專利名稱：腺苷a的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的5-氨基-吡唑并-[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶腺苷A2a受體拮抗劑，和所述化合物在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是帕金森氏病中的應(yīng)用，以及包含所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及制備5-氨基-2-(取代的)吡唑并-[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶(用于制備本發(fā)明化合物的中間體)的方法。
背景技術(shù)：
腺苷已知是許多生理功能的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑。在心血管系統(tǒng)的水平上，腺苷是強(qiáng)血管擴(kuò)張劑和心臟抑制劑。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腺苷具有誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜、抗焦慮和抗癲癇效果。對(duì)呼吸系統(tǒng)，腺苷可以誘導(dǎo)支氣管收縮。在腎臟水平，它起一種雙相作用，包括低濃度時(shí)的血管收縮和高劑量時(shí)的血管擴(kuò)張。腺苷對(duì)脂肪細(xì)胞起到脂肪水解抑制劑的作用而對(duì)血小板起到抗凝聚的作用。
腺苷的作用借助于與不同膜特異性受體之間的相互作用而進(jìn)行，這些受體屬于與G蛋白質(zhì)偶合在一起的受體家族。生物化學(xué)和藥理學(xué)研究連同分子生物學(xué)方面的進(jìn)展，已可以識(shí)別至少4個(gè)亞類的腺苷受體A1、A2a、A2b和A3。A1和A3是高度親和性的，抑制酶腺苷酸鹽環(huán)化酶的活性；而A2a和A2b是低親和性的，激發(fā)該酶的活性。作為拮抗劑能與A1、A2a、A2b和A3受體相互作用的腺苷類似物也已查明。
由于副作用小，所以對(duì)A2a受體有選擇性的拮抗劑具有藥理學(xué)意義。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，A2a拮抗劑具有抗抑郁劑性質(zhì)并能激發(fā)認(rèn)知功能。另外，數(shù)據(jù)顯示，A2a受體以高密度存在于基底結(jié)中，已知對(duì)控制運(yùn)動(dòng)方面有重要作用。這里，A2a拮抗劑可改善因諸如帕金森氏病、老年癡呆如Alzheimer’s病以及器質(zhì)性精神病之類的神經(jīng)退變疾病所引起的運(yùn)動(dòng)原損傷。
某些與黃嘌呤有關(guān)的化合物據(jù)發(fā)現(xiàn)是A1受體的選擇性拮抗劑，并且有些黃嘌呤和非黃嘌呤化合物據(jù)發(fā)現(xiàn)在不同程度上具有相對(duì)于A1而言與A2a的高A2a親和性。此前已經(jīng)公開在7-位具有不同取代基的三唑并-嘧啶腺苷A2a受體拮抗劑，例如在WO 95/01356、US5,565,460、WO 97/05138和WO 98/52568中。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式I的化合物 或其藥物可接受鹽，其中R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-噁唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或C4～C6環(huán)烯基；X是C2～C6亞烷基或-C(O)CH2-；Y是-N(R2)CH2CH2N(R3)-、-OCH2CH2N(R2)-、-O-、-S-、-CH2S-、-(CH2)2-NH-或 以及Z是R5-苯基、R5-苯基(C1～C6)烷基、R5-雜芳基、二苯基甲基、R6-C(O)-、R6-SO2-、R6-OC(O)-、R7-N(R8)-C(O)-、R7-N(R8)-C(S)-、 苯基-CH(OH)-、或苯基-C(＝NOR2)-；或者當(dāng)Q是 時(shí)，Z也可以是苯基氨基或吡啶基氨基；或者Z與Y一起是
或其N-氧化物， 或 R1是1～3個(gè)取代基，獨(dú)立地選自氫、C1～C6-烷基、-CF3、鹵素、-NO2、-NR12R13、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基亞磺?；虲1～C6烷基磺?；?；R2與R3獨(dú)立地選自氫和C1～C6烷基；m和n獨(dú)立地是2～3；Q是 或 R4是1～2個(gè)取代基，獨(dú)立地選自氫和C1～C6烷基或在同一碳原子上的兩個(gè)R4取代基可形成＝O；R5是1～5個(gè)取代基，獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1～C6-烷基、羥基、C1～C6烷氧基、-CN、二-((C1～C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、乙?；?、-NO2、羥基(C1～C6)烷氧基、(C1～C6)-烷氧基(C1～C6)烷氧基、二-((C1～C6)-烷氧基)(C1～C6)烷氧基、(C1～C6)-烷氧基(C1～C6)烷氧基-(C1～C6)-烷氧基、羧基(C1～C6)-烷氧基、(C1～C6)-烷氧羰基(C1～C6)烷氧基、(C3～C6)環(huán)烷基(C1～C6)烷氧基、二((C1～C6)-烷基)氨基(C1～C6)烷氧基、嗎啉基、(C1～C6)烷基-SO2-、(C1～C6)烷基-SO-(C1～C6)烷氧基、四氫吡喃基氧基、(C1～C6)烷基羰基(C1～C6)-烷氧基、(C1～C6)-烷氧羰基、(C1～C6)烷基羰基氧基(C1～C6)-烷氧基、-SO2NH2、苯氧基、 或相鄰的R5取代基合在一起是-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CF2-O-或-O-CF2CF2-O-以及與它們所連接的碳原子構(gòu)成一個(gè)環(huán)；R6是(C1～C6)烷基、R5-苯基、R5-苯基(C1～C6)烷基、噻吩基、吡啶基、(C3～C6)-環(huán)烷基、(C1～C6)烷基-OC(O)-NH-(C1～C6)烷基-、二-((C1～C6)烷基)氨甲基或(C1-C6)烷基 R7是(C1～C6)烷基、R5-苯基或R5-苯基(C1～C6)烷基；R8是氫或C1～C6烷基；或者R7與R8一起是-(CH2)p-A-(CH2)q，其中p和q獨(dú)立地是2或3，A是化學(xué)鍵、-CH2-、-S-或-O-以及與它們所連接的氮原子構(gòu)成一個(gè)環(huán)；R9是1～2個(gè)基團(tuán)，獨(dú)立地選自氫、C1～C6烷基、羥基、C1～C6烷氧基、鹵素、-CF3和(C1～C6)烷氧基(C1～C6)烷氧基；R10是1～5個(gè)取代基，獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1～C6烷基、羥基、C1～C6烷氧基、-CN、-NH2、C1～C6烷基氨基、二-((C1～C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0～2(C1～C6)烷基；R11是氫、C1～C6烷基、苯基、芐基、C2～C6鏈烯基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、二-((C1～C6)烷基)氨基(C1～C6)烷基、吡咯烷基(C1～C6)烷基或哌啶子基(C1～C6)烷基；R12是氫或C1～C6烷基；以及R13是(C1～C6)烷基-C(O)-或(C1～C6)烷基-SO2-。
優(yōu)選的通式I化合物是那些，其中R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡咯基或R10-苯基的，更優(yōu)選R1-呋喃基。R1優(yōu)選是氫或鹵素。另一類優(yōu)選的化合物是，其中X是亞烷基，優(yōu)選是亞乙基的那些。Y優(yōu)選是 其中Q是 或 其中Q優(yōu)選是氮。優(yōu)選的是，m和n每個(gè)都是2，R4是氫。Z的優(yōu)選定義是R5-苯基、R5-雜芳基、R6-C(O)-或R6-SO2-。R5優(yōu)選是氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基烷氧基或烷氧基烷氧基。R6優(yōu)選是R5-苯基。
本發(fā)明另一方面是一種藥物組合物，它包含在藥物可接受載體中的治療有效量的通式I化合物。
本發(fā)明又一個(gè)方面是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如抑郁、認(rèn)知疾病和神經(jīng)退變疾病如帕金森氏疾病、器質(zhì)性老年癡呆或精神病，以及中風(fēng)的方法，包括給需要此種治療的哺乳動(dòng)物服用通式I的化合物。特別是，本發(fā)明涉及治療帕金森氏疾病的方法，包括給需要此種治療的哺乳動(dòng)物服用通式I的化合物。
本發(fā)明另一個(gè)方面是制備通式II的5-氨基-2-(R-取代的)-吡唑并-[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶的方法，該化合物是制備通式I化合物的有用中間體。通式II的化合物是 其中R按上面規(guī)定，其制備方法包括(1)在二甲基甲酰胺(DMF)中用POCl3處理2-氨基-4，6-二羥基嘧啶 以獲得2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-甲醛 (2)用通式為H2N-NH-C(O)-R的酰肼處理醛VII，其中R按上面規(guī)定，結(jié)果獲得
(3)通式VIII的中間體以水合肼處理生成吡唑并環(huán)，從而獲得通式IX的中間體 以及(4)通過脫水重排生成所要求的通式II化合物。
該方法的一個(gè)優(yōu)選方面是通式IX的中間體脫水重排以獲得通式II的5-氨基-2-(R-取代的)-吡唑并-[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶。該方法的優(yōu)選實(shí)施方案在步驟2中采用2-糠酸酰肼或2-噻吩酰肼，從而制成其中R是2-呋喃基或2-噻吩基的通式II化合物。
本發(fā)明另一個(gè)方面是制備通式IIIa的7-溴烷基-5-氨基-2-(R-取代的)-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶，它是制備通式I化合物的有用中間體。制備通式IIIa化合物 其中R按上面規(guī)定，其方法包括，(1)通式VIII的氯化物 以通式HO-(CH2)r-NHNH2的羥烷基肼進(jìn)行處理，其中r是2～6，結(jié)果獲得
(2)通式X的中間體通過脫水重排而環(huán)化，結(jié)果獲得通式XI的三環(huán)中間體 (3)將通式XI的羥基化合物轉(zhuǎn)化為通式IIIa的溴化物。
本發(fā)明再一個(gè)方面是用通式I的化合物與一種或多種已知對(duì)治療帕金森氏疾病有用的藥劑配合起來治療帕金森氏疾病的方法，其中配合使用的藥物例如是多巴胺；多巴胺促效藥；單胺氧化酶抑制劑，B型(MAO-B)；DOPA脫羧酶抑制劑(DCI)；或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。還公開一種藥物組合物，它包含，在藥物可接受載體中，通式I化合物以及一種或多種已知對(duì)治療帕金森氏疾病有用的藥劑。
發(fā)明詳述本文使用的術(shù)語“烷基”包括直鏈或支鏈。亞烷基，指的是二價(jià)烷基基團(tuán)，類似地也涵蓋直鏈或支鏈。亞環(huán)烷基是指二價(jià)環(huán)烷基基團(tuán)。環(huán)烯基是指包含一個(gè)雙鍵的C4～C6環(huán)烷環(huán)。
雜環(huán)是指某種5～10個(gè)原子的單環(huán)、雙環(huán)或苯并稠合的雜芳基基團(tuán)，由2～9個(gè)碳原子和1～4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子組成，條件是該環(huán)不包含相鄰氧和/或硫原子。環(huán)氮類的N-氧化物也包括在內(nèi)。單環(huán)雜芳基的例子是吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三唑基。雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的例子是二氮雜萘基(例如，1，5或1，7)、咪唑吡啶基、哌啶并[2，3]咪唑基、哌啶并嘧啶基和7-氮雜吲哚基。苯并稠合的雜芳基基團(tuán)的例子是吲哚基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、苯并噻吩基(即，硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基和苯并呋喃氮烷基。所有的位置異構(gòu)體均在考慮之列，例如，2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。R5-取代的雜芳基指的是這樣的基團(tuán)，其中可取代的環(huán)碳原子具有如上面規(guī)定的取代基。
本發(fā)明的某些化合物可以不同立體異構(gòu)形式(例如，對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和旋轉(zhuǎn)對(duì)映異構(gòu)體)存在。本發(fā)明包括所有這些立體異構(gòu)體，既包括純的也包括混合物，包括外消旋混合物。
某些化合物將具有酸性本質(zhì)，例如，具有羧基或酚羥基基團(tuán)的那些化合物。這些化合物可形成藥物可接受鹽。此種鹽的例子可包括鈉、鉀、鈣、鋁、金和銀鹽。還考慮到與藥物可接受胺如氨、烷基胺、羥烷基胺、N-甲基葡糖胺之類形成的鹽。
某些堿性化合物也可形成藥物可接受鹽，例如，酸加成鹽。例如，吡啶-氮原子可與強(qiáng)酸生成鹽，而具有諸如氨基基團(tuán)之類的堿性取代基的化合物還可與弱酸生成鹽。適合用于生成鹽的酸的例子是鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的無機(jī)和羧酸。鹽可以傳統(tǒng)方式通過其游離堿形式與足量要求的酸進(jìn)行接觸而生成。通過以適當(dāng)稀堿水溶液如稀氫氧化鈉、碳酸鉀、氨水和碳酸氫鈉處理該鹽可再生游離堿形式。游離堿形式在某些物理性質(zhì)，如在極性溶劑中的溶解度上有些不同于其各自的鹽形式，但在其他方面這些酸和堿性鹽，就本發(fā)明目的而言則等價(jià)于其各自的游離堿形式。
所有這些酸和堿性鹽都應(yīng)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物可接受鹽中；并且所有酸和堿性鹽就本發(fā)明目的而言都看作等價(jià)于相應(yīng)化合物的游離形式。
通式I的化合物可按已知方法從起始原料制備，這種原料在本領(lǐng)域是已知的或者可以由本領(lǐng)域已知的方法制備；例如參見，WO95/01356和《J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)》39(1996)1164～1171。
優(yōu)選的是，通式I的化合物按照下列反應(yīng)路線中所示方法制備。在路線1中，通式II的5-氨基-吡唑并-[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶的烷基化被用來制備通式I化合物
路線1 通式II的原料可與二(甲苯磺酸)烷基的二醇酯和諸如NaH之類的堿，在諸如二甲基甲酰胺(DMF)之類惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，或者與氯-、溴-或二溴-烷基化合物在類似條件下起反應(yīng)，獲得通式III的烷基取代的中間體。隨后，通式III的化合物與通式Z-Y-H的胺在諸如DMF之類惰性溶劑中、提高的溫度下起反應(yīng)生成通式Ia的化合物，即，其中的X是亞烷基的通式I化合物。
替代地，通式II的原料可與通式Z-Y-X-Cl的化合物和諸如NaH之類堿在諸如DMF之類惰性溶劑中起反應(yīng)生成由7-取代的通式I化合物與對(duì)應(yīng)8-取代的化合物組成的混合物。
要制備所含Y是哌嗪基且Z是R6-C(O)-、R6-SO2-、R6-OC(O)-、R7-N(R8)-C(O)-或R7-N(R8)-C(S)-的通式I化合物，可由含Z-Y是4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基的通式I化合物脫保護(hù)而成，例如通過與諸如鹽酸之類的酸起反應(yīng)。生成的游離哌嗪基化合物IV，按照技術(shù)上熟知的程序處理，結(jié)果獲得所要求的化合物。下面的路線2概括了此種程序
路線2 另一種制備通式I化合物的方法表示在路線3中路線3 在該程序中，氯吡唑并-嘧啶V與通式為Z-Y-X-Cl的化合物按照類似于路線1的烷基化程序的方式進(jìn)行反應(yīng)，生成的中間體與通式H2N-NH-C(O)-R(或與水合肼，隨后與通式Cl-C(O)-R的化合物)進(jìn)行反應(yīng)。生成的酰肼進(jìn)行脫水重排，例如，借助N，O-雙-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)或者BSA與六甲基二硅氮烷(HMDS)的組合，在升溫下處理。
原料是已知的或可按本領(lǐng)域已知的方法制備。然而，通式II的化合物優(yōu)選采用上面描述的并且下面將更詳細(xì)描述的新方法來制備。
在該方法的第一步中，如《Helv.Chim.Acta(瑞士化學(xué)學(xué)報(bào))》69(1986)，1602～1603中描述的那樣，在DMF中用POCl3或SOCl2處理2-氨基-4，6-二羥基嘧啶(VI)。該反應(yīng)在高溫下，優(yōu)選約100℃，進(jìn)行約2～8h，優(yōu)選約5h。
在第二步中，用通式為H2N-NH-C(O)-R的酰肼處理2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(VII)，其中R按上面規(guī)定，結(jié)果獲得通式VIII的化合物；通式VII的化合物與酰肼按大致1∶1的摩爾比使用，優(yōu)選酰肼稍微過量。反應(yīng)在室溫或最高約80℃在諸如CH3CN或DMF之類的溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間為約16h(例如，過夜)。
在第三步中，通式VIII的化合物與1～5當(dāng)量水合肼在諸如CH3CN或DMF之類的溶劑中、60～100℃加熱1～24h，結(jié)果獲得通式IX的化合物。
在最后的步驟中，通式IX的化合物通過用HMDS與BSA的混合物或者只用BSA處理而發(fā)生脫水重排。該反應(yīng)在提高的溫度下，優(yōu)選約120℃進(jìn)行約16h(例如，過夜)。
該方法的每個(gè)步驟后，粗物料采用傳統(tǒng)方法，例如萃取和/或重結(jié)晶進(jìn)行提純。
與以往公開的制備通式II中間體的方法相比，該方法需要的步驟少，在較溫和反應(yīng)條件下進(jìn)行，并且收率高得多。
通式V和VII的化合物是已知的(《Helv.Chim.acta》69(1986)，1602～1603)。
另一種制備通式I化合物的方法表示在下面的路線4中。
路線4 氯化物VIII以羥烷基肼在諸如乙醇之類的惰性溶劑中和室溫到100℃的溫度下進(jìn)行處理，結(jié)果生成衍生物X。該衍生物類似于IX那樣進(jìn)行脫水環(huán)化，例如以BSA處理，結(jié)果獲得三環(huán)類XI。三環(huán)XI隨后以PBr3在80℃～150℃的提高溫度下處理1～24h，從而轉(zhuǎn)化為溴化物IIIa。中間體XI也可通過以甲苯磺酰氯和堿處理，類似于IIIa地轉(zhuǎn)化為甲苯磺酸酯。溴化物IIIa如上面對(duì)III所描述的那樣被轉(zhuǎn)化為通式I的化合物。
另一種制備通式I的化合物的方法表示在下面的路線5中
路線5 按照類似于路線1那樣，氯化物V轉(zhuǎn)化為烷基化的化合物XII，后者進(jìn)一步與肼基甲酸酯XIV起反應(yīng)，其中R’優(yōu)選是叔丁基或芐基，結(jié)果獲得衍生物XIII。諸如DMF之類的溶劑可在60～120℃的溫度下使用。該物料隨后如同在路線1那樣反應(yīng)，結(jié)果獲得XV。接著，去除R’基團(tuán)，例如以HCl或TFA脫除叔丁基團(tuán)，結(jié)果獲得肼XVI。XVI經(jīng)?；兂蒟VII，后者如同上面描述的那樣脫水環(huán)化，結(jié)果獲得所要求的Ia。替代地，XII可與酰肼XVIII進(jìn)行反應(yīng)獲得XIX，后者按類似于XV的制備轉(zhuǎn)化為XVII。
采用以上程序，制備了下列化合物。
制備1 步驟1在滴加DMF(17.8mL，0.23mol)的同時(shí)，POCl3(84mL，0.9mol)攪拌并冷卻至5～10℃。讓混合物暖至室溫(RT)，并分?jǐn)?shù)份加入2-氨基-4，6-二羥基嘧啶VI(14g，0.11mol)。在100℃加熱5h。在真空下蒸去多余POCl3，將殘余物倒入冰水中，并攪拌過夜。過濾收集固體并從過濾過的乙酸乙酯(EtOAc)溶液中重結(jié)晶出該干燥物料，結(jié)果獲得該醛VII，熔點(diǎn)230℃。質(zhì)譜M+＝192，PMR(DMSO)δ8.6(δ，2H)；δ10.1(s，1H)。
步驟2步驟1的產(chǎn)物混合物(0.38g，2mmol)和2-糠酸酰肼(0.31g，2.5mmol)在含有N，N-二異丙基乙胺(0.44mL，2.5mmol)的CH3CN(50mL)中、RT下攪拌過夜。從反應(yīng)混合物中蒸去溶劑，并將殘余物分配在乙酸乙酯與水層之間。有機(jī)層用硫酸鎂干燥除去溶劑，殘余物從CH3CN中重結(jié)晶，結(jié)果生成所要求的化合物VIII。質(zhì)譜MH+＝282。
步驟3水合肼(75mg，1.5mmol)加入到步驟2產(chǎn)物(0.14g，0.5mmol)的CH3CN熱溶液中?；亓?h。冷卻至室溫并收集黃色產(chǎn)物IX。質(zhì)譜MH+＝260。
步驟4步驟3的產(chǎn)物(5.4g，0.021mol)在六甲基二硅氮烷(100mL)與N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(35mL)的混合物中在120℃加熱過夜。在真空下除去揮發(fā)性成分，殘余物在熱水中配成淤漿，結(jié)果獲得固體沉淀。從80％乙酸水溶液中重結(jié)晶后產(chǎn)生目標(biāo)化合物。熔點(diǎn)＞300℃。質(zhì)譜MH+＝242。
制備2 制備1的產(chǎn)物(6.0g，25mmol)、乙二醇的二(甲苯磺酸酯)(11.1g，30mmol)和NaH(60％在油中，1.19g，30mmol)在無水DMF(30mL)中合并。在N2下攪拌24h，過濾后獲得奶油色固體目標(biāo)化合物(PMR在DMSO中δ4.47+4.51三重線，8.03s)。濾液經(jīng)色譜術(shù)處理分離出附加的物料。
制備3 按照類似于制備1的方式，但采用2-噻吩酰肼，制備黃色固體目標(biāo)化合物，質(zhì)譜MH+＝258。
制備4 按照類似于制備2的方式，但采用制備3的產(chǎn)物，制備黃色固體目標(biāo)化合物，PMR(DMSO)δ4.49+4.49+4.54三重線，8.05s。
制備5芳基哌嗪
1-(2，4-二氟苯基)哌嗪由2，4-二氟溴苯制備。在該溴化物(8.0g，41.4mmol)、哌嗪(21.4g，249mmol)、叔丁醇鈉(5.6g，58mmol)和BINAP(1.55g，2.5mmol)在甲苯(20mL)的體系中，加入Pd2(dba)3(0.477g，0.83mmol)?；旌衔镌诘?dú)夥障隆?10℃加熱20h。待其冷卻，并以1N HCl萃取。萃取物以氫氧化鈉堿化至pH＝10，然后以CH2Cl2萃取，干燥并濃縮后獲得褐色油狀目標(biāo)化合物。
按照類似的方式，制備下列芳基哌嗪(Me是甲基) 1-(5-乙基-2-嘧啶基)哌嗪由2-氯-5-乙基嘧啶制備。該氯化物(2.0g，14mmol)和哌嗪(3.0g，35mmol)在乙醇(70mL)中、90℃、密閉容器中加熱2h。濃縮并在CH2Cl2與2N氫氧化鈉之間分配。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜提純(CH2Cl2-CH3OH)，結(jié)果獲得黃色油狀哌嗪。
按照類似方式，由適當(dāng)氯化物制備下列哌嗪 1-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪，由3，4-二氟芐腈制備。該腈(2.0g，14.4mmol)、哌嗪(6.2g，72mmol)和碳酸鉀(2.4g，17mmol)在甲苯中加熱回流22h。待其冷卻，并以1N鹽酸萃取。以氫氧化鈉堿化至pH＝10。以CH2Cl2萃取并用水洗滌，然后用鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮，獲得白色固體哌嗪。
按類似的方式，由適當(dāng)氟化物制備下列哌嗪(Et是乙基) 1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪，由4-(4-羥基-苯基)-1-乙酰哌嗪制備。向溶有NaN(60％在礦物油中，0.79g，20mmol)的DMF(25mL)中，加入苯酚(3.0g，13.6mmol)，隨后加入2-溴乙基甲基醚(2.27g，16.3mmol)。在室溫?cái)嚢?8h，濃縮并在乙酸乙酯與5％檸檬酸之間分配。有機(jī)相以1N氫氧化鈉洗滌，然后用鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥并濃縮，結(jié)果獲得白色固體狀烷基化產(chǎn)物。該物料(2.2g，7.9mmol)在6N鹽酸(30mL)中加熱回流1h。待其冷卻并以氫氧化鈉堿化至pH＝10。以CH2Cl2萃取并用水洗滌，再用鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并濃縮，結(jié)果產(chǎn)出黃色油狀哌嗪。
按類似方式(除對(duì)環(huán)丙基甲基醚采用堿性水解外)制備下列哌嗪 4-(2-甲氨基乙氧基)氟苯由4-(2-溴-乙氧基)-氟苯制備。在密閉容器中，溴化物(1.0g，4.6mmol)在CH3OH(5mL)中與CH3NH2在CH3OH中(2M，46mL，92mmol)合并。在60℃加熱18h，濃縮并在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間分配。有機(jī)相以鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，獲得黃色油狀胺。
N-甲基-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)乙胺分兩個(gè)步驟制備。4-(2-甲氧基乙氧基)苯酚(1.68g，10.0mmol)、1，2-二溴甲烷(16.9g，90mmol)和碳酸鉀(2.76g，20mmol)在CH3CN(20mL)和DMF(10mL)中合并。加熱回流22h，待其冷卻，過濾，并在乙醚(Et2O)與1N氫氧化鈉之間分配。以鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，結(jié)果獲得米黃色固體溴甲醚。該固體(0.97g，3.5mmol)與2MCH3NH2/CH3OH(35mL)合并。在密閉試管中加熱(65℃，18h)，濃縮并在乙醚與1N碳酸氫鈉之間分配。以鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，結(jié)果獲得橙色油狀胺。
1-苯基-2-哌嗪酮由4-芐氧基羰基-1-苯基-2-哌嗪酮制備。該原料(1.61g，5.2mmol)與10％Pd/C(0.4g)在乙醇(50mL)和1N鹽酸(6N)中合并。在45psi下氫化2h并過濾。殘余物在硅膠上(以CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH為洗脫液)色譜提純，結(jié)果獲得奶油色固體哌嗪酮。
制備6 步驟1制備1中步驟2的產(chǎn)物(0.56g，2.0mmol)溶解在熱CH3CN(200mL)中。加入2-羥乙基肼(0.51g，6.0mmol)。在回流下加熱2h并濃縮。以25mL水處理并攪拌，結(jié)果獲得一種固體。收集并干燥，得到醇，MSm/e＝304(M+1)。
步驟2步驟1的產(chǎn)物(0.10g，0.33mmol)在BSA(10mL)中、115℃下加熱4h。在真空中濃縮，并以含水甲醇洗滌。收集并干燥后獲得結(jié)晶產(chǎn)物，MSm/e＝286(M+1)。
步驟3步驟2的產(chǎn)物(0.285g，1.0mmol)與PBr3(2.0mL，21mmol)合并。在145℃加熱2h，冷卻，倒到冰上。過濾并干燥該固體。從甲醇中重結(jié)晶，結(jié)果獲得目標(biāo)化合物，MSm/e＝348+350(M+1)。
制備7 5-溴-2-糠酸(0.50g，2.6mmol)和碳酸氫鈉(0.44g，5.2mmol)在己烷(6mL)和水(5.2mL)中合并。加入Selectfluor(0.98g，2.8mmol)并攪拌2h。分離出己烷層并用硫酸鎂干燥，結(jié)果獲得2-溴-5-氟代呋喃的溶液。以THF(6mL)稀釋并冷卻至-78℃。加入2.5M正丁基鋰/己烷(4.2mL，11mmol)。攪拌10min，加入過量干冰，再攪拌1h。以1N鹽酸處理，以CH2Cl2萃取，并用硫酸鎂干燥。濃縮并干燥，結(jié)果獲得白色固體目標(biāo)化合物，PMR(CDCl3)δ6.70+7.28。
實(shí)施例1 制備2的甲苯磺酸酯(0.55g，1.25mmol)與1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(0.50g，2.5mmol)在DMF(7mL)中合并，在80℃加熱20h。濃縮并通過閃蒸柱色譜術(shù)處理(CH2Cl2，CH3OH+NH3)結(jié)果獲得奶油色固體目標(biāo)化合物，質(zhì)譜m/e＝466(M+H)。
按類似方式，制備下列化合物








實(shí)施例2
步驟1 制備1的產(chǎn)物(0.60g，2.5mmol)、1，3-二溴丙烷(0.60g，3.0mmol)和NaH(60％在油中，0.119g，3.0mmol)在干燥DMF(9mL)中合并。在氮?dú)夥障聰嚢?h，濃縮并經(jīng)過閃蒸色譜術(shù)，獲得固體目標(biāo)化合物(PMR，CDCl3+CD3ODδ2.43，3.38+4.51，三重線，8.09s)，以及8-取代的異構(gòu)體。
步驟2步驟1的產(chǎn)物(0.050g，0.14mmol)和1-苯基哌嗪(0.045g，0.28mmol)在DMF(2mL)中合并，并在80℃加熱4h。濃縮并借助閃蒸柱色譜術(shù)(CH2Cl2，CH3OH+NH3)提純，結(jié)果獲得奶油色固體目標(biāo)化合物，質(zhì)譜m/e＝443(M+H)。
類似地，制備下列化合物 實(shí)施例3實(shí)施例1～2的化合物又采用下列程序制備制備1的產(chǎn)物(0.15g，0.62mmol)、1-苯基-4-(2-氯乙基)哌嗪(0.17g，0.75mmol)和NaH(60％在油中，0.035g，0.87mmol)在干燥DMF(7mL)中合并。在氮?dú)夥障聰嚢?8h，加入附加的氯化物(0.03g)和NaH(0.005g)，然后再攪拌72h。濃縮并通過閃蒸柱色譜術(shù)(CH2Cl2，CH3OH+NH3)提純，結(jié)果獲得奶油色固體目標(biāo)化合物，質(zhì)譜m/e＝429(M+H)。
類似地，制備實(shí)施例1～3的化合物，如下列化合物 實(shí)施例4 步驟1 1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(1.5g，7.6mmol)、2-溴丙酸乙酯(1.65g，9.1mmol)和DIPEA(1.1g，8.3mmol)在DMF(8mL)中合并。攪拌4h，濃縮并在乙醚與水之間分配。用鹽水洗滌、干燥(硫酸鎂)和濃縮，結(jié)果獲得黃色油狀酯，NMR(CDCl3)穩(wěn)定。
步驟2 在步驟1的產(chǎn)物(2.15g，7.2mmol)在THF(10mL)的溶液中，滴加LiAlH4(1.0M在THF中，4.4mL，4.4mmol)。在60℃加熱1h，加水(0.16mL)，15％氫氧化鈉(0.16mL)，然后加水(0.49mL)。過濾并濃縮，獲得黃色油狀醇，NMR(CDCl3)穩(wěn)定。
步驟3 向在5℃CH2Cl2(10mL)中的步驟2產(chǎn)物(0.90g，3.5mmol)中，加入SOCl2(0.38mL，5.3mmol)。待其變暖并攪拌16h。濃縮并在CH2Cl2與1N氫氧化鈉之間分配，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮，結(jié)果獲得黃色油狀粗產(chǎn)物。
步驟4制備1的產(chǎn)物(0.20g，0.83mmol)、步驟3的產(chǎn)物(0.34g，1.2mmol)和NaH(60％在油中，0.040g，1.0mmol)在干燥DMF(5mL)中合并。在60℃加熱24h，加入附加的氯化物(0.15g)和NaH(0.02g)，然后再加熱4h。濃縮并通過閃蒸柱色譜術(shù)(CH2Cl2，CH3OH+NH3)提純，結(jié)果獲得黃色固體目標(biāo)化合物，質(zhì)譜m/e＝479(M+H)。
類似地，制備下列化合物 實(shí)施例4-2MS，m/e＝478，48O實(shí)施例5采用實(shí)施例1的程序，用制備4的甲苯磺酸酯替代制備2的甲苯磺酸酯，制備下列化合物
實(shí)施例6 步驟1向?qū)嵤├?-1的產(chǎn)物(4.17g，9.2mmol)在CH2Cl2(500mL)的溶液中，加入無水氯化氫(120mL4.0M二噁烷溶液)并攪拌2h。在真空下濃縮至干燥并將殘余物溶解在水中。以氫氧化鈉水溶液堿化并收集沉淀的脫保護(hù)產(chǎn)物。質(zhì)譜MH+＝354。
步驟2步驟1的產(chǎn)物(71mg，0.2mmol)與4-甲氧基苯甲酰氯(51mg，0.3mmol)的混合物，在含N，N-二異丙基乙胺(52mg，0.4mmol)的干燥DMF(10mL)中、室溫下攪拌6h。將溶液倒入水中并收集沉淀的目標(biāo)化合物。質(zhì)譜MH+＝488。
按類似方式，制備下列化合物
實(shí)施例7 在室溫下向?qū)嵤├?，步驟1的產(chǎn)物(53mg，0.15mmol)在NMP(10mL)的溶液中，加入4-氯苯基異氰酸酯(25.3mg，0.165mmol)。攪拌過夜，加入附加的25.3mg異氰酸酯，再攪拌1h直至所有原料完全轉(zhuǎn)化。倒入水中并收集沉淀的目標(biāo)化合物。質(zhì)譜MH+＝507。
按類似方式，由適當(dāng)異氰酸酯、異硫氰酸酯或氨基甲酰氯制備下列化合物
實(shí)施例8 將實(shí)施例6，步驟1的產(chǎn)物(53mg，0.15mmol)在含三乙胺(77mg，0.76mmol)的干燥DMF(20mL)中制成淤漿；加入2，4-二氟苯磺酰氯(37μl，0.225mmol)。在室溫?cái)嚢?日。倒入水中并收集沉淀的目標(biāo)化合物。質(zhì)譜M+＝529。
按類似方式，制備下列化合物
實(shí)施例9 將氯甲酸4-甲氧基苯基酯(56mg，0.3mmol)加入到實(shí)施例6，步驟1的產(chǎn)物(71mg，0.2mmol)在含三乙胺(101mg，1.0mmo1)的暖DMF(25mL)的淤漿中?；旌衔镌谑覝?cái)嚢柽^夜。溶液濃縮至其原來體積的1/3，然后倒入水中。收集沉淀，用水洗滌，并在真空中干燥。從CH3OH/CH2Cl2中重結(jié)晶，獲得目標(biāo)化合物。質(zhì)譜MH+＝504。
實(shí)施例10 步驟11-溴-2，4-二氟苯(1.00g，5.18mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(2.74g，31.1mmol)、NaO-叔丁基(0.70g，7.2mmol)、Pd(dba)2(0.060g，0.10mmol)和(±)-BINAP(0.19g，0.31mmol)在甲苯(10mL)中合并。在110℃加熱18h，待其冷卻，然后以1N鹽酸萃取。水溶液以氫氧化鈉堿化并以CH2Cl2萃取。干燥、濃縮并借助PLC提純，結(jié)果獲得N-(2，4-二氟苯基)-N，N’-二甲基乙二胺。
步驟2制備2的產(chǎn)物(0.100g，0.23mmol)與步驟1的產(chǎn)物(0.091g，0.46mmol)在DMF(2mL)中合并。在80℃加熱90h，待其冷卻，濃縮并利用柱色譜提純，結(jié)果獲得油狀目標(biāo)化合物，質(zhì)譜m/e＝467。
實(shí)施例11實(shí)施例1-2的化合物由通過下列程序制備。
步驟1 向制備1，步驟1的產(chǎn)物(768mg，4mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，加入N，N-二異丙基乙胺(0.88mL，5mmol)，再加入水合肼(0.2mL，4.1mmol)。待溶液變暖，然后固體沉淀逐漸在1h內(nèi)溶解。攪拌3h后，溶液在真空下濃縮至其體積的約1/3，并倒入水中。收集沉淀，并在CH3OH中重結(jié)晶，結(jié)果獲得氯吡唑并嘧啶。質(zhì)譜MH+＝170。
步驟2 在5～10℃，向1-苯基哌嗪(6.5g，40mmol)和50％含水氯乙醛(6.4mL，48mmol)在CH2Cl2(125mL)的溶液中，分?jǐn)?shù)份加入Na(OAc)3BH(12.72g，60mmol)。當(dāng)冒泡停止后，讓混合物暖至室溫，并攪拌3h。以CH2Cl2(100mL)稀釋，并與1N氫氧化鈉水溶液一起搖動(dòng)直至pH高于8。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并除去溶劑。在硅膠上并以1％CH3OH/CH2Cl2洗脫進(jìn)行色譜提純，結(jié)果獲得目標(biāo)化合物。質(zhì)譜MH+＝225。
步驟3
在冰浴的溫度，向60％NaH(0.14g，3.5mmol)在DMF(30mL)的淤漿中，分?jǐn)?shù)份加入步驟1的產(chǎn)物(0.51g，3mmol)。當(dāng)氣體釋放結(jié)束后，加入步驟2的產(chǎn)物。獲得的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。濾掉暗紅色不溶解物質(zhì)，在真空下將濾液濃縮至干燥。將該樹膠狀殘余物與CH3OH一起研磨，結(jié)果獲得淺黃色固體目標(biāo)化合物。質(zhì)譜MH+＝358。
步驟3的產(chǎn)物如同制備1，步驟2和4中那樣處理，結(jié)果獲得實(shí)施例1-2的化合物。
實(shí)施例12 步驟1向NaH(60％在油中，142mg，3.5mmol)在DMF(15mL)中，加入實(shí)施例11，步驟1的氯化物(500mg，2.9mmol)。向該物料中加入1-(2-氯乙基)-4-(2，4-二氟苯基)哌嗪(846mg，3.5mmol)。在室溫?cái)嚢?0h并濃縮。色譜提純后獲得所要求的白色固體化合物。
PMR在DMSO82.57(4H，s)，2.76(2H，t)，2.85(4H，s)，4.30(2H，t)，7.0(2H，m)，7.15(1H，dxt)，7.26(2H，s)，7.97(1H，s)。
步驟2步驟1的氯化物(37mg，0.095mmol)在DMF(95mL)中以水合肼(9.2μL，0.19mmol)處理。4h后，濃縮并在PLC上色譜純化，結(jié)果獲得褐色油狀肼。質(zhì)譜MH+＝390。
步驟3步驟2的肼(18mg，0.047mmol)在DMF(2mL)中以噻吩-2-碳酰氯(5.2μL，0.047mmol)和DIPEA(12.2μL，0.07mmol)處理。4h后，濃縮并在PLC上色譜純化，結(jié)果獲得黃色油狀酰肼。質(zhì)譜MH+＝500。
步驟4步驟3的酰肼(13mg，0.026mmol)在N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1mL)中、100℃加熱2h。濃縮并在PLC上色譜純化，結(jié)果獲得白色固體目標(biāo)化合物。質(zhì)譜MH+＝482。
在該順序中所使用的1-(2-氯乙基)-4-(2，4-二氟苯基)哌嗪在兩個(gè)步驟中制備。在0℃，氯乙酰氯(1.76mL，22.1mmol)和N-甲基嗎啉(2.65mL，24.1mmmol)加入到1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(3.98g，20.1mmol)在CH2Cl2(15mL)的溶液中。在室溫?cái)嚢?h，濃縮，在乙酸乙酯-水之間分配，干燥并濃縮，結(jié)果獲得褐色油狀酰胺。向0℃的該產(chǎn)物(4.71g，17.1mmol)在THF(25mL)的溶液中，滴加BH3CH3S/THF(2M，12.8mL，25.6mmol)。在室溫?cái)嚢柽^夜，以甲醇急冷，濃縮并在CH2Cl2-水之間分配。有機(jī)層干燥并濃縮。粗產(chǎn)物以BH3CH3S/THF第二次處理并如上所述進(jìn)行后處理，結(jié)果提供褐色油狀氯乙基哌嗪。
實(shí)施例13 步驟1向NaH(2.14g，60％在油中，53mmol)在DMF(20mL)中，加入實(shí)施例11，步驟1的產(chǎn)物(7.55g，45mmol)。加入1-溴-2-氯乙烷(14.8mL，178mmol)。攪拌1.5h，并濃縮。色譜提純后獲得白色固體二氯化物。
步驟2向步驟1的產(chǎn)物(3.7g，16mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，加入肼基甲酸叔丁酯(2.53g，19mmol)。在80℃加熱18h，并濃縮。色譜提純后獲得白色固體肼基甲酸酯。
步驟3向步驟2的產(chǎn)物(3.16g，9.6mmol)和KI(1.6g，9.6mmol)在DMF(25mL)中，加入1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(3.82g，19mmol)。在90℃加熱68h并濃縮。色譜提純后獲得褐色固體哌嗪。
步驟4步驟3的產(chǎn)物(3.38g，6.9mmol)溶解在1∶1CH3OH-CH2Cl2(50mL)中。加入4M氯化氫在二噁烷(20mL)中的溶液。攪拌16h并加氨水至pH11～12。濃縮并色譜提純，結(jié)果獲得黃色固體肼。
步驟5步驟4的產(chǎn)物(0.120g，0.31mmol)與5-溴-2-糠酸(0.071g，0.37mmol)和HOBt.H2O(0.050g，0.37mmol)在DMF(6mL)中合并。加入EDCl(0.071g，0.37mmol)并攪拌1h。濃縮并色譜提純后獲得黃色固體酰肼。
步驟6步驟5的產(chǎn)物(0.163g，0.28mmol)溶解在N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(6mL)中。在120℃加熱16h，并倒入CH3OH中。濃縮并色譜提純后獲得灰白色固體目標(biāo)化合物MS m/e544+546(M+1)。
類似地制備下列結(jié)構(gòu)的化合物，其中R按表中的規(guī)定
實(shí)施例14 實(shí)施例13，步驟4的產(chǎn)物(0.080g，0.20mmol)以鹽酸煙酰氯(0.044g，0.25mmol)和二異丙基乙胺(0.086mL，0.49mmol)在DMF(4mL)中進(jìn)行處理。攪拌2h，濃縮并色譜提純后獲得白色固體酰肼。
該物料以BSA處理，如同實(shí)施例13，步驟6，結(jié)果獲得白色固體目標(biāo)化合物MS m/e 477(M+1)。
類似地制備下列結(jié)構(gòu)的化合物，其中R按表中的規(guī)定 實(shí)施例15 步驟1向?qū)嵤├?3，步驟2的產(chǎn)物(3.54g，10.8mmol)和KI(1.79g，10.8mmol)在DMF(35mL)中，加入1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪(5.1g，22mmol)。在90℃加熱90h并濃縮。色譜提純后獲得褐色固體哌嗪。
步驟2步驟1的產(chǎn)物以HCl，如同實(shí)施例13，步驟4那樣處理，結(jié)果獲得黃色固體肼。
步驟3步驟2的產(chǎn)物以5-氯-2-糠酸，如實(shí)施例13，步驟5那樣處理，結(jié)果獲得黃色固體酰肼。
步驟4步驟3的產(chǎn)物以BSA，如同實(shí)施例13，步驟6那樣處理。色譜提純后獲得白色固體目標(biāo)化合物，MS m/e 538+540(M+1)。
類似地制備下列結(jié)構(gòu)的化合物，其中R按表中的規(guī)定 實(shí)施例16 實(shí)施例1-83的產(chǎn)物(0.080g，0.16mmol)與乙醚(0.028mL，0.28mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.004g，0.03mmol)在DMF(5mL)中合并。攪拌4h，濃縮并色譜提純，獲得白色固體乙酸酯，MSm/e＝532(M+1)。
實(shí)施例17
實(shí)施例1-21的產(chǎn)物(0.100g，0.21mmol)與H2NHOH.HCl(0.029g，0.42mmol)在95％乙醇(9mL)中合并。加入10滴濃鹽酸，回流加熱5h，加入DMF(1.5mL)，加熱18h，待其冷卻，過濾后獲得白色固體肟，MSm/e＝487(M+1)。母液經(jīng)色譜提純獲得附加的產(chǎn)物。
類似地制備其甲基肟，白色固體，MSm/e＝501(M+1) 實(shí)施例17-2實(shí)施例18 步驟1向4-溴苯乙醇(0.600g，2.98mmol)和3-吡啶基硼酸(0.734g，5.97mmol)在甲苯(35mL)和乙醇(9mL)的溶液中，加入碳酸鉀(0.8826g，5.97mmol)在水(16mL)中的溶液和四(三苯基膦)合鈀(O)(0.172g，0.149mmol)。在密閉試管中、120℃加熱18h，然后冷卻。以乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，干燥(碳酸鉀)并濃縮。硅膠色譜純化(30-50％乙酸乙酯/己烷)，得到二芳基醇。
步驟2在0℃，向步驟1的產(chǎn)物(0.540g，2.71mmol)在CH2Cl2(15mL)中，加入甲磺酰氯(0.35mL，3.52mmol)和Et3N(0.57mL，4.00mmol)。攪拌2.5h并以CH2Cl2萃取。干燥(硫酸鈉)并濃縮，獲得甲磺酸酯。
制備3制備4的產(chǎn)物(0.347g，1.44mmol)加入到步驟2的甲磺酸酯(0.480g，1.73mmol)在DMF(4.5mL)中，隨后加入NaH(60％，在油中，0.082g，4.04mmol)。攪拌18h并以乙酸乙酯萃取。用水洗滌，干燥(碳酸鉀)并濃縮。利用PTLC(5％CH3OH/CH2Cl2，二次處理)提純，獲得白色固體目標(biāo)化合物，MS423(M+1)。
采用上述方法，制備下列化合物(實(shí)施例18-8，以市售聯(lián)苯乙醇為原料) 實(shí)施例19
步驟14-溴苯乙醇(3.00g，14.9mmol)、三乙胺(2.68g，19.2mmol)、二甲氨基吡啶(0.180g，1.47mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基化氯(2.45g，16.3mmol)在CH2Cl2(75mL)中合并。攪拌1h，用水洗滌，干燥(碳酸鉀)并濃縮。在硅膠(己烷)上色譜提純，獲得甲硅烷基醚。
步驟2向步驟1的化合物(0.300g，0.95mmol)在干燥甲苯(15mL)中，加入2-(三丁基錫)吡啶(1.05g，2.86mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0.11g，0.095mmol)。用氮?dú)獯迪?，?20℃加熱。冷卻，經(jīng)塞里塑料過濾，用氯化銨、鹽水然后用水洗滌。干燥(碳酸鉀)并濃縮。在硅膠(3～5％乙酸乙酯-己烷)上色譜提純，獲得二芳基物，MS314(M+1)。
步驟3步驟2的二芳基物質(zhì)(0.180g，0.57mmol)與TBAF(1.0M在THF中，1.7mL)在THF(5.7mL)中合并。攪拌2h，用飽和氯化銨洗滌，并以乙酸乙酯萃取。用水洗滌數(shù)遍，干燥(碳酸鉀)并濃縮，獲得醇。
步驟4和5如實(shí)施例18，步驟2和3那樣進(jìn)行，結(jié)果獲得白色固體目標(biāo)化合物，MS423(M+1)。
類似地制備下列化合物
實(shí)施例19-2，MS424(M+1) 實(shí)施例19-3，MS423(M+1)實(shí)施例20 在-78℃，向?qū)嵤├?8的產(chǎn)物(0.055g，0.13mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中加入間-CPBA(0.050g，0.29mmol)。待其變暖，攪拌5h，并相繼以飽和硫代硫酸鈉、5％碳酸鉀和水洗滌。干燥(硫酸鈉)并濃縮。采用PTLC(10％CH3OH/CH2Cl2)提純，獲得目標(biāo)化合物，MS439(M+1)。
類似地，實(shí)施例18-2的產(chǎn)物在0℃或室溫氧化生成亞砜，MS484(M+1)，或砜，MS500(M+1)。
實(shí)施例20-2實(shí)施例20-3實(shí)施例21 制備6的產(chǎn)物(0.104g，0.30mmol)、4-甲基-苯硫醇(0.075g，0.60mmol)和碳酸鉀(0.091g，0.66mmol)在DMF(20mL)中合并。在80℃加熱5h并濃縮。在乙酸乙酯與水之間分配，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。從CH3OH中重結(jié)晶，獲得目標(biāo)化合物，MSm/e＝392(M+1)。
類似地制備下列化合物 實(shí)施例22 制備6的產(chǎn)物(0.11g，0.25mmol)、3，4-二甲氧基苯酚(0.154g，1.0mmol)和碳酸鉀(0.138g，1.0mmol)在DMF(5mL)中合并。在90℃加熱48h并濃縮。在乙酸乙酯與水之間分配，用1N氫氧化鈉洗滌，然后用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。在硅膠上(1.5％CH3OH/CH2Cl2)色譜提純，獲得目標(biāo)化合物，MSm/e＝422(M+1)。
類似地制備下列化合物，MSm/e＝454(M+1)。
實(shí)施例22-2實(shí)施例23 步驟1在5℃，向NaH(60％在油中，1.32g，33mmol)在DMF(25mL)中在攪拌下滴加3，4-二甲氧基苯酚(4.77g，30mmol)。0.5h后，加入1.5-二溴戊烷(20.7g，90mmol)。攪拌2h并濃縮。在硅膠上(CH2Cl2)色譜提純，獲得一溴化物，MSm/e＝303(M+1)。
步驟2在5℃，向NaH(60％在油中，0.044g，1.1mmol)在DMF(25mL)中，加入制備1的產(chǎn)物(0.241g，1.1mmol)。05h后，加入步驟1的化合物。待其變暖，攪拌18h并濃縮。在乙酸乙酯與水之間分配，用1N氫氧化鈉洗滌，然后用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。在硅膠上(2％CH3OH/CH2Cl2)色譜提純并從CH3CN中重結(jié)晶出適當(dāng)比例，獲得目標(biāo)化合物，MSm/e＝464M+1)。
實(shí)施例24
步驟11，4-二氧雜-8-氮雜螺(4，5)癸烷(0.48mL，3.8mmol)與制備2的產(chǎn)物(0.66g，1.5mmol)在DMF(10mL)中合并。在90℃加熱16h，待其冷卻，過濾并以CH3OH洗滌，獲得灰白色固體，MSm/e411(M+1)。
步驟2步驟1的產(chǎn)物(0.476g，1.16mmol)在丙酮(10mL)和5％鹽酸(10mL)中在100℃加熱16h。冷卻，用飽和碳酸氫鈉中和并以10％CH3OH在CH2Cl2中萃取。干燥(硫酸鎂)，濃縮并在采用CH3OH-CH2Cl2作為洗脫體系的硅膠上色譜提純，獲得白色粉末狀酮，MSm/e367(M+1)。
步驟3步驟2的產(chǎn)物(0.050g，0.13mmol)與鄰-甲基羥基胺鹽酸化物(0.033g，0.39mmol)在吡啶(3mL)中合并。攪拌16h并濃縮。在碳酸氫鈉(飽和)與5％甲醇在二氯甲烷中的溶液之間分配。干燥(硫酸鎂)，濃縮并在采用5％甲醇-二氯甲烷作為洗脫體系的硅膠上色譜提純，獲得白色固體目標(biāo)化合物，MSm/e 396(M+1)。
類似地制備下列化合物
實(shí)施例25 步驟14-氧代-1-哌啶羧酸芐酯(1.0g，4.3mmol)與H2NOH.HCl(0.89g，13mmol)在吡啶(5mL)中合并。攪拌16h并濃縮。在碳酸氫鈉(飽和)與乙酸乙酯之間分配，干燥(硫酸鎂)并濃縮，產(chǎn)出肟。
步驟2步驟1的產(chǎn)物(0.44g，1.8mmol)與2-溴乙基甲基醚(0.20mL，2.2mmol)與NaH(0.10g，2.7mmol)在DMF(8mL)中合并。攪拌16h并濃縮。在氯化銨(飽和)與醚之間分配，干燥(硫酸鎂)并濃縮。殘余物在硅膠上以乙酸乙酯-己烷洗脫進(jìn)行色譜提純，獲得烷基化肟。
步驟3步驟2的產(chǎn)物(0.45g，1.47mmol)在5％Pd/C(0.045g)上，乙酸乙酯(25mL)中，在氫氣氛下攪拌6h。過濾并濃縮，獲得胺。
步驟4用制備2的產(chǎn)物處理步驟3的胺，如同實(shí)施例24，步驟1，獲得白色固體目標(biāo)化合物，MSm/e 440(M+1)。
實(shí)施例26 三乙酰氧基氫硼化鈉(0.083g，0.39mmol)加入到實(shí)施例24，步驟2的產(chǎn)物(0.050g，0.13mmol)、苯胺(0.035mL，0.39mmol)與AcOH(0.045mL，0.78mmol)在二氯乙烷(3mL)中的混合物中。攪拌16h并在碳酸氫鈉(飽和)與5％甲醇在CH2Cl2中的溶液之間分配。干燥(硫酸鎂)并濃縮。色譜提純(5％CH3OH-CH2Cl2)，獲得白色固體目標(biāo)化合物，MSm/e 444(M+1)。
按類似方式，制備下列化合物，MSm/e 445(M+1)。
實(shí)施例26-2實(shí)施例27 步驟14-溴苯酚(3.46g，20.0mmol)與2-溴乙基甲基醚(2.82g，30,0mmol)和碳酸鉀(8.30g，60.0mmol)在丙酮(50mL)中合并?；亓骷訜?6h，冷卻，過濾并濃縮。在硅膠上以5％乙酸乙酯/己烷洗脫的色譜提純，產(chǎn)出澄清油狀物的醚。在-78℃，向該醚(2.73g，11.8mmol)在干燥THF(50mL)中加入正丁基鋰(1.6M己烷中的溶液，7.4mL，11.8mmol)。攪拌10min，然后加入4-氧代-1-哌啶羧酸芐酯(2.5g，10.7mmol)在干燥THF(5mL)中的溶液。攪拌2h并待其變暖。在飽和氯化銨與乙酸乙酯之間分配，干燥(硫酸鎂)并濃縮。在硅膠上以乙酸乙酯/己烷(20∶80，隨后40∶60)洗脫進(jìn)行色譜提純，獲得醇。
步驟2在-78℃，向步驟1的產(chǎn)物(0.386g，1.0mmol)和三乙基硅烷(0.80mL，5.0mmol)在干燥CH2Cl2(10mL)中，加入三氟乙酸(0.38mL，5.0mmol)。待其在2h內(nèi)變暖，然后在飽和碳酸氫鈉與二氯甲烷之間分配。干燥(硫酸鎂)并濃縮。在硅膠上以20％乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行色譜提純，獲得還原產(chǎn)物，MSm/e 370(M+1)。
步驟3步驟2的產(chǎn)物(0.300g，0.758mmol)在5％Pd/C(0.030g)上在乙酸乙酯(5mL)和甲醇(5mL)中、氫氣氛下攪拌2h。過濾并濃縮，獲得胺。
步驟4步驟3的胺以制備2的產(chǎn)物，如在實(shí)施例24，步驟1所述進(jìn)行處理，結(jié)果獲得白色固體目標(biāo)化合物，MSm/e 503(M+1)。
實(shí)施例28 實(shí)施例1-145的產(chǎn)物(0.020g，0.044mmol)在乙醇(0.5mL)中，0℃，以氫硼化鈉(0.005g，0.13mmol)處理，并在0.75h后以同樣數(shù)量再次處理。又過0.75h后，在二氯甲烷與飽和氯化銨之間分配。干燥(硫酸鈉)并濃縮。利用PTLC(10％甲醇/二氯甲烷)提純，結(jié)果獲得白色固體目標(biāo)化合物，MS459(M+1)。
實(shí)施例29 實(shí)施例1-145的產(chǎn)物(0.020g，0.044mmol)在吡啶(0.5mL)中，以鹽酸甲氧基胺(0.011g，0.13mmol)處理。攪拌16h并濃縮。在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉之間分配。干燥(硫酸鈉)并濃縮。利用PTLC(5％甲醇/二氯甲烷)提純，結(jié)果獲得白色固體目標(biāo)化合物，MS486(M+1)。
類似地，制備兩種分開的幾何異構(gòu)體形式的肟29-2，每種均為白色固體，MS472(M+1)。
實(shí)施例29-2由于具有腺苷A2a受體拮抗劑活性，本發(fā)明化合物可用于治療抑郁、認(rèn)知功能疾病和神經(jīng)退變疾病，例如，帕金森氏疾病、如同在Alzheimer病中的老年癡呆，以及器質(zhì)性精神病。特別是，本發(fā)明化合物可改善因諸如帕金森氏疾病之類神經(jīng)退變疾病所致的運(yùn)動(dòng)原受損。
可與通式I化合物配合服用的其他已知用于治療帕金森氏疾病的藥劑包括L-DOPA；多巴胺促效藥，例如，喹吡羅、羅吡尼洛、pramexole、培高利特和溴麥角環(huán)肽；MAO-B抑制劑，例如，司立吉林和優(yōu)麥克斯；DOPA脫羧酶抑制劑，如卡比多巴和芐絲肼；以及COMT抑制劑，如，tolcapone和entacapone。允許將1～3種其他藥劑與通式I化合物配合使用，優(yōu)選一種。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)活性借助體外和體內(nèi)試驗(yàn)所測(cè)定的A2a受體活性而得到確定。
人體腺苷A2a和A1受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)?zāi)碓碅2a人體A2a腺苷受體膜，目錄號(hào)#RB-HA2a，Receptor Biology(beltsville，MD)。在膜稀釋緩沖液(參見下文)中稀釋到17μg/100μL。
化驗(yàn)緩沖液膜稀釋緩沖液Dulbecco’s磷酸鹽緩沖液(Gibco/BRL)+10mM氯化鎂。
化合物稀釋緩沖液Dulbecco’s磷酸鹽緩沖液(Gibco/BRL)+10mM氯化鎂，并補(bǔ)加1.6mg/ml甲基纖維素和16％DMSO。每天重新配制。
配體A2n[3H]-SCH 58261，常規(guī)合成，AmershamPharmacia Biotech公司(Piscataway，新澤西)。貯液是在膜稀釋緩沖液中按1nM制備的。最終化驗(yàn)用濃度是0.5nM。
A1[3H]-DPCPX，AmershamPharmacia Biotech公司(Piscataway，新澤西)。貯液是在膜稀釋緩沖液中按2nM制備的。最終化驗(yàn)用濃度是0.5nM。
A2a為測(cè)定非特異結(jié)合，加入100nM CGS15923(RBI，Natick，MA)。工作貯液是在化合物稀釋緩沖液中按400nM制備的。
A1為測(cè)定非特異結(jié)合，加入100μM NECA(RBI，Natick，MA)。工作貯液是在化合物稀釋緩沖液中按400μM制備的。
在100％DMSO中制備1mM化合物貯液。在化合物稀釋緩沖液中進(jìn)行稀釋。試驗(yàn)在3μM～30pM范圍內(nèi)的10種濃度進(jìn)行。在化合物稀釋緩沖液中制備4倍于最終濃度的工作溶液。
化驗(yàn)程序化驗(yàn)在深孔式96孔板上進(jìn)行?？傇囼?yàn)體積是200μL。加入50μL化合物稀釋緩沖液(總配體結(jié)合)或50μL CGS 15923工作溶液(A2a非特異結(jié)合)或50μL NECA工作溶液(A1非特異結(jié)合)或50μL藥劑工作溶液。加入50μL配體貯液([3H]-SCH 58261，對(duì)于A2a；[3H]-DPCPX，對(duì)于A1)。加入100μL含適當(dāng)受體的稀釋的膜。混合物在室溫孵育90min。采用Brandel細(xì)胞收獲器將溶液收集到Packard GF/B過濾板上。加入45μL Microscint 20(Packard)并采用PackardTopCount Microscintillation計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。通過采用迭代曲線擬合程序(Excel)來擬合位移曲線確定IC50值。Ki值是采用Cheng-Prusoff方程確定的。
氟哌啶醇誘導(dǎo)的僵住癥(大鼠)采用雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Calco，意大利)，重175～200g。僵住狀態(tài)是通過皮下給藥多巴胺受體拮抗劑氟哌啶醇(1mg/kg，sc)誘導(dǎo)的，90min后將該動(dòng)物放在垂直隔柵上試驗(yàn)。在該試驗(yàn)中，大鼠被放在25×43有機(jī)玻璃籠子的金屬網(wǎng)蓋子上，籠子擺成與試驗(yàn)臺(tái)成約70度角。將大鼠放在隔柵上后，四條腿外展并伸直(“蛙位”)。采用此種非自然姿態(tài)對(duì)于該僵住癥試驗(yàn)的特異性很關(guān)鍵。從爪放好到第一個(gè)爪完全挪開所經(jīng)過的時(shí)間(降低的潛伏態(tài))據(jù)測(cè)量最大是120秒。
接受評(píng)估的選擇性A2a腺苷拮抗劑以0.03～3mg/kg范圍的劑量口服，并1和4小時(shí)后給動(dòng)物打分。
在分開的實(shí)驗(yàn)中，測(cè)定了對(duì)照化合物L(fēng)-DOPA(25、50和100gm/kg，ip)的抗強(qiáng)直的效應(yīng)。
大鼠中前腦束的6-OHDA損傷成年雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Calco，意大利)，體重270～300g，被用于所有實(shí)驗(yàn)中。這些大鼠每個(gè)籠子養(yǎng)4個(gè)作為一組，自由進(jìn)食和飲水，在控制溫度下以及處于12h光照/黑暗周期。手術(shù)前一天，大鼠被捆綁過夜，但可自由飲水。
實(shí)施了中前腦束的6-羥基多巴胺(6-OHDA)誘導(dǎo)損傷，方法按照Ungerstedt等人的描述(Brian Research，1971，6-OHDA andCathecolamine Neurons，North Holland，Amsterdam，101～127)，并做了稍許修改。簡(jiǎn)單地說，6-OHDA注射之前，動(dòng)物以水合氯醛(400mg/kg，ip)麻醉并以地昔帕明(10mpk，ip)處理30min，以便阻斷通過去甲腎上腺素能的神經(jīng)末端攝取毒素。然后，將動(dòng)物放在立體定位的框架中。將頭蓋骨上的皮膚反折并按照Pellegrino等人的圖集(Pellegrino L.J.，Pellegrino A.S.和Cushman A.J.，AStereotaxic Altas of the Rat Brain，1979，紐約；Plenum出版社)量取立體定位坐標(biāo)(-2.2從前顱到后部(AP)，+1.5從前顱到側(cè)面(ML)，7.8從硬腦膜到腹部(DV))。然后，把鉆孔器的孔放在頭蓋骨中該損傷部位上方并將裝在Hamilton針筒上的針下降到左MFB中。隨后，將8μg 6-OHDA-HCl溶解在4μL鹽水中，其中含0.05％抗壞血酸作為抗氧化劑，然后利用灌注泵以1μL/1min的恒定流率注入。又過5min后，拔出針，并縫合手術(shù)傷口，并讓動(dòng)物恢復(fù)2周。
損傷后2周，給大鼠服用L-DOPA(50mg/kg，ip)加上芐絲肼(25mg/kg，ip)，并根據(jù)在2h試驗(yàn)期間用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)計(jì)測(cè)定所完成的完整對(duì)側(cè)翻滾的轉(zhuǎn)數(shù)(起動(dòng)試驗(yàn))來挑選大鼠。凡未顯示至少200個(gè)完整圈數(shù)/2h的大鼠一律不包括在研究?jī)?nèi)。
起動(dòng)試驗(yàn)(最大多巴胺受體過敏性)后，選擇的大鼠接受試驗(yàn)藥物3天。新A2a受體拮抗劑以0.1～3mg/kg范圍的劑量水平在不同時(shí)刻(即，1、6、12h)口服，然后注射閾下劑量的L-DOPA(4-mpk，ip)加上芐絲肼(4mpk，ip)，然后評(píng)估翻滾行為。
利用上述試驗(yàn)程序，對(duì)本發(fā)明優(yōu)選的和/或代表性的化合物獲得如下結(jié)果。
有關(guān)本發(fā)明化合物的結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果表明，A2a的Ki值等于0.3～57nM，其中優(yōu)選的化合物顯示0.3～5.0nM的Ki值。
選擇性通過A1受體的Ki除以A2a受體的Ki來確定。本發(fā)明的優(yōu)選化合物的選擇性介于約100～約2000。
當(dāng)大鼠以1mg/kg口服試驗(yàn)抗僵住癥活性時(shí)，優(yōu)選的化合物顯示大鼠的潛伏態(tài)下降50-75％。
在6-OHDA損傷試驗(yàn)中，口服1mg/kg劑量?jī)?yōu)選化合物的大鼠在2-小時(shí)試驗(yàn)期間完成了170～440轉(zhuǎn)。
在氟哌啶醇-誘導(dǎo)的僵住癥試驗(yàn)中，通式1化合物閾下劑量與L-DOPA閾下劑量的組合表現(xiàn)出對(duì)僵住癥明顯的抑制，顯示某種協(xié)同效應(yīng)。在6-OHDA損傷試驗(yàn)中，服用通式1化合物與L-DOPA閾下量的組合的試驗(yàn)動(dòng)物顯示明顯較高的對(duì)側(cè)翻滾能力。
為了由本發(fā)明描述的化合物制備藥物組合物，惰性、藥物可接受載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、藥包和栓劑。粉末和片劑可由約5～約70％有效成分組成。合適的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖。片劑、粉末、藥包和膠囊可做成適合口服的固體劑量形式使用。
為制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)蠟，如脂肪酸的甘油酯或椰子脂熔融，然后在攪拌下將有效成分均勻分散到其中。熔融的均一混合物隨后倒入便于使用大小的模具中，待其冷卻從而固化。
液態(tài)形式的制劑包括溶液、懸浮體和乳液。如不經(jīng)腸胃注射用的水或水-丙二醇溶液。
液態(tài)形式制劑還包括鼻內(nèi)服用的溶液。
適合吸入的氣溶膠制劑可包括溶液和粉末形式的固體，可與藥物可接受載體，如惰性壓縮空氣組合起來。
還包括，打算在使用前短時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)化為口服或不經(jīng)腸胃給藥的液態(tài)形式制劑的固體形式制劑。此種液態(tài)形式包括溶液、懸浮體和乳液。
本發(fā)明化合物還可經(jīng)皮給藥。經(jīng)皮組合物可采取乳膏、化妝水、氣溶膠和/或乳劑形式，且可包括在基質(zhì)或儲(chǔ)液型經(jīng)皮膏藥中，正如本領(lǐng)域?yàn)榇四康牧?xí)慣上所做的那樣。
優(yōu)選的是，該化合物口服給藥。
優(yōu)選的是，該藥物制劑做成單位劑量形式。以此種形式，制劑被細(xì)分為包含適當(dāng)量有效成分，例如，為達(dá)到要求的目的的有效量活性成分的單位劑量。
單位劑量制劑中通式I活性化合物的數(shù)量可介于約0.1mg～1000mg，更優(yōu)選約1mg～300mg，根據(jù)具體用途而定。
實(shí)際采用的劑量依患者的要求和治療病情的嚴(yán)重性而有所不同。針對(duì)具體情況的恰當(dāng)劑量的確定屬于一般技術(shù)范圍內(nèi)的內(nèi)容。通常，治療從低于化合物的最佳劑量的劑量開始。隨后，劑量以小增量逐漸增加，直至達(dá)到在具體情況下的最佳效果。為方便計(jì)，若要求的話，總?cè)談┝靠稍谝惶靸?nèi)分?jǐn)?shù)份給藥。
本發(fā)明化合物及其藥物可接受鹽的給藥數(shù)量和頻率將根據(jù)看護(hù)的臨床醫(yī)生考慮到諸如患者年齡、狀態(tài)和體重以及處理癥狀的嚴(yán)重程度所做的判斷來調(diào)節(jié)。通式I化合物的典型建議劑量是，口服10mg～2000mg/日，優(yōu)選地10～1000mg/日，分2～4次服用，以利于諸如帕金森氏疾病之類中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的緩解。當(dāng)在該劑量范圍內(nèi)服用時(shí)，該化合物為非毒性的。
治療帕金森氏疾病的其他藥劑的劑量和劑量服法由臨床醫(yī)生確定，例如，考慮在全套內(nèi)插入物中批準(zhǔn)的劑量和劑量服法，考慮患者年齡、性別和狀態(tài)以及疾病嚴(yán)重程度。預(yù)計(jì)，當(dāng)通式I化合物與其他藥劑組合服用時(shí)，與單一療法的服用成分的劑量相比，較低劑量的成分就將起到療效。
下面是包含本發(fā)明化合物的藥物劑量形式的例子。本領(lǐng)域技術(shù)人員懂得，這些劑量形式可做修改，以便包含通式I化合物和另一種藥劑。本發(fā)明就其藥物組合物而言的范圍不限于所給出的例子。
藥物劑量形式的例子實(shí)施例A-片劑

制造方法編號(hào)1與2的組分在適當(dāng)混合機(jī)中混合10～15min。將混合物與編號(hào)3的組分一起造粒。必要的話，該顆粒趁濕碾碎過粗篩(例如，1/4英寸，0.63cm)。濕粒料干燥。干燥顆粒過篩，需要的話，然后與編號(hào)4的組分混合并混合10～15min。加入編號(hào)5的組分，再混合1～3min。將混合物放在適當(dāng)壓片機(jī)上壓成適當(dāng)大小和重量。
實(shí)施例B-膠囊

制造方法編號(hào)1、2和3的組分在適當(dāng)混合機(jī)中混合10～15min。加入編號(hào)4的組分并混合1～3min。在適當(dāng)包膠機(jī)上，將混合物灌注到適當(dāng)兩件式硬明膠膠囊中。
雖然，已就上面給出的具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明做了描述，但其修改和變化方案對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。所有這些替代、修改和變換方案均屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備通式II的化合物 的方法，其中R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-噁唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或C4～C6環(huán)烯基；并且R1是1～3個(gè)取代基，獨(dú)立地選自氫、C1～C6-烷基、-CF3、鹵素、-NO2、-NR12R13、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基亞磺?；虲1～C6烷基磺?；?；R10是1～5個(gè)取代基，獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1～C6烷基、羥基、C1～C6烷氧基、-CN、-NH2、C1～C6烷基氨基、二-((C1～C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0～2(C1～C6)烷基；R12是氫或C1～C6烷基；以及R13是(C1～C6)烷基-C(O)-或(C1～C6)烷基-SO2-；包括(1)2-氨基-4，6-二羥基嘧啶 以POCl3在二甲基甲酰胺中進(jìn)行處理，結(jié)果獲得2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-甲醛 (2)醛VII以通式為H2N-NH-C(O)-R的酰肼進(jìn)行處理，其中R按上面規(guī)定，結(jié)果獲得 (3)通式VIII的中間體以水合肼處理生成吡唑并環(huán)，從而獲得通式IX的中間體 (4)通過脫水重排生成所要求的通式II化合物。
2.一種制備通式II的化合物 的方法，其中R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-噁唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或C4～C6環(huán)烯基；并且R1是1～3個(gè)取代基，獨(dú)立地選自氫、C1～C6-烷基、-CF3、鹵素、-NO2、-NR12R13、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基亞磺?；虲1～C6烷基磺酰基；R10是1～5個(gè)取代基，獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1～C6烷基、羥基、C1～C6烷氧基、-CN、-NH2、C1～C6烷基氨基、二-((C1～C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0～2(C1～C6)烷基；R12是氫或C1～C6烷基；以及R13是(C1～C6)烷基-C(O)-或(C1～C6)烷基-SO2-；包括將通式IX的化合物 通過脫水重排轉(zhuǎn)化為所要求的通式II化合物。
3.一種制備通式IIIa的化合物 的方法，其中R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-噁唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或C4～C6環(huán)烯基；并且R1是1～3個(gè)取代基，獨(dú)立地選自氫、C1～C6-烷基、-CF3、鹵素、-NO2、-NR12R13、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基亞磺?；虲1～C6烷基磺?；籖10是1～5個(gè)取代基，獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1～C6烷基、羥基、C1～C6烷氧基、-CN、-NH2、C1～C6烷基氨基、二-((C1～C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0～2(C1～C6)烷基；R12是氫或C1～C6烷基；以及R13是(C1～C6)烷基-C(O)-或(C1～C6)烷基-SO2-；包括(1)通式VIII的氯化物 以通式HO-(CH2)r-NHNH2的羥烷基肼進(jìn)行處理，其中r是2～6，結(jié)果獲得 (2)通式X的中間體通過脫水重排而環(huán)化，結(jié)果獲得通式XI的三環(huán)中間體 以及(3)將通式XI的羥基化合物轉(zhuǎn)化為通式IIIa的溴化物。
全文摘要
本申請(qǐng)公開了一種制備通式II的化合物的方法，包括(1)將2－氨基－4，6－二羥基嘧啶以POCl
文檔編號(hào)A61K31/505GK1800186SQ200610004929
公開日2006年7月12日 申請(qǐng)日期2001年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月26日
發(fā)明者B·R·紐斯塔德特, N·A·林多, W·J·格林李, D·圖爾施安, L·S·西爾弗曼, 夏巖, C·D·博伊爾, S·查卡拉曼尼爾 申請(qǐng)人:先靈公司