專(zhuān)利名稱(chēng)：復(fù)方天麻的臨床實(shí)用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組用于預(yù)防和治療心腦血管疾病及由其引起的缺血性偏頭痛的藥物組合物，特別涉及以天麻素和川芎嗪為原料制備而成的臨床上適用的各種藥物制劑。
背景技術(shù)：
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)偏頭痛病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不十分確切，一般認(rèn)為，其病因和發(fā)病過(guò)程牽涉到許多不同的因素，如腦電活動(dòng)異常和血流量紊亂、血小板5-HT、生化和內(nèi)分泌等因素。目前偏頭痛的藥物治療可分為預(yù)防和發(fā)作時(shí)治療兩個(gè)方面。發(fā)作時(shí)治療的藥物主要包括下述3類(lèi)(1)非固醇類(lèi)消炎鎮(zhèn)痛藥物，如乙酰水楊酸、萘普生、消炎痛、甲滅酸等；(2)5-羥色胺受體激動(dòng)劑，如SumatriPtan等，該類(lèi)藥物起效快，副作用較小，但近年來(lái)有報(bào)道亦可引起胸痛、皮疹等副作用，且復(fù)發(fā)率較高，價(jià)格昂貴，在我國(guó)未推廣使用；(3)麥角胺類(lèi)，它們本身沒(méi)有止痛的特性，僅在偏頭痛發(fā)作早期使用有效。預(yù)防治療如每月發(fā)作兩次以上者，可選用(1)β受體阻滯劑，如心得安等，療效肯定，但哮喘、心衰或房室傳導(dǎo)阻滯者禁用；(2)組胺阻滯劑，如苯噻啶等，副作用為嗜睡及體重增加；(3)鈣通道阻斷劑，如西比靈等，副作用較大，常引起嗜唾、疲憊、抑郁。由上可見(jiàn)，采用此類(lèi)藥物治療偏頭痛還有明顯的缺陷。
當(dāng)代中醫(yī)則認(rèn)為偏頭痛病因病機(jī)不外內(nèi)傷、外感兩端。國(guó)家中醫(yī)藥管理局腦病急癥科研協(xié)作組制定的“頭風(fēng)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)”，將頭風(fēng)分為風(fēng)證、火熱證、痰濕證、血瘀證、郁證、氣虛證、血虛證、陰虛證、陽(yáng)虛證，適用于頭風(fēng)病證候判別。用于治療偏頭痛的中成藥種類(lèi)繁多，常用的有暈痛定、正天丸、天通口服液、七葉安神片、天麻丸、天麻頭痛片、復(fù)方羊角沖劑、復(fù)方羊角膠囊、當(dāng)歸素片、大川芎口服液等。事實(shí)上大多數(shù)偏頭痛患者，其發(fā)病的病理基礎(chǔ)均與局部腦供血不足或不暢有關(guān)。屬于心腦血管缺血性疾病的范疇，偏頭痛只是其病理反應(yīng)的一種臨床癥狀而已。
大川芎丸出自我國(guó)中醫(yī)古方劑，由兩味藥組成，主治頭風(fēng)及瘀血型頭痛。方中川芎辛散溫通，既能活血，又能行氣，且能祛風(fēng)止痛，為方中之主藥。輔以天麻平肝息風(fēng)，驅(qū)風(fēng)濕，通絡(luò)止痛，二藥和用，共奏活血化淤，平肝息風(fēng)之功。
在對(duì)大川芎丸有效部位的篩選中，含藥血清抗血小板釋放SHT作用實(shí)驗(yàn)和阻滯血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣通道實(shí)驗(yàn)顯示，川芎有效部位均為95％乙醇提取部分天麻四種提取部位和主藥粉均無(wú)抗血小板釋放5-H丁的作用，反而有促進(jìn)血小板釋放5-HT的作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，川芎是以抑制血小板釋放SHT為主，可以減少偏頭痛急性期5-HT所致血管痙攣。天麻促進(jìn)血小板釋放5-HT，根據(jù)前期研究結(jié)果，天麻還可明顯抑制血小板攝取5-HT，推測(cè)為“耗竭機(jī)制”減少血小板中的5-HT，對(duì)偏頭痛頻發(fā)患者，可減少誘發(fā)因素。
但由于我國(guó)中藥復(fù)方制劑中包含了多種不明物質(zhì)，使得其作用機(jī)理還不很明確、中藥的安全性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化等問(wèn)題尚未解決，中藥研究的整體水平不高，一般的制備技術(shù)難于在中藥新藥的開(kāi)發(fā)上有所實(shí)質(zhì)性的突破，以至于使我國(guó)的中藥復(fù)方制劑很難通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)。因此，只有將傳統(tǒng)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)與現(xiàn)代先進(jìn)的科學(xué)研究技術(shù)有效地結(jié)合，制備出作用機(jī)理明確、安全性高、適用于臨床的新型中藥制劑，才能更好的拓展國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，并使中藥這枝中華民族醫(yī)學(xué)寶庫(kù)中的摧殘鮮花走向國(guó)際市場(chǎng)，得以進(jìn)一步發(fā)揚(yáng)光大。
天麻素注射液是中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所、四川大學(xué)醫(yī)學(xué)院、昆明制藥集團(tuán)股份有限公司采用現(xiàn)代制藥技術(shù)研制而成的單體制劑，其成分為名貴藥材天麻的有效單體天麻素(gastrodin)，具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗癲癇、鎮(zhèn)痛，增加腦血流量，改善椎基底動(dòng)脈、小腦前下動(dòng)脈、小腦后下動(dòng)脈、迷路動(dòng)脈及內(nèi)耳供血不足，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)心肌細(xì)胞能量代謝的功能；臨床上廣泛應(yīng)用于眩暈(美尼爾氏病、藥毒性眩暈、前庭神經(jīng)元炎、椎基底動(dòng)脈供血不足等)、神經(jīng)痛(三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、枕大神經(jīng)痛等)、頭痛(神經(jīng)衰弱及神經(jīng)衰弱綜合癥、血管性狀頭痛、緊張性頭痛、腦外傷綜合癥、偏頭痛等)及癲癇的輔助治療(呂國(guó)平，王春芹，蔡中琴.天麻素注射液的藥理及臨床研究.中草藥2002年第33卷第5期附3)。
川芎嗪是從中草藥川芎中提取的一種生物堿，可調(diào)節(jié)血栓素A2(TXA2)及前列腺素I2(PGI2)系統(tǒng)，通過(guò)抑制cAMP磷酸酯酶活性，提高血小板內(nèi)cAMP含量；活化血小板膜上的鈣泵，抑制Ca2+內(nèi)流，阻斷Ca2+對(duì)血小板的激活和TXA2合成酶活性，并能促進(jìn)PGI2生成。傅舂景等用改良的Lan-gendorff模型灌流離體大鼠心臟，探討川芎嗪對(duì)TXA2的影響，結(jié)果顯示心肌缺血后再灌注時(shí)冠脈回流中TXB2(TXA2的代謝產(chǎn)物)含量增多，6-酮-前列腺素Fla(6-keto-PGF1a，PGI2的代謝產(chǎn)物)相對(duì)減少，TXB2/6-keto-PGF1a比值增高，乳酸脫氫酶(LDH)釋放增多，說(shuō)明川芎嗪能促進(jìn)6-keto-PGF1a的產(chǎn)生，且能夠抑制TXB2和LDH的釋放。川芎嗪具有抑制血小板聚集和擴(kuò)張冠脈血管的作用，臨床上主要用于閉塞性腦血管疾病如腦供血不全、腦血栓形成、腦栓塞及其他缺血性血管疾病如冠心病、脈管炎等(張繼英，楊瑞萍，朱君梅.川芎嗪注射液臨床的應(yīng)用現(xiàn)狀及評(píng)價(jià).中國(guó)臨床藥學(xué)雜志2001年第10卷第4期第268頁(yè))。
臨床上上述病癥經(jīng)常同時(shí)出現(xiàn)，相互影響，給醫(yī)生對(duì)癥用藥造成困難，也給患者使用帶來(lái)不便。同時(shí)，中醫(yī)理論歷來(lái)注重中藥配方中各藥性之間的相互作用，以達(dá)到協(xié)同互補(bǔ)、相輔相成的效果。目前天麻素和川芎嗪的各類(lèi)單體制劑種類(lèi)繁多，但此類(lèi)制劑單獨(dú)使用時(shí)其效果很難充分發(fā)揮，也使得其適應(yīng)癥受到限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于治療偏頭痛和心腦血管缺血性疾病的藥物制劑之不足，提供一組具有協(xié)同互補(bǔ)、相輔相成作用的復(fù)方天麻制劑。本發(fā)明所涉及的復(fù)方天麻制劑，以天麻素和川芎嗪或它們的鹽類(lèi)為原料，與相應(yīng)的可藥用輔料一起制備而成，其適應(yīng)癥及治療效果均優(yōu)于其各種單體制劑。按照下述制備方法，即可制備出各種不同的復(fù)方天麻制劑 一、藥物活性成分1.天麻素化學(xué)名稱(chēng)4-羥基苯-β-D吡喃葡萄糖苷分子式C13H18O7分子量295.382.乙酰天麻素化學(xué)名稱(chēng)4-羥甲基苯-2’，3’，4’，6’-四-o-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷分子式C21H26O11分子量454.423.鹽酸川芎嗪化學(xué)名稱(chēng)2，3，5，6-四甲基吡嗪鹽酸鹽二水化合物分子式C8H12N2·HCl·2H2O分子量208.694.磷酸川芎嗪化學(xué)名稱(chēng)2，3，5，6-四甲基吡嗪磷酸鹽分子式C8H12N2？H3PO4？H2O分子量252.20二、注射劑的制備方法1.以g或kg為單位，天麻素∶鹽酸川芎嗪(或磷酸川芎嗪)＝1∶0.4～1∶0.5，按照天麻素濃度為總量的5％加注射用水溶解，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為4～8，加入0.01％～0.5％的活性炭，攪拌均勻，用微孔濾膜過(guò)濾，濾液備用；2.上述方法(1)所得濾液經(jīng)含量測(cè)定并檢驗(yàn)合格后，分裝于2ml的安瓿中灌封，于100℃條件下滅菌45分鐘，即可制成供肌肉注射用的水針劑；3.上述方法(1)所得濾液經(jīng)含量測(cè)定并檢驗(yàn)合格后，采用噴霧干燥制得干粉，經(jīng)無(wú)菌分裝即得注射用粉針劑；4.上述方法(1)所得濾液，加入0.9％的氯化鈉溶液或5％的葡萄糖溶液作等滲調(diào)節(jié)劑，用微孔濾膜過(guò)濾后，濾液經(jīng)含量測(cè)定，分裝于100ml的輸液瓶中，灌封，滅菌，經(jīng)檢驗(yàn)合格，得輸液劑。
注1；上述方法1所述的pH調(diào)節(jié)劑，選自鹽酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸鹽或硼酸鹽。
注2上述方法1所述的制備過(guò)程中，還可加入總量0.1％～0.3％的亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉或維生素C。
注3上述方法3所述的注射用粉針劑，也可在經(jīng)方法(1)所制得的濾液中，加入一定比例的賦形劑，溶解后用微孔濾膜過(guò)濾，濾液經(jīng)含量測(cè)定并檢驗(yàn)合格后，分裝于10ml的西林瓶中，每瓶裝量2ml，低溫冷凍干燥，壓蓋封口，而得。
注4注3所述賦形劑是蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐中的一種或兩種以上得混合物。
三、復(fù)方天麻滴丸的制備方法1.藥物原料天麻素或乙酰天麻素，鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪；2.基質(zhì)聚乙二醇類(lèi)、山梨醇酐類(lèi)、聚氧乙烯山梨醇酐類(lèi)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠，上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.以g或kg為單位天麻素(或乙酰天麻素)∶鹽酸川芎嗪(或磷酸川芎嗪)＝1∶0.8～1∶1，藥物原料(天麻素或乙酰天麻素+鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪)∶基質(zhì)＝1∶0.8～1∶1，工業(yè)生產(chǎn)上更為實(shí)用的比例范圍藥物原料∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5；4.按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱(chēng)取藥物原料和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物原料和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，備用；5.采用自制的或通用的滴丸機(jī)，如北京長(zhǎng)征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機(jī)，調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40℃～-5℃；6.待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別達(dá)到所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將上述藥液置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，冷卻收縮成形，即得。
注所述的冷凝劑是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或兩種以上的混合物。
四、復(fù)方天麻的其它口服制劑本發(fā)明所涉及的復(fù)方天麻的藥物組合物，還可參考國(guó)家藥典的工藝標(biāo)準(zhǔn)，制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑等各種口服制劑。
大川芎丸出自我國(guó)中醫(yī)古方劑，由兩味藥組成，主治頭風(fēng)及瘀血型頭痛。方中川芎辛散溫通，既能活血，又能行氣，且能祛風(fēng)止痛，為方中之主藥。輔以天麻平肝息風(fēng)，驅(qū)風(fēng)濕，通絡(luò)止痛，二藥和用，共奏活血化淤，平肝息風(fēng)之功。
但由于我國(guó)中藥復(fù)方制劑中包含了多種不明物質(zhì)，使得其作用機(jī)理還不很明確、中藥的安全性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化等問(wèn)題尚未解決，中藥研究的整體水平不高，一般的制備技術(shù)難于在中藥新藥的開(kāi)發(fā)上有所實(shí)質(zhì)性的突破，以至于使我國(guó)的中藥復(fù)方制劑很難通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)。因此，只有將傳統(tǒng)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)與現(xiàn)代先進(jìn)的科學(xué)研究技術(shù)有效地結(jié)合，制備出作用機(jī)理明確、安全性高、適用于臨床的新型中藥制劑，才能更好的拓展國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，并使中藥這枝中華民族醫(yī)學(xué)寶庫(kù)中的摧殘鮮花走向國(guó)際市場(chǎng)，得以進(jìn)一步發(fā)揚(yáng)光大。
天麻素注射液為名貴藥材天麻的有效單體天麻素(gastrodin)，具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗癲癇、鎮(zhèn)痛，增加腦血流量，改善椎基底動(dòng)脈、小腦前下動(dòng)脈、小腦后下動(dòng)脈、迷路動(dòng)脈及內(nèi)耳供血不足，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)心肌細(xì)胞能量代謝的功能；臨床上廣泛應(yīng)用于眩暈(美尼爾氏病、藥毒性眩暈、前庭神經(jīng)元炎、椎基底動(dòng)脈供血不足等)、神經(jīng)痛(三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、枕大神經(jīng)痛等)、頭痛(神經(jīng)衰弱及神經(jīng)衰弱綜合癥、血管性狀頭痛、緊張性頭痛、腦外傷綜合癥、偏頭痛等)及癲癇的輔助治療。川芎嗪是從中草藥川芎中提取的一種生物堿，具有抑制血小板聚集和擴(kuò)張冠脈血管的作用，臨床上主要用于閉塞性腦血管疾病如腦供血不全、腦血栓形成、腦栓塞及其他缺血性血管疾病如冠心病、脈管炎等。
臨床上上述病癥經(jīng)常同時(shí)出現(xiàn)，相互影響，給醫(yī)生對(duì)癥用藥造成困難，也給患者使用帶來(lái)不便。同時(shí)，中醫(yī)理論歷來(lái)注重中藥配方中各藥性之間的相互作用，以達(dá)到協(xié)同互補(bǔ)、相輔相成的效果。目前天麻素和川芎嗪的各類(lèi)單體制劑種類(lèi)繁多，但此類(lèi)制劑單獨(dú)使用時(shí)其效果很難充分發(fā)揮，也使得其適應(yīng)癥受到限制。
本發(fā)明所涉及的復(fù)方天麻制劑有效成分確切，具有協(xié)同互補(bǔ)、相輔相成作用，以天麻素和川芎嗪或它們的鹽類(lèi)為原料制備而成的各種復(fù)方天麻藥物制劑，具有以下有益效果1.本發(fā)明所涉及的復(fù)方天麻制劑，直接以天麻素和川芎嗪作為原料，制備成大川芎注射液，以及不同的口服制劑，用于治療偏頭痛等疾病，既保留了中藥的有益效果，還去掉了中藥復(fù)方中大量存在的雜質(zhì)或毒性物質(zhì)，因此使得本發(fā)明所涉及的復(fù)方天麻制劑，不僅具備有效成分確切，臨床和家庭使用安全性高，治療效果好，用藥量小，使用方便的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)還可根據(jù)不同用途，制備成控釋、緩釋制劑，以適應(yīng)不同類(lèi)型患者或病情的需求。
2.本發(fā)明所涉及的復(fù)方天麻滴丸，利用表面活性劑為基質(zhì)，與天麻素和川芎嗪一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等；同時(shí)，本發(fā)明所涉及的安神補(bǔ)腦滴丸，不受進(jìn)食的影響，飯前飯后均可含化服用，也不會(huì)在胃內(nèi)產(chǎn)生任何殘留的有害物質(zhì)，從而使得患者用藥更為安全。
3.本發(fā)明所涉及的復(fù)方天麻其他口服制劑，可提供不同的劑型，以便滿(mǎn)足臨床和家庭用藥的不同需求，更合理的構(gòu)成完整的劑型體系。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)以幾組具體實(shí)施例，就本發(fā)明所述復(fù)方天麻制劑的制備方法作進(jìn)一步說(shuō)明。

實(shí)施例一處方1鹽酸川芎嗪 40g天麻素 100g注射用水加至2000ml制成1000支供肌肉注射用的注射劑處方2鹽酸川芎嗪 40g天麻素 100g亞硫酸鈉 2g注射用水 加至2000ml制成1000支供肌肉注射用的注射劑處方3磷酸川芎嗪 50g天麻素 100g亞硫酸氫鈉 2g丙二醇 650ml注射用水 加至2000ml制成1000支供肌肉注射用的注射劑處方4磷酸川芎嗪50g天麻素100g維生素C 3g吐溫-80 20g注射用水 加至2000ml制成1000支供肌肉注射用的注射劑制備工藝 按照上述處方稱(chēng)取各原輔料，加入注射用水溶解至2000ml，調(diào)節(jié)PH在4～8的范圍，加入0.01％～0.5％的活性炭，攪拌均勻，用微孔濾膜過(guò)濾，濾液經(jīng)含量測(cè)定檢驗(yàn)合格后，分裝于2ml的安瓿中灌封，100℃滅菌45分鐘。本品供肌肉注射用，也可溶解于大容量的葡萄糖注射液和氯化鈉注射液中供靜脈滴注或推注。
實(shí)施例二處方1鹽酸川芎嗪40g天麻素100g注射用水 加至2000ml制成1000支的注射用無(wú)菌粉末處方2磷酸川芎嗪50g天麻素100g吐溫-80 25g亞硫酸氫鈉3g注射用水 加至2000ml制成1000支的注射用無(wú)菌粉末制備工藝 在無(wú)菌操作條件下，按照上述處方稱(chēng)取各原輔料，加入注射用水溶解至2000ml，調(diào)節(jié)PH在4～8的范圍，加入0.01％～0.5％的活性炭，攪拌均勻，用微孔濾膜過(guò)濾，濾液經(jīng)含量測(cè)定檢驗(yàn)合格后，噴霧干燥，無(wú)菌分裝。本品可用適量注射用水溶解后供肌肉注射用，也可溶解于大容量的葡萄糖注射液和氯化鈉注射液中供靜脈滴注或推注。
實(shí)施例三處方1鹽酸川芎嗪 40g天麻素 100g甘露醇 600g注射用水加至2000ml制成1000支的注射用無(wú)菌粉末處方2鹽酸川芎嗪 40g天麻素 100g甘露醇 300g乳糖 300g注射用水 加至2000ml制成1000支的注射用無(wú)菌粉末處方3鹽酸川芎嗪40g天麻素100g右旋糖酐 400g注射用水 加至2000ml制成1000支的注射用無(wú)菌粉末處方4磷酸川芎嗪50g天麻素100g甘露醇600g注射用水 加至2000ml制成1000支的注射用無(wú)菌粉末處方5磷酸川芎嗪50g天麻素100g甘露醇300g乳糖 300g注射用水 加至2000ml制成1000支的注射用無(wú)菌粉末處方6磷酸川芎嗪50g天麻素100g右旋糖酐 400g注射用水 加至2000ml制成1000支的注射用無(wú)菌粉末制備工藝 在無(wú)菌操作條件下，按照上述處方稱(chēng)取各原輔料，加入注射用水溶解至2000ml，調(diào)節(jié)PH在4～8的范圍，加入0.01％～0.5％的活性炭，攪拌均勻，用微孔濾膜過(guò)濾，濾液經(jīng)含量測(cè)定檢驗(yàn)合格后，分裝于10ml的西林瓶中，每瓶裝量2ml；然后低溫冷凍干燥，壓蓋封口。本品可用適量注射用水溶解后供肌肉注射用，也可溶解于大容量的葡萄糖注射液和氯化鈉注射液中供靜脈滴注或推注。
實(shí)施例四處方1鹽酸川芎嗪 40g天麻素 100g氯化鈉 900g注射用水 加至100000ml制成1000瓶供靜脈注射用的注射劑處方2鹽酸川芎嗪 40g天麻素 100g葡萄糖 5000g注射用水 加至100000ml制成1000瓶供靜脈注射用的注射劑處方3磷酸川芎嗪 50g天麻素 100g氯化鈉 900g注射用水 加至100000ml制成1000瓶供靜脈注射用的注射劑處方4磷酸川芎嗪 50g天麻素 100g葡萄糖 5000g注射用水 加至100000ml制成1000瓶供靜脈注射用的注射劑制備工藝稱(chēng)取處方量的鹽酸川芎嗪、天麻素和氯化鈉(或葡萄糖)，加處方量的注射用水溶解，配制成所需的濃度，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH在4～8的范圍，加入0.01％～0.5％的活性炭，攪拌均勻，用微孔濾膜過(guò)濾，濾液經(jīng)含量測(cè)定檢驗(yàn)合格后，分裝于100ml的輸液瓶中，灌封，滅菌，燈檢，包裝。本品供靜脈滴注或推注。
一、配方的選擇1.藥物原料天麻素或乙酰天麻素，鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪；2.單一基質(zhì)選自聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤(pán)40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠等載體中的一種；3.組合基質(zhì)以g或kg為單位，按重量份計(jì)，選擇聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精、吐溫等載體進(jìn)行組合試驗(yàn)；(1)兩種不同基質(zhì)的組合以g或kg為單位，按重量份計(jì)，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯或倍他環(huán)糊精或羧甲基淀粉鈉或吐溫，與1～10份的聚乙二醇進(jìn)行組合，其中的聚乙二醇是指聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一種或兩種以上的混合物；(2)三種不同基質(zhì)的組合以g或kg為單位，按重量份計(jì)，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯與0.5～5份的羧甲基淀粉鈉(或倍他環(huán)糊精或吐溫)與1～10份的聚乙二醇進(jìn)行組合，其中的聚乙二醇是指聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一種或兩種以上的混合物；(3)四種不同基質(zhì)的組合以g或kg為單位，按重量份計(jì)，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯與0.5～5份的羧甲基淀粉鈉(或倍他環(huán)糊精)與0.5～5份的吐溫與1～10份的聚乙二醇進(jìn)行組合，其中的聚乙二醇是聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的一種或兩種以上的混合物；4.以g或kg為單位(1)天麻素(或乙酰天麻素)∶鹽酸川芎嗪(或磷酸川芎嗪)＝1∶0.8～1∶1(2)藥物原料(天麻素或乙酰天麻素+鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪)∶基質(zhì)＝1∶0.8～1∶1(3)工業(yè)生產(chǎn)上更為實(shí)用的比例范圍藥物原料∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5。
實(shí)驗(yàn)一 單一基質(zhì)的試驗(yàn)為了觀察藥物原料與不同基質(zhì)配合所制得的復(fù)方天麻滴丸在質(zhì)量上的差異，以g或kg為單位，按照1∶1、1∶3、1∶9的比例，將藥物原料分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤(pán)40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠等基質(zhì)相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到3組藥物原料與不同基質(zhì)的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1～表3。
實(shí)驗(yàn)二 兩種不同基質(zhì)的組合試驗(yàn)為了觀察藥物原料與兩種不同基質(zhì)配合所制得的復(fù)方天麻滴丸在質(zhì)量上的差異，以g或kg為單位，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯(S40酯)或倍他環(huán)糊精(β環(huán)糊精)或羧甲基淀粉鈉或吐溫，分別與1份、5份、10份的聚乙二醇進(jìn)行組合，再將藥物原料與組合基質(zhì)分別以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到3組藥物原料與不同組合基質(zhì)的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4～表6。
實(shí)驗(yàn)三 三種不同基質(zhì)的組合試驗(yàn)為了觀察藥物原料與三種不同基質(zhì)配合所制得的復(fù)方天麻滴丸在質(zhì)量上的差異，以g或kg為單位，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯(S40酯)分別與0.5份、3份、5份的β環(huán)糊精(或羧甲基淀粉鈉或吐溫)，及1份、5份、10份的聚乙二醇進(jìn)行組合，再將藥物原料與組合基質(zhì)分別以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到3組藥物原料與不同組合基質(zhì)的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表7～表9。
實(shí)驗(yàn)四 四種不同基質(zhì)的組合試驗(yàn)為了觀察藥物原料與四種不同基質(zhì)配合所制得的復(fù)方天麻滴丸在質(zhì)量上的差異，以g或kg為單位，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯(S40酯)分別與0.5份、3份、5份的β環(huán)糊精(或羧甲基淀粉鈉)，及0.5份、3份、5份的吐溫，及1份、5份、10份的聚乙二醇進(jìn)行組合，再將藥物原料與組合基質(zhì)分別以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到3組藥物原料與不同組合基質(zhì)的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表10～表12。
表1藥物原料與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物原料∶基質(zhì)＝1∶1)

表2藥物原料與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物原料∶基質(zhì)＝1∶3)

表3藥物原料與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物原料∶基質(zhì)＝1∶10)

表4藥物原料與兩種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物原料∶基質(zhì)＝1∶1)

表5藥物原料與兩種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物原料∶基質(zhì)＝1∶3)

表6藥物原料與兩種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物原料∶基質(zhì)＝1∶9)

表7藥物原料與三種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物原料∶基質(zhì)＝1∶1)

表8藥物原料與三種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物原料∶基質(zhì)＝1∶3)

表9藥物原料與三種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物原料∶基質(zhì)＝1∶9)

表10藥物原料與四種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物原料∶基質(zhì)＝1∶1)

表11藥物原料與四種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物原料∶基質(zhì)＝1∶3)

表12藥物原料與四種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物原料∶基質(zhì)＝1∶9)

權(quán)利要求
1.一組用于預(yù)防和治療偏頭痛的藥物組合物，以天麻素和川芎嗪為原料，與一定比例的可藥用輔料一起制備而成，其特征在于所述的藥物組合物是醫(yī)學(xué)上可接受的注射劑或口服制劑，所述的天麻素是天麻素或乙酰天麻素，所述的川芎嗪是鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述注射劑是水針劑、粉針劑和輸液劑，分別由下述方法制得(1)以g或kg為單位，天麻素∶鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪＝1∶0.4～1∶0.5，按照天麻素濃度為總量的5％加注射用水溶解，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為4～8，加入0.01％～0.5％的活性炭，攪拌均勻，用微孔濾膜過(guò)濾，濾液備用；(2)上述方法(1)所得濾液分裝于安瓿中灌封、滅菌，即可制成供肌肉注射用的水針劑；(3)上述方法(1)所得濾液，采用噴霧干燥制得干粉，無(wú)菌分裝即得注射用粉針劑；(4)上述方法(1)所得濾液，加入0.9％的氯化鈉溶液或5％的葡萄糖溶液作等滲調(diào)節(jié)劑，用微孔濾膜過(guò)濾后，灌封，滅菌，即得輸液劑。
3.如權(quán)利要求2所述的注射劑，其特征在于方法(1)所述的pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸鹽或硼酸鹽。
4.如權(quán)利要求2所述的注射劑，其特征在于方法(1)所述的制備過(guò)程中，還可加入總量0.1％～0.3％的亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉或維生素C。
5.如權(quán)利要求2所述的注射劑，其特征在于方法(3)所述的注射用粉針劑，也可在方法(1)所制得的濾液中，加入一定比例的賦形劑，溶解后用微孔濾膜過(guò)濾，分裝于西林瓶中，經(jīng)低溫冷凍干燥，即得。
6.如權(quán)利要求5所述的注射用粉針劑，其特征在于所述賦形劑是蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐中的一種或兩種以上得混合物。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的口服制劑是滴丸劑，由下述制備方法制得(1)藥物原料天麻素或乙酰天麻素，鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪；(2)基質(zhì)選自聚乙二醇類(lèi)、山梨醇酐類(lèi)、聚氧乙烯山梨醇酐類(lèi)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠中的一種或兩種以上的混合物；(3)以g或kg為單位，天麻素或乙酰天麻素∶鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪＝1∶0.8～1∶1，藥物原料的重量和∶基質(zhì)＝1∶0.8～1∶9；(4)按照上述(1)、(2)、(3)提供的原料、基質(zhì)和比例，準(zhǔn)確稱(chēng)取藥物原料和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物原料和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，備用；(5)調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40℃～-5℃；(6)待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別達(dá)到所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將上述藥液置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，冷卻收縮成形，即得。
8.如權(quán)利要求7所述的滴丸劑，其特征在于制備過(guò)程(3)所述藥物原料與所述基質(zhì)的比例范圍是藥物原料∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5；
9.如權(quán)利要求7所述的滴丸劑，其特征在于制備過(guò)程(6)所述的冷凝劑是液體石蠟或/和甲基硅油或/和植物油。
10.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的口服制劑是片劑、膠囊劑、顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一組用于預(yù)防和治療心腦血管疾病及由其引起的缺血性偏頭痛的藥物組合物。本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于治療上述疾病的藥物制劑之不足，提供一組具有協(xié)同互補(bǔ)、相輔相成作用的復(fù)方天麻制劑。本發(fā)明所涉及的復(fù)方天麻制劑，以天麻素和川芎嗪或它們的鹽類(lèi)為原料，與相應(yīng)的可藥用輔料一起制備而成，其適應(yīng)癥及治療效果均優(yōu)于其各種單體制劑。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1833647SQ20061000087
公開(kāi)日2006年9月20日 申請(qǐng)日期2006年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月16日
發(fā)明者曲韻智 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司