專利名稱：α－烷氧丙酸類化合物及其制法和藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的新的α-烷氧丙酸類化合物，以及它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體和生理上可接受的鹽。這些化合物在與糖尿病的治療過(guò)程中的用途，還涉及其用于治療的方法，以及含有所述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
糖尿病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，各種糖尿病患者的人數(shù)約占世界總?cè)丝诘?.3％，并以4-5％的增長(zhǎng)率逐年增長(zhǎng)，糖尿病的病死率居高不下，對(duì)人類的生命健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅(John M.Nuss et al.ANNUAL REPORTS IN MEDICINAL CHEMISTRY，2000，Vol.35，211-218)。糖尿病通常分為兩類I型糖尿病及II型糖尿病。I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病，IDDM)是因缺乏胰腺β-細(xì)胞功能的一種免疫性疾病，胰島素分泌細(xì)胞受損，致使血漿中胰島素水平低于正常。II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM)是外周胰島素耐受引起的疾病，需通過(guò)提高機(jī)體對(duì)胰島素敏感性的藥物進(jìn)行治療。1990年Issemann和Green報(bào)道了過(guò)氧化物酶體增殖因子活化受體(PPAR)的發(fā)現(xiàn)(Issemann，I.，Green，S.Nature，1990，347，645-650)，并將其分為α，γ，δ三種類型(David，J.et al.，Cell，1995，Vol.83，835-839)。分子藥理學(xué)研究顯示，PPARγ是治療II型糖尿病藥物的重要靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類化合物(TZDS)對(duì)PPARγ有高親和力，進(jìn)入體內(nèi)后通過(guò)激活PPARγ起作用(Shao D et al.J Biol Chem，1997，272，21473)。PPAR處于細(xì)胞核內(nèi)，是核受體超家族的一員，TZDS類化合物進(jìn)入細(xì)胞核后，結(jié)合于PPARγC末端的配體結(jié)合區(qū)域(Ligand Binding Domin，LBD)，激活PPARγ，序列末端的活化因子II(activating function-2，AF-2)構(gòu)象發(fā)生改變，活化的PPARγ和活化的RXR(維甲酸X受體)結(jié)合形成異源二聚體，然后發(fā)揮其識(shí)別過(guò)氧化物酶體增殖因子反應(yīng)元件(PPRE)的功能，利用其DNA結(jié)合區(qū)域(DNA Binding Domain，DBD)和靶基因特定的DNA序列(AGGACT)結(jié)合，從而使靶基因活化，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，控制蛋白質(zhì)的合成，產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)。最先上市的噻唑烷二酮類抗II型糖尿病的藥物是三共公司于1996年上市的曲格列酮(troglitazone)。武田公司的吡格列酮(pioglitazone)和史克公司的羅格列酮(rosiglitazone)也于1999年先后上市，除了發(fā)現(xiàn)troglitazone有嚴(yán)重的肝毒性，被停止銷售外，其他兩個(gè)藥物一經(jīng)上市就位于世界暢銷藥物的前列。針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)，各國(guó)科學(xué)家又研制出新型的PPARγ激動(dòng)劑，并對(duì)配體-受體復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析。噻唑烷二酮類化合物、異噁唑-3，5-二酮類化合物、1，3-二羧酸化合物、α-取代羧酸類化合物、L-酪氨酸類化合物等均發(fā)現(xiàn)對(duì)PPAR有很好的結(jié)合作用。
隨著進(jìn)一步的研究，人們對(duì)PPAR受體配基有了更新的認(rèn)識(shí)。臨床應(yīng)用顯示羅格列酮和吡格列酮等選擇性PPARγ激動(dòng)劑在治療糖尿病、降低血糖的同時(shí)，有引起肥胖、導(dǎo)致心血管疾病的副作用；而降脂藥物如氯貝特(clofibrate)的作用機(jī)理是由于激動(dòng)PPARα受體，降低血脂和減少肥胖作用。因此，能同時(shí)激動(dòng)PPARγ和PPARα物質(zhì)應(yīng)是產(chǎn)生較少副作用的新一代II型糖尿病的治療藥。典型的雙重激動(dòng)劑如AZ242，它是α-取代苯丙酸類化合物，與PPARα和PPARγ結(jié)合的EC50分別為1.0μM和0.2μM，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄的ED50分別為1.2μM和1.3μM。它在治療糖尿病的時(shí)候，能有效的降血脂和減肥，現(xiàn)已進(jìn)入了臨床III期研究。
本發(fā)明旨在設(shè)計(jì)合成PPARγ和α的雙重激動(dòng)劑。根據(jù)PPARγ受體結(jié)構(gòu)，利用計(jì)算機(jī)模擬，用虛擬合成的方法構(gòu)建一個(gè)虛擬化合物庫(kù)，經(jīng)計(jì)算機(jī)DOCK虛擬篩選，從虛擬數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出在理論上強(qiáng)效結(jié)合的化合物，并對(duì)這些化合物進(jìn)行合成，評(píng)價(jià)其活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在于提供一種式I所示的新型α-烷氧丙酸類化合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備式I所示的α-烷氧丙酸類化合物及其類似物的方法。
本發(fā)明的又一目的在于提供式I所示的化合物在激動(dòng)過(guò)氧化物酶體增殖因子活化受體(PPAR)中的用途，以及治療與PPAR有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案本發(fā)明是涉及具有通式I的新型化合物 式中A代表
B、C 表示含有5個(gè)或6個(gè)碳原子的碳環(huán)，或者雜原子最多為4的雜環(huán)，這些雜原子可以相同或不同，為氧、氮或硫，X 表示O、S、NH、CH2或CO，Y 表示O、S、NH、CH2或CO，Z 表示0-1個(gè)O、S、NH、CH2、CO或C(Me)2，R1 表示氫、鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，R2 表示氫、鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，R3 表示H或C1～C4烷基，R4 表示H、C1～C12烷氧基或環(huán)烷氧基、OCF3、鹵素取代的烷氧基或環(huán)烷氧基或各種取代不同以及位置不同的芳氧基或芳雜氧基，R5 表示氫、羥基、C1～C4烷氧基或環(huán)烷氧基、NH2、NHOH、NR6R7或NHOR8，R6，R7，R8表示C1～C4烷基，n 表示1～4的整數(shù)，環(huán)體系B、C的優(yōu)選基團(tuán)是帶有5個(gè)或6個(gè)碳原子的碳環(huán)，或者是帶有一個(gè)或2個(gè)雜原子的五元或六元雜環(huán)，其中的雜原子是O、N、S，它們可以相同，也可以不同，優(yōu)選的X是O、S、N，優(yōu)選的Y是O、S，N，優(yōu)選的Z是0-1個(gè)CH2、CO、C(Me)2，優(yōu)選的R1是氫、鹵素、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基，優(yōu)選的R2是氫、鹵素、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基，優(yōu)選的R3是H，優(yōu)選的R4是H、C1～C12烷氧基或環(huán)烷氧基、OCF3、鹵素取代的烷氧基或環(huán)烷氧基或各種取代不同以及位置不同的芳氧基或芳雜氧基，優(yōu)選的R5是氫、羥基、C1～C4烷氧基或環(huán)烷氧基、NH2、NHOH、NR6R7或NHOR8，R6，R7，R8表示C1～C4烷基，優(yōu)選的n是2或3。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物的包括但不限定于通式(Ia)所示的化合物
(Ia)其中，n＝2或3，R11選自甲基，乙基，丙基，丁基，環(huán)戊基，萘基；更優(yōu)選的(Ia)化合物包括但不限定于2-甲氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-乙氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-乙氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-乙氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-環(huán)戊氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸2-(β-萘氧基)-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-(β-萘氧基)-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物的包括但不限定于通式(Ib)所示的化合物 其中，n＝2或3，R12選自甲基，乙基，丙基，丁基，環(huán)戊基，萘基更優(yōu)選的(Ib)化合物包括但不限定于2-乙氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸2-乙氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙酸2-乙氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸2-環(huán)戊氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙酸根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物的包括但不限定于通式(Ic)所示的化合物
其中，n＝2或3，R13選自甲基，乙基，丙基，丁基，環(huán)戊基，萘基更優(yōu)選的(Ic)化合物包括但不限定于2-乙氧基-3-{4-[2-(4-芐基苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-芐基苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物的包括但不限定于通式(Id)所示的化合物 其中，n＝2或3，R14選自甲基，乙基，丙基，丁基，環(huán)戊基，萘基更優(yōu)選的(Id)化合物包括但不限定于2-乙氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-(β-萘氧基)-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物的包括但不限定于通式(Ie)所示的化合物 其中，n＝2或3，R15選自甲基，乙基，丙基，丁基，環(huán)戊基，萘基更優(yōu)選的(Ie)化合物包括但不限定于2-乙氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物的包括但不限定于通式(If)所示的化合物 其中，n＝2或3，R16選自甲基，乙基，丙基，丁基，環(huán)戊基，萘基更優(yōu)選的(If)化合物包括但不限定于2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-(β-萘氧基)-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸為了制成藥劑，可將通式I化合物按已知方法與合適的制藥載體物質(zhì)、芳香劑、調(diào)味劑和顏料用已知的方法混合，并被制成片劑或包衣的片劑，或者將其與其它的附加物質(zhì)懸浮或溶解在水或油中。
為了制備本發(fā)明I所述的化合物，本發(fā)明用下述方法來(lái)完成將式IV化合物與式V化合物、式VI化合物反應(yīng)生成的產(chǎn)物，和式VII化合物縮合，生成式VIII化合物，隨后VIII通過(guò)水解、還原等反應(yīng)生成通式IX或X化合物。或式VI化合物和式VII化合物先縮合，再連接式IV化合物與式V化合物，生成式VIII化合物，隨后VIII通過(guò)水解、還原等反應(yīng)生成通式IX或X化合物。
式中A、B、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、n的定義同權(quán)利要求書(shū)1所述，且P、Q表示-OH、鹵素、或其它離去基團(tuán)。
可使用外消旋無(wú)拆分或在合成中使用旋光活性的起始原料來(lái)制備式I化合物的光學(xué)純的異構(gòu)體。
本發(fā)明還涉及一種含有藥物有效劑量的如通式I所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
藥理學(xué)研究表明，本發(fā)明的通式I化合物具有激活PPAR的活性，對(duì)于因胰島素耐受引起的II型糖尿病，該化合物可以提高機(jī)體對(duì)胰島素敏感性，從而達(dá)到治療的目的。
此外，隨著進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)PPAR激動(dòng)劑對(duì)高血壓、高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、腫瘤等許多疾病都有作用，PPAR激動(dòng)劑可以治療與其有關(guān)的疾病。
本發(fā)明化合物可用口服方法或非腸胃道用藥?？诜盟幙梢允瞧瑒⒛z囊劑、包衣劑，非經(jīng)腸用藥劑型有注射劑和栓劑等。這些制劑是按照本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的方法制備的。為制造片劑、膠囊劑、包衣劑所用的輔料是常規(guī)用的助劑，例如淀粉，明膠，阿拉伯膠，硅石，聚乙二醇，液體劑型所用的溶劑例如有水，乙醇，丙二醇，植物油類如玉米油，花生油，橄欖油等。含有本發(fā)明化合物的制劑中還可有其他助劑，例如表面活性劑，潤(rùn)滑劑，崩解劑，防腐劑，矯味劑，色素等。
在片劑、膠囊劑、包衣劑，注射劑或栓劑中含有本發(fā)明式I化合物的劑量是以單元?jiǎng)┬椭写嬖诘幕衔锪坑?jì)算的。在單元?jiǎng)┬椭斜景l(fā)明式I化合物一般含量為1-50mg，優(yōu)選的單元?jiǎng)┬秃?-10mg。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但這些實(shí)施例并不限制本化合物的結(jié)構(gòu)是通過(guò)核磁共振(NMR)或質(zhì)譜(MS)或高分辨質(zhì)譜(HRMS)來(lái)確定的。NMR位移(δ)以百萬(wàn)分之一(ppm)的單位給出。m.p.是以℃給出的熔點(diǎn)，溫度未加校正。柱層析一般使用200～300目硅膠為載體。NMR測(cè)定是用INOVA-500，測(cè)定溶劑為CDCl3、DMSO-D6，內(nèi)標(biāo)為TMS，化學(xué)位移是以ppm作為單位給出。MS的測(cè)定用VG-ZAB-2F 200C質(zhì)譜儀。
縮寫(xiě)TLC薄層色譜；DMSO二甲基亞砜；CDCl3氘代氯仿；DMFN，N-二甲基甲酰胺；min分鐘；h小時(shí)。
實(shí)施例12-甲氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 a)甲氧乙酸乙酯將甲氧乙酸(38.4ml，0.5mol)溶于200ml的乙醇中，加入2％(以甲氧乙酸計(jì)算)的結(jié)晶硫酸鐵4g及0.5ml的濃硫酸，加熱至回流20小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至終。停止反應(yīng)，濃縮除去大部分的乙醇，減壓蒸餾，制得無(wú)色液體32g，產(chǎn)率為54％。(Acros44-45.4℃/9mmHg)b)4-(2-溴乙氧基)苯甲醛將對(duì)羥基苯甲醛(97.696g，0.9mol)、1，2-二溴乙烷(156ml，1.8mol)和催化量的四丁基溴化銨混合，置于500ml的三口瓶中，通入氮?dú)?，油浴加熱?00℃，滴加預(yù)先配制的10％的氫氧化鈉水溶液(42g，1.05mol)，加完后持續(xù)反應(yīng)7小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。將反應(yīng)物傾入水中，用乙醚萃取，飽和食鹽水洗，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得粗產(chǎn)物，通過(guò)硅膠色譜法將其純化，流動(dòng)相為石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1，得白色固體105克，產(chǎn)率為57.3％。
c)4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯甲醛將4-聯(lián)苯酚(4.99g，29.3mmol)和碳酸鉀(6.22g，45mmol)溶解于20ml干燥的DMF中，10分鐘后加入4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(6.715g，29.3mmol)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。將反應(yīng)液傾入水中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體5.7g，產(chǎn)率為61.1％，m.p.146.5-148℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm9.906(s，1H，CHO)，7.876-7.847(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.603-7.530(m，4H，ArH)，7.447-7.398(m，2H，ArH)，7.335-7.286(m，1H，ArH)，7.091-7.013(m，4H，ArH)，4.427-4.393(m，4H，-OCH2-CH2-O-)d)2-甲氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸將4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(1.59g，5mmol)和甲氧乙酸乙酯(0.591g，5mmol)溶于20ml的干燥DMF中，于冰浴下慢慢滴加叔丁醇鉀的叔丁醇溶液5ml(濃度為1mol/L)，室溫下攪拌4小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，用1mol/l的鹽酸溶液調(diào)反應(yīng)液pH＝1，傾入水中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得2-甲氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯粗產(chǎn)物，通過(guò)硅膠色譜法將其純化，流動(dòng)相為石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1，得白色固體0.505g，產(chǎn)率為24.13％。
取該化合物224mg溶于30ml的乙醇中，加入1mol/l的氫氧化鈉水溶液5ml，加熱回流3小時(shí)，蒸除溶劑，鹽酸調(diào)節(jié)pH＝1，傾入水中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘余物用乙醇/水重結(jié)晶，得本標(biāo)題化合物，為白色固體135mg，產(chǎn)率為64.63％，m.p.247-250℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.744-7.713(d，2H，J＝9.3Hz，ArH)，7.612-7.585(d，4H，ArH)，7.440-7.390(m，2H，ArH)，7.315-7.268(m，1H，ArH)，7.077-7.007(m，4H，ArH)，6.892(s，1H，＝CH-)，4.355(s，4H，-OCH2-CH2-O-)，3.676(s，3H，-OCH3)MS(FAB)391(M+1)，207，183，133，115實(shí)施例22-乙氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 a)乙氧乙酸乙酯將乙氧乙酸(28.3ml，0.3mol)溶于200ml的乙醇中，按照實(shí)施例1a)項(xiàng)所述方法，制得乙氧乙酸乙酯，為無(wú)色液體28g，產(chǎn)率為70.6％。
(Acros156℃)b)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸按照實(shí)施例1d)所述方法，用4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(0.637g，2mmol)和乙氧乙酸乙酯(0.265g，2mmol)制得本標(biāo)題化合物，為白色固體140mg，縮合、水解兩步產(chǎn)率為17.3％，m.p.183-188℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.783-7.754(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.614-7.587(d，4H，ArH)，7.442-7.391(m，2H，ArH)，7.317-7.268(m，1H，ArH)，7.079-7.005(m，4H，ArH)，6.901(s，1H，＝CH-)，4.357(s，4H，-OCH2CH2-O-)，3.969-3,900(m，2H，-OCH2-)，1.281-1.235(t，3H，-CH3)MS(FAB)405(M+1)，404(M)，330，185，93實(shí)施例32-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 a)環(huán)戊氧乙酸乙酯將鈉(0.772g，33.56mmol)溶于30ml環(huán)戊醇中，于室溫下慢慢加入氯乙酸(1.56g，16.5mmol)，回流9小時(shí)，減壓蒸出環(huán)戊醇，加入水，用乙醚萃取，棄去有機(jī)層，水層用6mol/l的鹽酸溶液調(diào)反應(yīng)液pH＝1，乙醚萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得黃色液體，溶于35ml無(wú)水乙醇，加入催化量濃硫酸，回流10小時(shí)，蒸去乙醇，乙醚萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得棕黃色液體1.11g，減壓蒸餾得無(wú)色液體產(chǎn)率為39.1％。(98℃/19mmHg)b)2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸按照實(shí)施例1d)所述方法，用4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(636mg，2mmol)和環(huán)戊氧乙酸乙酯(344mg，2mmol)制得本標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶168mg，縮合、水解兩步產(chǎn)率為19.1％，m.p.203.5-204.5℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm7.751-7.720(d，2H，J＝9.3Hz，ArH)，7.614-7.585(m，4H，ArH)，7.444-7.393(t，2H，J＝7.5Hz，ArH)，7.319-7.294(m，1H，ArH)，7.078-6.983(m，4H，ArH)，6.879(s，1H，＝CH-)，4.846(s，1H，-OCH-)，4.354(s，4H，-OCH2-CH2-O-)，1.657-1.485(m，8H)MS(EI)444(M)，376，330實(shí)施例42-乙氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照實(shí)施例4所述方法，用2b)中所得的2-乙氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(335mg，0.77mmol)制得本標(biāo)題化合物，為白色固體110mg，還原、水解兩步產(chǎn)率為20.1％，m.p.151-155℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.605-7.575(m，4H，ArH)，7.437-7.386(m，2H，ArH)，7.312-7.263(m，1H，ArH)，7.169-7.040(m，4H，ArH)，6.905-6.843(m，2H，ArH)，4.325-4.266(m，4H，-OCH2CH2-O-)，3.961-3.918(m，1H，-OCH-)，3.333-3.232(m，2H，-OCH2-)，2.922-2.765(m，2H，ArCH2-)，1.051-1.004(t，3H，-CH3)MS(FAB)406(M)，361，185，137，93實(shí)施例52-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照實(shí)施例4所述方法，用3b)中所得的2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(332mg，0.7mmol)制得本標(biāo)題化合物，為黃色固體160mg，還原、水解兩步產(chǎn)率為48.0％，m.p.157-160℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm7613-7.584(m，4H，ArH)，7.444-7.393(t，2H，ArH)，7.319-7.270(m，1H，ArH)，7.152-7.048(m，4H，ArH)，6.898-6.859(m，2H，ArH)，4.335-4.275(m，4H，-OCH2CH2O-)，3.925-3.841(m，2H，2×-OCH-)，2.887-2.701(m，2H，ArCH2-)，1.608-1.294(m，8H)MS(FAB)446(M)，391，185，154，137，93實(shí)施例62-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 a)4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯甲醛按照實(shí)施例1c)所述方法，用4-苯甲酰苯酚(5.95g，30mmol)和4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(6.87g，30mmol)制得4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯甲醛7.67g，產(chǎn)率為73.8％，m.p.117.5-119.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm9.906(s，1H，-CHO)，7.877-7.828(m，4H，ArH)，7.770-7.746(d，2H，J＝7.2Hz，ArH)，7.600-7.452(m，3H，ArH)，7.084-7.004(m，4H，ArH)，4.449(s，4H，-OCH2CH2O-)b)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸按照實(shí)施例1d)所述方法，用4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯甲醛(1.732g，5mmol)和乙氧乙酸乙酯(0.661g，5mmol)制得本標(biāo)題化合物，為黃色固體437mg，縮合、水解兩步產(chǎn)率為20.2％，m.p.138-142℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.779-7.728(m，4H，ArH)，7.691-7.620(m，3H，ArH)，7.563-7.515(t，2H，J＝7.2Hz，ArH)，7.154-7.124(d，2H，J＝9Hz，ArH)，7.030-7.003(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，6.895(s，1H，＝CH-)，4.439-4.375(m，4H，-OCH2CH2O-)，3.970-3.899(m，2H，-OCH2-)，1.278-1.231(t，3H，-CH3)MS(ESI)431(M-1)，387，119實(shí)施例72-乙氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 a)4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯甲醛按照實(shí)施例1c)所述方法，用4-(2-苯基2-丙基)苯酚(6.37g，30mmol)和4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(6.87g，30mmol)制得4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯甲醛8.72g，產(chǎn)率為80.6％，m.p.77-80℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm9.895(s，1H，-CHO)，7.864-7.834(d，2H，J＝9Hz，ArH)，7.298-6.741(m，11H，ArH)，4.411-4.320(m，4H，-OCH2CH2O-)，1.673(s，6H，2×-CH3)b)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸按照實(shí)施例1d)所述方法，用4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(1.802g，5mmol)和乙氧乙酸乙酯(0.661g，5mmol)制得本標(biāo)題化合物，為白色固體220mg，縮合、水解兩步產(chǎn)率為10.0％，m.p.122-125℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.768-7.738(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，7.272-7.096(m，7H，ArH)，7.005-6.975(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，6.892-6.850(m，3H，ArH，1×＝CH-)，4.317-4.254(m，4H，-OCH2CH2O-)，3.966-3.895(m，2H，-OCH2-)，1.591(s，6H，2×-CH3)，1.276-1.228(t，3H，-CH3)MS(ESI)445(M-1)，119實(shí)施例82-乙氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 a)4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯甲醛按照實(shí)施例1c)所述方法，用3-苯基苯酚(3.4g，20mmol)和4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(6.87g，30mmol)制得4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯甲醛3.18g，產(chǎn)率為87.6％，m.p.93.5-95.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm9.902(s，1H，-CHO)，7.874—7.843(d，2H，J＝9Hz，ArH)，7.600-7.535(m，2H，ArH)，7.464-7.331(m，4H，ArH)，7.258-7.184(m，2H，ArH)，7.088-7.015(m，2H，ArH)，6.961-6.927(m，1H，ArH)，4.430(s，4H，-OCH2CH2O-)b)2-乙氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸按照實(shí)施例1d)所述方法，用4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(197mg，0.6mmol)和乙氧乙酸乙酯(80mg，0.6mmol)制得本標(biāo)題化合物，為白色固體90mg，縮合、水解兩步產(chǎn)率為35.9％，m.p.140-142.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.784-7.592(m，4H，ArH)，7.471-7.228(m，6H，ArH)，7.037-6.968(m，3H，ArH)，6.902(s，1H，＝CH-)，4.396-4.364(m，4H，-OCH2CH2O-)，3.974-3.905(m，2H，-OCH2-)，1.284-1.237(t，3H，-CH3-)MS(ESI)403(M-1)，340，331實(shí)施例9
2-乙氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸 a)4-(3-溴丙氧基)苯甲醛按照實(shí)施例1b)所述方法，用對(duì)羥基苯甲醛(18.318g，0.15mol)、1，3-二溴丙烷(30.6ml，0.3mol)，得4-(3-溴丙氧基)苯甲醛，白色固體20.417克，產(chǎn)率為56％。
b)4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯甲醛按照實(shí)施例1c)所述方法，用4-苯基苯酚(5.1g，30mmol)和4-(3-溴丙氧基)苯甲醛(7.3g，30mmol)制得4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯甲醛7.13g，產(chǎn)率為71.5％，m.p.140-141.6℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm9.885(s，1H，-CHO)，7.854-7.826(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.557-7.258(m，6H，ArH)，7.040-6.896(m，5H，ArH)，4.297-4.198(m，4H，-OCH2CH2O-)，2.370-2.288(m，2H，-CH2-)c)2-乙氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸按照實(shí)施例1d)所述方法，用4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯甲醛(208mg，0.63mmol)和乙氧乙酸乙酯(83mg，0.63mmol)制得本標(biāo)題化合物，為白色固體120mg，縮合、水解兩步產(chǎn)率為45.8％，m.p.132.5-135.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.765-7.735(d，2H，J＝9Hz，ArH)，7.600-7.563(m，4H，ArH)，7.434-7.262(m，3H，ArH)，7.047-6.569(m，4H，ArH)，6.891(s，1H，＝CH-)，4.182-4.152(m，4H，2×-OCH2-)，3.960-3.889(m，2H，-OCH2-)，2.226-2.145(m，2H，-CH2-)，1.271-1.224(t，3H，-CH3)MS(FAB)419(M+1)，418(M)，211，183，95，69，57實(shí)施例102-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 按照實(shí)施例1d)所述方法，用4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯甲醛(328mg，0.95mmol)和環(huán)戊氧乙酸乙酯(158mg，0.95mmol)制得本標(biāo)題化合物，為黃色固體145mg，縮合、水解兩步產(chǎn)率為32.4％，m.p.149-152.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.758-7.519(m，9H，ArH)，7.154-7.127(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，7.013-6.986(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，6.881(s，1H，＝CH-)，4.850(s，1H，-OCH-)，4.439-4.375(m，4H，-OCH2CH2O-)，1.656-1.504(m，8H)
MS(ESI)471(M-1)，359，326，311，197實(shí)施例112-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 按照實(shí)施例1d)所述方法，用4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(175mg，0.48mmol)和乙氧乙酸乙酯(84mg，0.48mmol)制得本標(biāo)題化合物，為白色固體60mg，縮合、水解兩步產(chǎn)率為25.4％，m.p.122.5-125℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.738-7.710(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.275-7.099(m，6H，ArH)，6.987-6.853(m，5H，ArH，1×＝CH-)，4.849(s，1H，-OCH-)，4.300-4.270(m，4H，-OCH2CH2O-)，1.653-1.499(m，8H).
MS(ESI)485(M-1)，459，375，255實(shí)施例122-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 按照實(shí)施例1d)所述方法，用4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(67mg，0.21mmol)和環(huán)戊氧乙酸乙酯(36mg，0.21mmol)制得本標(biāo)題化合物，為白色固體35mg，縮合、水解兩步產(chǎn)率為37.2％，m.p.114-117℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.752-7.588(m，5H，ArH)，7.465-7.223(m，5H，ArH)，7.075-6.963(m，3H，ArH)，6.885(s，1H，＝CH-)，4.859(s，1H，-OCH-)，4.384-4.352(m，4H，-OCH2CH2O-)，1.659-1.499(m，8H).
MS(FAB)445(M+1)，444(M)，376，330，93實(shí)施例132-環(huán)戊氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸 按照實(shí)施例1d)所述方法，用4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯甲醛(78mg，0.23mmol)和環(huán)戊氧乙酸乙酯(40mg，0.23mmol)制得本標(biāo)題化合物，為白色固體30mg，縮合、水解兩步產(chǎn)率為27.9％，m.p.136-140℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.734-7.704(d，2H，J＝9Hz，ArH)，7.600-7.562(m，4H，ArH)，7.435-7.383(t，2H，J＝7.8Hz，ArH)，7.303-7.261(m，1H，ArH)，7.045-7.015(d，2H，J＝9Hz，ArH)，6.977-6.947(d，2H，J＝9Hz，ArH)，6.869(s，1H，＝CH-)，4.847(s，1H，-OCH-)，4.186-4.146(t，4H，2×-OCH2-)，2.202-2.162(m，2H，-CH2-)，1.651-1.475(m，8H).
MS(FAB)459(M+1)，458(M)，390，344，211，93實(shí)施例142-(β-萘氧基)-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 按照實(shí)施例1d)所述方法，用4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯甲醛(184mg，0.53mmol)和β-萘氧乙酸乙酯(122mg，0.53mmol)制得本標(biāo)題化合物，為黃色固體160mg，縮合、水解兩步產(chǎn)率為56.2％，m.p.174-178℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.941-7.320(m，16H，ArH)，7.259(s，1H，ArH)，7.114-7.084(d，2H，J＝9Hz，ArH)，7.006-6.976(d，2H，ArH，1×＝CH-)，4.395-4.334(m，4H，-OCH2CH2O-)MS(FAB)531(M+1)，530(M)，391，185，137，93實(shí)施例152-(β-萘氧基)-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 按照實(shí)施例1d)所述方法，用4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(234mg，0.65mmol)和β-萘氧乙酸乙酯(150mg，0.65mmol)制得本標(biāo)題化合物，為白色固體130mg，縮合、水解兩步產(chǎn)率為36.7％，m.p.188-192℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.937-7.688(m，5H，ArH)，7.434-7.320(m，4H，ArH)，7.252-7.067(m，8H，ArH)，6.969-6.949(m，2H，ArH)，6.837-6.821(m，2H，ArH，1×＝CH-)，4.263-4.223(d，4H，-OCH2CH2O-)，1.575(s，6H，2×-CH3)MS(FAB)544(M)，391，185，93
實(shí)施例162-(β-萘氧基)-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 按照實(shí)施例1d)所述方法，用4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(242mg，0.76mmol)和β-萘氧乙酸乙酯(175mg，0.76mmol)制得本標(biāo)題化合物，為白色固體140mg，縮合、水解兩步產(chǎn)率為47.2％，m.p.167-171℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.944-7.573(m，8H，ArH)，7.470-7.201(m，9H，ArH)，7.046-6.940(m，4H，ArH，1×＝CH-)，4.373-4.329(m，4H，-OCH2CH2O-)MS(FAB)502(M)，485，391，154，136，93實(shí)施例172-(β-萘氧基)-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸 按照實(shí)施例1d)所述方法，用4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯甲醛(0.83g，2.5mmol)和β-萘氧乙酸乙酯(0.576g，2.5mmol)制得本標(biāo)題化合物，為白色固體294mg，縮合、水解兩步產(chǎn)率為22.8％，m.p.169-172℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.933-7.685(m，5H，ArH)，7.587-7.536(m，4H，ArH)，7.462-7.257(m，8H，ArH)，7.009-6.936(m，4H，ArH，1×＝CH-)，4.128-4.099(m，4H，2×-OCH2-)，2.180-2.100(m，2H，-CH2-)MS(FAB)516(M)，391，185，93實(shí)施例182-乙氧基-3-{4-[2-(4-芐基苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照實(shí)施例4所述方法，用實(shí)施例7中所得的2-乙氧基-3-{4-[2-(4-芐基苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(500mg，1.1mmol)制得本標(biāo)題化合物，為白色固體305mg，還原、水解兩步產(chǎn)率為67.2％，m.p.117-120.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.286-7.026(m，9H，ArH)，6.895-6.844(m，4H，ArH)，4.233(s，4H，-OCH2CH2O-)，3.953-3.909(m，2H，-OCH2-)，3.859(s，2H，ArCH2Ar)，3.584-3.447(m，1H)，2.907-2.752(m，2H，ArCH2-)，1.092-1.025(t，3H，-CH3)MS(ESI)419(M-1)，379，325實(shí)施例192-乙氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照實(shí)施例4所述方法，用實(shí)施例8中所得的2-乙氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(500mg，1.05mmol)制得本標(biāo)題化合物，為白色固體362mg，還原、水解兩步產(chǎn)率為76.8％，m.p.83-85.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.272-7.099(m，9H，ArH)，6.881-6.852(d，4H，ArH)，4.241(s，4H，-OCH2CH2O-)，3.955-3.913(m，1H，-OCH-)，3.535-3.258(m，2H，-OCH2-)，2.920-2.764(m，2H，ArCH2-)，1.595(s，6H，2×CH3-)，1.055-1.006(t，3H，-CH3)MS(FAB)449(M+1)，448(M)，345，119實(shí)施例202-乙氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照實(shí)施例4所述方法，用實(shí)施例9中所得的2-乙氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(283mg，0.65mmol)制得本標(biāo)題化合物，為白色固體200mg，還原、水解兩步產(chǎn)率為75.2％，m.p.95-98℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.678-7.327(d，6H，ArH)，7.267-7.133(m，4H，ArH)，6.993-6.777(m，3H，ArH)，4.380-4.236(m，4H，-OCH2CH2O-)，3.962-3.918(m，1H，-OCH-)，3.555-3.239(m，2H，-OCH2-)，2.922-2.764(m，2H，ArCH2-)，1.054-1.008(t，3H，-CH3)MS(ESI)405(M-1)，365，359，287，169實(shí)施例212-乙氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙酸
按照實(shí)施例4所述方法，用實(shí)施例10中所得的2-乙氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(277mg，0.62mmol)制得本標(biāo)題化合物，為白色固體180mg，還原、水解兩步產(chǎn)率為68.9％，m.p.96-97.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.600-7.556(m，4H，ArH)，7.431-7.381(m，2H，ArH)，7.306-7.259(m，1H，ArH)，7.148-7.121(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，7.036-7.009(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，6.864-6.837(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，4.169-4.071(m，2H，2×-OCH2-)，3.956-3.916(t，1H，-OCH-)，3.535-3.255(m，2H，-OCH2-)，2.924-2.766(m，2H，ArCH2-)，2.182-2.141(m，2H，-CH2)，1.052-1.008(t，3H，-CH3)MS(FAB)421(M+1)，420(M)，391，375，211，185，154，137，93實(shí)施例222-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-芐基苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照實(shí)施例4所述方法，用實(shí)施例11中所得的2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-芐基苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(589mg，1.18mmol)制得本標(biāo)題化合物，為白色固體130mg，還原、水解兩步產(chǎn)率為23.9％，m.p.124-126.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.286-7.023(m，9H，ArH)，6.895-6.817(m，4H，ArH)，4.233(s，4H，-OCH2CH2O-)，3.916-3.855(m，4H，2×ArCH2-)，2.877-2.614(m，2H，2×-OCH-)，1.595-1.220(m，8H).
MS(ESI)459(M-1)，379，373實(shí)施例232-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照實(shí)施例4所述方法，用實(shí)施例12中所得的2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(514mg，1mmol)制得本標(biāo)題化合物，為白色固體350mg，還原、水解兩步產(chǎn)率為72.4％，m.p.83-88℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.272-7.096(m，9H，ArH)，6.877-6.848(d，4H，ArH)，4.237(s，4H，-OCH2CH2O-)，3.920-3.838(m，2H，2×-OCH-)，2.891-2.677(m，2H，ArCH2-)，1.594(s，6H，2×-CH3)，1.559-1.264(m，8H)MS(FAB)488(M)，345，119實(shí)施例242-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照實(shí)施例4所述方法，用實(shí)施例13中所得的2-環(huán)戊氧基-3-{4-[2-(3-聯(lián)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(67mg，0.14mmol)制得本標(biāo)題化合物，為白色固體40mg，還原、水解兩步產(chǎn)率為62.8％，m.p.105-198℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.674-7.350(m，5H，ArH)，7.225-7.124(m，4H，ArH)，6.986-6.794(m，3H，ArH)，4.371-4.250(m，4H，-OCH2CH2O-)，4.007-3.737(m，2H，2×-OCH-)，2.873-2.674(m，2H，ArCH2-)，1.767-1.129(m，8H).
MS(ESI)445(M-1)，405，359，287實(shí)施例252-環(huán)戊氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙酸 按照實(shí)施例4所述方法，用實(shí)施例14中所得的2-環(huán)戊氧基-3-{4-[3-(4-聯(lián)苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(486mg，1mmol)制得本標(biāo)題化合物，為白色固體328mg，還原、水解兩步產(chǎn)率為71.1％，m.p.96-101℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.599-7.558(m，4H，ArH)，7.435-7.286(m，3H，ArH)，7.130-7.010(m，4H，ArH)，6.861-6.814(m，2H，ArH)，4.176-4.038(m，4H，2×-OCH2-)，3.909-3.836(m，2H，2×-OCH-)，2.874-2.663(m，2H，ArCH2-)，2.200-2.109(m，2H，-CH2-)，1.602-1.289(m，8H)MS(ESI)459(M-1)，373，325，311，255實(shí)驗(yàn)例1體外活細(xì)胞篩選將所得化合物對(duì)激活PPARγ受體的活性進(jìn)行篩選。
1)篩選模型的原理采用報(bào)告基因的方法，利用PPARγ活化后能激活它下游基因轉(zhuǎn)錄的原理設(shè)計(jì)了一種活細(xì)胞內(nèi)篩選PPARγ激活劑的篩選模型。首先構(gòu)建一個(gè)報(bào)告基因質(zhì)粒，將PPARγ受體的DNA結(jié)合序列(PPRE)插到熒光素酶基因的上游，使熒光素酶基因的表達(dá)受到PPARγ受體的調(diào)控。將該報(bào)告基因質(zhì)粒與PPARγ受體同時(shí)轉(zhuǎn)入一種細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)細(xì)胞培養(yǎng)基中存在PPARγ激活劑的時(shí)候，PPARγ受體將被激活，激活后的受體能誘導(dǎo)熒光素酶基因的表達(dá)，而熒光素酶的產(chǎn)量可通過(guò)其發(fā)光底物檢測(cè)到。這樣，通過(guò)觀察發(fā)光的強(qiáng)度可以得知化合物對(duì)PPARγ受體的激活強(qiáng)度。為了校正轉(zhuǎn)染效率、細(xì)胞接種數(shù)量及化合物毒性等因素造成的試驗(yàn)誤差，還同時(shí)共轉(zhuǎn)染了GFP質(zhì)粒作為內(nèi)參，在實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析時(shí)所有試驗(yàn)孔的發(fā)光值都用GFP值進(jìn)行了校正。試驗(yàn)中的陽(yáng)性對(duì)照選用國(guó)際抗2型糖尿病“標(biāo)桿”藥物羅格列酮。試驗(yàn)結(jié)果用相對(duì)激活倍數(shù)表示，溶劑對(duì)照的值為1，值越大激活能力越高。
2)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在統(tǒng)一的10μmol/L的濃度條件下，所測(cè)25個(gè)化合物中有25個(gè)化合物對(duì)PPARγ受體有兩倍以上的激活，其中有7個(gè)化合物對(duì)PPARγ受體的激活能力與羅格列酮相當(dāng)。
實(shí)驗(yàn)例2體外活細(xì)胞篩選從實(shí)驗(yàn)例2中選擇活性較好的22個(gè)化合物測(cè)定了轉(zhuǎn)染PPARα/γ基因的多濃度水平的轉(zhuǎn)錄激活實(shí)驗(yàn)，根據(jù)不同濃度下的相對(duì)激活倍數(shù)，計(jì)算得出EC50。半有效濃度(EC50)是衡量化合物藥理作用的重要指標(biāo)之一。本次模型篩選中，觀察了樣品在6種不同濃度條件下對(duì)受體f(x)=a+bc+e-β(x-α)]]>
的激活情況，能較全面地反應(yīng)化合物的藥理特性，并且根據(jù)下面公式進(jìn)行迭代計(jì)算擬合出化合物作用的濃度效應(yīng)曲線及計(jì)算出相應(yīng)的EC50。
同時(shí)，分別以陽(yáng)性藥物的最大激活倍數(shù)為100％，計(jì)算出各樣品相對(duì)的最大激活強(qiáng)度。樣品的EC50(單位為10-6mol/l)及最大激活強(qiáng)度見(jiàn)下表。
1、化合物對(duì)PPARγ模型的轉(zhuǎn)錄激活實(shí)驗(yàn)方法同實(shí)驗(yàn)例1所述。
2、化合物對(duì)PPARα模型的轉(zhuǎn)錄激活實(shí)驗(yàn)采用報(bào)告基因的方法，利用PPARα與配體結(jié)合后能激活它下游基因轉(zhuǎn)錄的原理設(shè)計(jì)了一種活細(xì)胞內(nèi)篩選PPARα激活劑的篩選模型。將PPARα受體的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)與GAL4蛋白的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD)連在一起構(gòu)建成一個(gè)融合質(zhì)粒，該質(zhì)粒表達(dá)的融合蛋白在有PPARα配體存在下可以激活GAL4 DNA結(jié)合序列下游基因的表達(dá)。將該雜合受體質(zhì)粒與含GAL4 DNA結(jié)合序列的報(bào)告基因質(zhì)粒同時(shí)轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)時(shí)，激活后的受體能誘導(dǎo)熒光素酶基因的表達(dá)，而熒光素酶的產(chǎn)量可通過(guò)其發(fā)光底物檢測(cè)到。這樣，通過(guò)觀察發(fā)光的強(qiáng)度可以得知化合物對(duì)PPARα受體的激活強(qiáng)度。為了校正轉(zhuǎn)染效率、細(xì)胞接種數(shù)量及化合物毒性等因素造成的試驗(yàn)誤差，還同時(shí)共轉(zhuǎn)染了GFP質(zhì)粒作為內(nèi)參，在實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析時(shí)所有試驗(yàn)孔的發(fā)光值都用GFP值進(jìn)行了校正。試驗(yàn)中的陽(yáng)性對(duì)照選用國(guó)際通用對(duì)照藥物WY14643。試驗(yàn)結(jié)果用相對(duì)激活倍數(shù)表示，溶劑對(duì)照的值為1，值越大激活能力越高。

IAInactivity NDNo Detection注表中綠色部分表示該值的EC50小于1μM或最大激活強(qiáng)度大于陽(yáng)性藥物的50％。
權(quán)利要求
1.如式I的化合物及其對(duì)映異構(gòu)體 式中A代表 B、C表示含有5個(gè)或6個(gè)碳原子的碳環(huán)，或者雜原子最多為4的雜環(huán)，這些雜原子可以相同或不同，為氧、氮或硫，X表示O、S、NH、CH2或CO，Y表示O、S、NH、CH2或CO，Z表示0-1個(gè)O、S、NH、CH2、CO或C(Me)2，R1表示氫、鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，R2表示氫、鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，R3表示H或C1～C4烷基，R4表示H、C1～C12烷氧基或環(huán)烷氧基、OCF3、鹵素取代的烷氧基或環(huán)烷氧基或各種取代不同以及位置不同的芳氧基或芳雜氧基，R5表示氫、羥基、C1～C4烷氧基或環(huán)烷氧基、NH2、NHOH、NR6R7或NHOR8，R6，R7，R8表示C1～C4烷基，n表示1～4的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中片段A(II或III) 位于對(duì)位，其中R3表示H，R4表示H、C1～C12烷氧基或環(huán)烷氧基、OCF3、鹵素取代的烷氧基或環(huán)烷氧基或各種取代不同以及位置不同的芳氧基或芳雜氧基，R5表示氫、羥基、C1～C4烷氧基或環(huán)烷氧基、NH2、NHOH、NR6R7或NHOR8，R6，R7，R8表示C1～C4烷基，X位于間位或?qū)ξ?，表示O、S、NH、CH2或CO，R1位于鄰位、間位或?qū)ξ?，表示氫、鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基R2位于鄰位或間位，表示氫、鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基。
3.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，其中所述的鹵素是氟、氯和溴。
4.制備權(quán)利要求I的化合物的方法，其特征在于，將式IV化合物與式V化合物、式VI化合物反應(yīng)生成的產(chǎn)物，和式VII化合物縮合，生成式VIII化合物，隨后VIII通過(guò)水解、還原等反應(yīng)生成通式IX或X化合物。或式VI化合物和式VII化合物先縮合，再連接式IV化合物與式V化合物，生成式VIII化合物，隨后VIII通過(guò)水解、還原等反應(yīng)生成通式IX或X化合物。 式中A、B、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、n的定義同權(quán)利要求書(shū)1所述，且P、Q表示-OH、鹵素、或其它離去基團(tuán)。
5.一種藥物組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1所述的任一化合物及藥用載體。
6.如權(quán)利要求I所述的化合物制備治療糖尿病藥物的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求I所述的化合物制備治療癌癥藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式I化合物所示新的α－烷氧丙酸類化合物，其立體異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體和外消旋體，和其生理上可接受的鹽，溶劑化物以及結(jié)晶形式，所述化合物的制備方法，含有所述化合物的藥物制劑，以及所述化合物在治療與胰島素抗性有關(guān)的臨床中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1944383SQ20061000081
公開(kāi)日2007年4月11日 申請(qǐng)日期2006年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月11日
發(fā)明者郭宗儒, 陸穎, 褚鳳鳴, 郭彥伸, 蔡哲峰, 孫飄揚(yáng), 周云曙, 袁開(kāi)紅, 陳永江 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所, 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司