而不容易制成恩替卡韋含量均勻性分布良好的固體制劑。
②恩替卡韋在水中的溶解度處于溶與略溶之間，由于溶解度不理想，故不利于其固體制劑的生物利用度提高。文件CN1699365A公布了恩替卡韋在水中的溶解度小于4g/100ml，還公布了將恩替卡韋制成鈉鹽及方法。將恩替卡韋制成鈉鹽，是將其結(jié)構(gòu)中的碳基轉(zhuǎn)化為稀醇式結(jié)構(gòu)，羥基上的氫被鈉離子取代。這樣水溶性有了很大的提高，但實際上恩替卡韋已轉(zhuǎn)化成了另一種物質(zhì)。這種物質(zhì)結(jié)構(gòu)上的變化，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定，應(yīng)該按另一種新藥來對待。


恩替卡韋與聚乙烯吡咯烷酮固體分散組合物X-射線粉末衍射圖譜。
圖譜表明恩替卡韋是以無結(jié)晶形態(tài)存在于該固體分散組合物中的。

發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，我們意外地發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋與聚乙烯吡咯烷酮固體分散組合物和恩替卡韋與檸檬酸固體分散組合物可用噴霧干燥法或減壓濃縮干燥法來制備，并且工藝簡便易行。所得產(chǎn)品的活性成份具有高度均勻分散性，十分有利于固體制劑的制備；水溶解性大大增加，能顯著地提高藥物的溶出速率，對提高生物利用度具有重大意義。
本發(fā)明目的之一是提供恩替卡韋與聚乙烯吡咯烷酮或檸檬酸制備成的固體分散組合物。其中恩替卡韋與聚乙烯吡咯烷酮或檸檬酸的重量比例為1∶1-1∶100，優(yōu)選1∶5-1∶10。所述的恩替卡韋是結(jié)晶形態(tài)的、非結(jié)晶形態(tài)的，也可以是在溶劑中溶解狀態(tài)的(如精制過的未進(jìn)行結(jié)晶的反應(yīng)液)；所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量為15000-60000，優(yōu)選30000；所述的檸檬酸是含一分子結(jié)晶水的檸檬酸，也可以選用無結(jié)晶水檸檬酸。
本發(fā)明的又一目的是提拱一種恩替卡韋與聚乙烯吡咯烷酮或檸檬酸的固體分散組合物的制備方法。同時提供一種含固體分散組合物的藥物制劑及制備方法。
本發(fā)明固體分散組合物的制備方法a、取恩替卡韋、聚乙烯吡咯烷酮或檸檬酸，重量比例為1∶1-1∶100，加入溶劑溶解或各自加入溶劑溶解后混合，然后將溶液進(jìn)行噴霧干燥，所得固體物質(zhì)在30-50℃進(jìn)行減壓干燥至恒重，粉碎，即得本發(fā)明固體分散組合物。
b、取恩替卡韋、聚乙烯吡咯烷酮或檸檬酸，重量比例為1∶1-1∶100，加入適量溶劑溶解或各自加入溶劑溶解后混合，溶液在30-50℃減壓濃縮成固體，再減壓干燥至恒重，粉碎，即得本發(fā)明固體分散組合物。
其中制備恩替卡韋與聚乙烯吡咯烷酮固體分散組合物時，可選的溶劑有甲醇、乙醇、丙酮，優(yōu)選乙醇；制備恩替卡韋與檸檬酸固體分散組合物時可選的溶劑有甲醇、乙醇、水或它們的混合物，優(yōu)選乙醇與水的混合物。
溶解度試驗a、取恩替卡韋與聚乙烯吡咯烷酮固體分散組合物(1∶4)10g，于室溫置25ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，充分搖晃，可得透明液體；另取恩替卡韋1g，置25ml容量瓶中，加水至刻度，充分搖晃，有部分恩替卡韋不能溶解?？梢姳景l(fā)明恩替卡韋聚乙烯吡咯烷酮固體分散組合物可使恩替卡韋的溶解度達(dá)到8％，而恩替卡韋在水中的溶解度不到4％。
b、取恩替卡韋與檸檬酸固體分散組合物(1∶3)10g，于室溫置25ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，充分搖晃，可得透明液體；說明恩替卡韋在水中的溶解度已達(dá)13.3％，大大提高了恩替卡韋在水中不到4％的溶解度。
經(jīng)測定，恩替卡韋與聚乙烯吡咯烷酮固體分散組合物的熔融溫度大于150℃，熱差分析只能發(fā)現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，無熔點。粉碎后流動性較好。X-射線粉末衍射表明，恩替卡韋在該固體分散組合物中是無晶形態(tài)的。
《中華人民共和國藥典》2005年版第二部對片劑、膠囊劑等固體制劑規(guī)定，若主藥在制劑中的重量含量小于5％時，應(yīng)檢查含量均勻度。這是因為主藥含量小于5％時，主藥與藥用輔料不易混合均勻，容易出現(xiàn)制劑含量不均勻現(xiàn)象，從而嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量。
根據(jù)恩替卡韋的使用劑量，每片(粒)恩替卡韋的含量應(yīng)為0.1mg-0.5mg。若片劑(或膠囊)的重量為100mg，那么主藥含量僅為0.1％-0.5％，大大低于藥典規(guī)定的5％的界限。本發(fā)明將恩替卡韋制成高度均勻分散性的固體分散組合物，就取得了相對提高恩替卡韋在制劑中百分含量的同樣效果，使產(chǎn)品的含量均勻度容易合格，從而可以避免不必要的損失，提高用藥的有效性和安全性。
含量均勻度試驗，按照《中華人民共和國藥典》2005年版第二部附錄XE方法進(jìn)行檢查。
含量測定采取高效液相色譜(PHLC)法，條件為AlltechC18，150mm×4.6mm柱子，用乙腈/磷酸鹽緩沖液梯度洗脫。先用5％乙腈/95％PH＝6.0磷酸鹽緩沖液洗脫5分鐘，從第5分鐘到30分鐘用梯度洗脫，洗脫液從5％乙腈/95％PH＝6.0的磷酸鹽緩沖液線性增加到50％乙腈/50％PH＝6.0的磷酸鹽緩沖液，然后在此溶媒比例再維持15分鐘洗脫。溶速1.0ml/分鐘，波長225nm，以峰面積計算。
檢查1取1g恩替卡韋與聚乙烯吡咯烷酮固體分散組合物(1∶4)，粉碎，分為10等份，在每份樣品中各精密稱取2.5mg，用HPLC法測定以標(biāo)示量為100的相對含量，見表1。
表1

標(biāo)準(zhǔn)差(S=Σ(X-X‾)2n-1)]]>經(jīng)計算，S＝0.1317標(biāo)示量與均值之差的絕對值A(chǔ)＝|100-X|＝|100-100.746|＝0.746則A+1.80S＝0.746+1.8×0.1317＝0.9830藥典規(guī)定，A+1.80S≤15.0即表明含量均勻度符合規(guī)定，而本發(fā)明固體分散組合物的A+1.80S＝0.9830，說明含量具有高度均勻性。
檢查2取1g恩替卡韋與檸檬酸固體分散組合物(1∶4)，粉碎，分為10等份，在每份樣品中各精密稱取2.5mg，用HPLC法測定以標(biāo)示量為100的相對含量，見表2。
表2

標(biāo)準(zhǔn)差S(S=Σ(X-X‾)2n-1)]]>經(jīng)計算S＝0.2944標(biāo)示量與均值差的絕對值A(chǔ)＝|100-X|＝|100-98.4|＝1.6則A+1.80S＝1.6+1.8×0.2944＝2.13藥典規(guī)定，A+1.80S≤15.0即表明含量均勻度符合規(guī)定，而本發(fā)明固體分散物的A+1.80S＝2.13，說明含量具有高度均勻性。
實驗表明，恩替卡韋在固體分散組合物中具有高度均勻分散性，這樣被固體輔料(聚乙烯吡咯烷酮或檸檬酸)高度均勻稀釋了的恩替卡韋再與藥學(xué)上可接受的載體混合時，就比較容易混合均勻。制備固體制劑時，恩替卡韋的含量均勻度就容易合格。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例1取恩替卡韋1g，加乙醇20ml溶解；取聚乙烯吡咯烷酮4g，加乙醇20ml溶解后，加入到恩替卡韋乙醇溶液中，混合均勻。將溶液在35-50℃減壓濃縮至固體，所得固體再真空干燥至恒重，或?qū)⑷芤褐苯舆M(jìn)行噴霧干燥，得到固體，再真空干燥至恒重，即得到恩替卡韋聚乙烯吡咯烷酮固體分散組合物。
實施例2取恩替卡韋1g，加乙醇20ml溶解；取檸檬酸4g，加水20ml溶解后，加入到恩替卡韋乙醇溶液中，混合均勻。將溶液在35-50℃減壓濃縮至固體，所得固體再真空干燥至恒重，或?qū)⑷芤褐苯舆M(jìn)行噴霧干燥，得到固體，再干燥至恒重，即得到恩替卡韋檸檬酸固體分散組合物。
實施例3片劑處方本發(fā)明固體分散組合物15％，微晶纖維素35％，淀粉45％，交聯(lián)聚維酮3％，滑石粉1％，硬脂酸鎂1％。
制備工藝a、將主藥及輔料分別過100目篩，備用。
b、將處方量的輔料混合均勻，再與主藥充分混勻。加入10％淀粉漿適量制成軟材，過24目篩，在50℃通風(fēng)烘箱中干燥。
c、干顆粒過20目篩整粒，加入滑石粉與硬脂酸鎂，壓片。
實施例4膠囊劑處方本發(fā)明固體分散組合物15％，微晶纖維素35％，乳糖45％，甲基纖維素3％，硬脂酸鎂2％。
制備工藝a、將主藥及輔料分別過100目篩，備用。
b、將處方量的輔料混合均勻，再與主藥充分混勻。加入5％聚維酮適量制成軟材，過30目篩，在50℃通風(fēng)烘箱中干燥。
c、干顆粒過30目篩整粒，加入硬脂酸鎂，裝膠囊即得。
權(quán)利要求
1.一種恩替卡韋與聚乙烯吡咯烷酮固體分散組合物，其特征在于分散組合物中恩替卡韋和聚乙烯吡咯烷酮是無晶型態(tài)的，恩替卡韋在其中具有高度分散均勻性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散組合物，其特征在于所述的固體分散組合物在水中溶解度較大，其中恩替卡韋與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1∶1～1∶100
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散組合物，其特征在于對所述的固體分散組合物進(jìn)行熱差分析只能發(fā)現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，無熔點，熔融溫度較高，粉碎后流動性較好。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散組合物，其特征在于該固體分散組合物的X-射線粉末衍射光譜圖中不顯恩替卡韋的結(jié)晶衍射峰。
5.一種恩替卡韋與聚乙烯吡咯烷酮固體分散組合物的制備方法，其特征在于按下述方法制備；取恩替卡韋適量，溶于適量溶媒中；取聚乙烯吡咯烷酮適量加入到上述溶媒中，攪拌使溶解，溶液在35-50℃減壓濃縮，制成固體，或用噴霧干燥方法制成固體，將固體減壓干燥至恒重，研細(xì)，制得恩替卡韋與聚乙烯吡咯烷酮固體分散組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的恩替卡韋與聚乙烯吡咯烷酮固體分散組合物的制備方法，其特征在于所用恩替卡韋是結(jié)晶形態(tài)的、非結(jié)晶形態(tài)的或是在溶媒中溶解狀態(tài)的恩替卡韋。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的固體分散組合物，其特征在于優(yōu)選分子量為30000的聚乙烯吡咯烷酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的固體分散組合物的制備方法，其特征在于溶媒可選用甲醇、乙醇、丙酮，優(yōu)選乙醇。
9.一種恩替卡韋與檸檬酸的固體分散組合物，其特征在于恩替卡韋在該固體分散組合物中具有高度分散均勻性，固體分散組合物具有良好的水溶性，其中恩替卡韋與檸檬酸的重量比為1∶1-1∶100。
10.一種恩替卡韋與檸檬酸固體分散組合物的制備方法，其特征在于按下述方法制備取恩替卡韋適量，溶于適量溶劑中；取檸檬酸適量溶于適量溶劑中，將上述兩種溶液混合均勻，用噴霧干燥法或在30～50℃用減壓蒸餾法除去溶劑，得到固體，將固體物質(zhì)減壓干燥至恒重，粉碎，即得恩替卡韋與檸檬酸固體分散組合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的固體分散組合物的制備方法，其特征在于所用的恩替卡韋是結(jié)晶形態(tài)的、非結(jié)晶形態(tài)的或是在溶媒中溶解狀態(tài)的恩替卡韋。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的固體分散組合物的制備方法，其特征在于溶劑可選用甲醇、乙醇、水或它們的混合液，優(yōu)選乙醇和水的混合液。
13.一種治療肝炎的藥物，含權(quán)利要求1或權(quán)利要求9所述的固體分散組合物和制藥可接受的載體。
14.一種如權(quán)利要求13所述的藥物，其特征在于最小制劑單位含恩替卡韋0.1mg至0.5mg。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物，其特征在于藥物制劑劑型為片劑、膠劑、粉劑、滴丸劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及恩替卡韋與聚乙烯吡咯烷酮或檸檬酸的固體分散組合物及其制備方法。恩替卡韋在固體分散組合物中具有高度均勻分散性，恩替卡韋的水溶性得到了大幅度提高。該固體分散組合物應(yīng)用于固體制劑中，有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量和生物利用度。
文檔編號A61P1/16GK1833643SQ20061001730
公開日2006年9月20日 申請日期2006年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月4日
發(fā)明者陳東升, 梅世昌, 李志海 申請人:李志海