專利名稱：治療劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及某些式I的1，5-二苯基吡唑化合物，制備此類化合物的方法，其在治療肥胖癥、精神病性和神經(jīng)病性障礙中的用途，其治療應用的方法和含有這些化合物的藥用組合物。
背景技術(shù)：
已知某些CB1調(diào)節(jié)劑(稱為拮抗劑或反激動劑)可用于肥胖癥、精神病性和神經(jīng)病性障礙的治療(WO01/70700和EP656354)。然而，對具有改善的物理化學性質(zhì)和/或DMPK性質(zhì)和/或藥效性質(zhì)的CB1調(diào)節(jié)劑有需求。WO99/64415和EP 418 845中公開了具有抗炎活性的吡唑化合物。US 5,624,941、WO03/020217和EP 656354中公開了具有CB1調(diào)節(jié)活性的1，5-二芳基吡唑-3-甲酰胺衍生物。US 2004/0192667、EP 0876350和EP 1,571,147中公開了具有CB1調(diào)節(jié)活性的有4-羥基甲基取代基的1，5-二芳基吡唑-3-甲酰胺衍生物。共同未決申請WO2005/080343公開了具有CB1調(diào)節(jié)活性的4-[1-(取代的苯基)-3-[(甲酰胺基]-1H-吡唑-5-基]苯基1-烷烴磺酸酯衍生物。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及式(I)化合物 及其可藥用鹽，其中
R1代表a)C1-3烷氧基，所述烷氧基任選被一個或多個下列基團取代i)氟，ii)基團NRcRd，其中Rc和Rd獨立地代表H、C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基，或iii)1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基，b)R1代表C4-6烷氧基，所述烷氧基任選被一個或多個下列基團取代i)氟，ii)基團NRcRd，其中Rc和Rd獨立地代表H、C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基，或iii)1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基，c)式苯基(CH2)pO-的基團，其中p是1、2或3，且苯基環(huán)任選被1、2或3個由Z代表的基團取代，d)基團R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5代表任選被一個或多個氟取代的C1-6烷基，或者R5代表苯基或雜芳基，所述苯基或雜芳基任選被1、2或3個由Z代表的基團取代，e)式(R6)3Si的基團，其中R6代表可相同或不同的C1-6烷基，或f)式RbO(CO)O的基團，其中Rb代表任選被一個或多個氟取代的C1-6烷基；Ra代表鹵素、C1-3烷基或C1-3烷氧基，m是0、1、2或3；R2代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、硝基、氰基或鹵素，n是0、1、2或3；R3代表a)基團X-Y-NR7R8其中X是CO或SO2，Y不存在或代表任選被C1-3烷基取代的NH；且R7和R8獨立地代表任選被1、2或3個由W代表的基團取代的C1-6烷基；任選被1、2或3個由W代表的基團取代的C3-15環(huán)烷基；任選取代的(C3-15環(huán)烷基)C1-3亞烷基，所述基團任選被1、2或3個由W代表的基團取代；基團-(CH2)r(苯基)s，其中r是0、1、2、3或4，當r是0時，s是1，否則s是1或2，且苯基任選獨立地被1、2或3個由W代表的基團取代；飽和5-8元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有1個氮和任選1個下列原子氧、硫或另外的氮，其中該雜環(huán)基任選被一個或多個C1-3烷基、羥基或芐基取代；基團-(CH2)tHet，其中t是0、1、2、3或4，且亞烷基鏈任選被一個或多個C1-3烷基取代，且Het代表芳族雜環(huán)，該芳族雜環(huán)任選被1、2或3個選自C1-5烷基、C1-5烷氧基或鹵素的基團取代，其中所述烷基和烷氧基任選獨立地被一個或多個氟取代；或者R7代表H，且R8如上所定義；或者R7和R8與它們所連接的氮原子一起代表飽和或部分不飽和5-8元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有1個氮和任選1個下列原子氧、硫或另外的氮，其中該雜環(huán)基任選被一個或多個C1-3烷基、羥基、氟或芐基取代；或b)唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基或唑啉基，每一所述基團任選被1、2或3個基團Z取代；R4代表C1-6烷基，所述烷基被一個或多個下列基團取代羥基，基團NReRf，其中Re和Rf獨立地代表H、任選被一個或多個羥基或一個或多個C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或者Re和Rf與它們所連接的氮一起代表4-7元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有氧或第二個氮，其中所述環(huán)任選被一個或多個下列基團取代羥基、氟或C1-6烷基；Z代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺?；⑾趸?、氨基、單或二C1-3烷基氨基、C1-3烷基磺?；?、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲?；?、單或二C1-3烷基氨基甲酰基和乙?；缓蚖代表羥基、氟、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氨基、單或二C1-3烷基氨基、C1-6烷氧基羰基或選自嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基的雜環(huán)胺，其中所述雜環(huán)胺任選被C1-3烷基或羥基取代。
在一組特別的式I化合物中，R3代表在上面段落a)中描述的基團。
在另一組特別的式I化合物中，R1代表a)C1-3烷氧基，所述烷氧基被一個或多個下列基團取代i)氟，ii)基團NRcRd，其中Rc和Rd獨立地代表H、C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基，或iii)1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基。
可理解當取代基Z以大于一種基團存在時，這些取代基獨立地選擇并可相同或不同。對W也是同樣。類似地，當m為2或3時，則Ra基團獨立地選擇，以使它們可相同或不同，類似地，當n為2或3時，則R2基團獨立地選擇，以使它們可相同或不同。
術(shù)語C3-15環(huán)烷基包括單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)和螺環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)戊基、環(huán)己基和金剛烷基。
術(shù)語雜芳基指具有最多達五個選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的芳族5-、6-或7-元單環(huán)或9-或10-元雙環(huán)。合適的芳族雜芳基包括，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基。優(yōu)選呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三氮烯基，更優(yōu)選吡咯基、噻吩基、咪唑基、唑基或吡啶基。
合適的含有一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子的5-8元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團包括，例如四氫呋喃基、四氫吡喃基、2，3-二氫-1，3-噻唑基、1，3-噻唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、1-氧代四氫噻吩基、1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基或四氫嘧啶基，優(yōu)選四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，更優(yōu)選四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-4-基、吡咯烷-3-基、嗎啉代、哌啶子基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基。
一組特別的式I化合物由式IA代表
其中R1是a)任選被一個或多個氟取代的C4-6烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-的基團，其中p是1、2或3，并且苯基環(huán)任選被1、2或3個由Z代表的基團取代，c)基團R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5代表任選被一個或多個氟取代的C1-6烷基，或者R5代表苯基或雜芳基，所述苯基或雜芳基任選被1、2或3個由Z代表的基團取代，d)式(R6)3Si的基團，其中R6代表可相同或不同的C1-6烷基，或e)式RbO(CO)O的基團，其中Rb代表任選被一個或多個氟取代的C1-6烷基；Ra代表鹵素，且m是0、1或2；R2a代表H或氯；R2b代表氯；R3代表基團CONHNR7R8，其中NR7R8代表哌啶子基或嗎啉代，或者R3代表基團CONHR8，其中R8代表C5-7環(huán)烷基，所述環(huán)烷基任選被C1-6烷氧基羰基或者被一個或多個氟或羥基取代，或者R8代表任選被一個或多個W取代的吡啶基；且R4代表C1-6烷基，所述烷基任選被一個或多個下列基團取代羥基、基團NReRf，其中Re和Rf獨立地代表H、任選被一個或多個羥基或一個或多個C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或者Re和Rf與它們所連接的氮一起代表4-7元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有氧或第二個氮，其中所述環(huán)任選被一個或多個下列基團取代羥基、氟或C1-6烷基。
特別地，在式IA化合物中，R3代表基團CONHNR7R8，其中NR7R8代表哌啶子基或嗎啉代，或者R3代表C5-7環(huán)烷基，所述環(huán)烷基任選被C1-6烷氧基羰基取代。R2a特別代表氯。
另一組特別的式I化合物由式IB代表
其中R1是a)任選被一個或多個氟取代的C4-6烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-的基團，其中p是1、2或3，并且苯基環(huán)任選被1、2或3個由Z代表的基團取代，c)基團R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5代表任選被一個或多個氟取代的C1-6烷基，或者R5代表苯基或雜芳基，所述苯基或雜芳基任選被1、2或3個由Z代表的基團取代，或d)式(R6)3Si的基團，其中R6代表可相同或不同的C1-6烷基；Ra1代表鹵素或H；Ra2代表鹵素或H；R2a代表H或氯；R2b代表氯；R2c代表鹵素或H；R3代表基團CONHNR7R8，其中NR7R8代表哌啶子基或嗎啉代，或者R3代表基團CONHR8，其中R8代表任選被一個或多個氟或羥基取代的C5-7環(huán)烷基，或者R8代表任選被三氟甲基取代的吡啶基；且R4代表C1-6烷基，所述烷基任選被一個或多個下列基團取代羥基、基團NReRf，其中Re和Rf獨立地代表H、任選被一個或多個羥基或一個或多個C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或者Re和Rf與它們所連接的氮一起代表4-7元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有氧或第二個氮，其中所述環(huán)任選被一個或多個下列基團取代羥基、氟或C1-6烷基。
R2a特別代表氯。
在一組特別的式IB化合物中，R3代表基團CONHNR7R8，其中NR7R8代表哌啶子基。
在一組特別的式I、式IA或式IB化合物中，R1代表任選被一個或多個氟取代的C4-6烷氧基。
在另一組特別的式I、式IA或式IB化合物中，R1代表基團R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5代表任選被一個或多個氟取代的C1-6烷基，或者R5代表任選被1、2或3個由Z代表的基團取代的雜芳基。在另一組式I、式IA或式IB化合物中，R1代表基團R5S(O)2O，其中R5代表任選被一個或多個氟取代的C1-6烷基。在另一組式I、式IA或式IB化合物中，R1代表基團R5S(O)2O，其中R5代表被一個或多個氟取代的C1-6烷基。
在另一組特別的式I、式IA或式IB化合物中，R1代表式(R6)3Si的基團，其中R6代表可相同或不同的C1-6烷基。在另一組特別的式I、式IA或式IB化合物中，R1是基團R5S(O)2O，其中R5代表被一個或多個氟取代的C3-6烷基。
另一組特別的式I化合物由式IC代表 其中R1是a)任選被一個或多個氟取代的C4-6烷氧基，b) 基團R5S(O)2O，其中R5代表任選被一個或多個氟取代的C1-6烷基；R2a代表H或氯；R2b代表氯；R3代表基團CONHNR7R8，其中NR7R8代表哌啶子基或嗎啉代，或者R2代表基團CONHR8，其中R8代表C5-7環(huán)烷基，所述環(huán)烷基任選被C1-6烷氧基羰基或者被一個或多個氟或羥基取代，或者R8代表任選被三氟甲基取代的吡啶基；且R4代表C1-6烷基，所述烷基任選被一個或多個下列基團取代羥基、基團NReRf，其中Re和Rf獨立地代表H、任選被一個或多個羥基或一個或多個C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或者Re和Rf與它們所連接的氮一起代表4-7元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有氧或第二個氮，其中所述環(huán)任選被一個或多個下列基團取代羥基、氟或C1-6烷基。
在一組特別的式IC化合物中，R2a代表氯。
在一組特別的式IC化合物中，R3代表基團CONHNR7R8，其中NR7R8代表哌啶子基或嗎啉代。
在一組特別的式IC化合物中，R1是基團R5S(O)2O，其中R5代表被一個或多個氟取代的C1-6烷基。更特別地，在式IC化合物中，R1是基團R5S(O)2O，其中R5代表被一個或多個氟取代的C3-6烷基。
在式I、式IA、式IB或式IC化合物中，R1、R3和R4的另外的值如下。應當理解，對于任何定義、權(quán)利要求書或上下文中定義的實施方案，在適當時，這樣的值都可以使用。
R1特別是被一個或多個氟取代的C4-6烷氧基，例如3-氟丙氧基或3，3，3-三氟丙氧基。更特別地，R1是4，4，4-三氟丁氧基、正丁基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、4，4，4-三氟丁基-1-磺酰氧基、3，3，3-三氟丙基-1-磺酰氧基或丙氧基羰基氧基。更特別地，R1是3，3，3-三氟丙基-1-磺酰氧基或正丙基磺酰氧基，尤其是3，3，3-三氟丙基-1-磺酰氧基。
在一組特別的式I、式IA、式IB或式IC化合物中，m是0，R2a是H或氯，且R2b是氯。
在一組特別的式I、式IA、式IB或式IC化合物中，R3代表N-(哌啶-1-基)氨基甲?；?、N-(4，4-二氟環(huán)己基)氨基甲?；-(5-三氟甲基-2-吡啶基)氨基甲?；?、N-(環(huán)己基)氨基甲?；騈-(2-羥基環(huán)己基)氨基甲?；?。在另一組特別的式I、式IA、式IB或式IC化合物中，R3代表N-(哌啶-1-基)氨基甲?；?。
在另一組特別的式I、式IA、式IB或式IC化合物中，R4代表式CH2NReRf的基團，其中Re和Rf如上所定義。
在另一組特別的式I、式IA、式IB或式IC化合物中，R4代表式CH2OH的基團。
在一組特別的式I、式IA、式IB或式IC化合物中，R4代表式CH2NH2或CH2N(CH3)2的基團。
“藥學上可接受的鹽”，其中此類鹽可能包括藥學上可接受的酸和堿加成鹽。式I化合物合適的藥學上可接受的鹽為例如具有足夠堿性的式I化合物的酸加成鹽，例如與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽；或者，例如具有足夠酸性的式I化合物的鹽，例如與無機堿或有機堿形成的鹽。
在整個說明書和權(quán)利要求書中，給出的化學式或名稱將包括所有立體異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體及其外消旋體，以及單一對映異構(gòu)體不同比例的混合物，其中存在此類異構(gòu)體和對映異構(gòu)體，以及其藥學上可接受的鹽及其溶劑化物，例如水合物。異構(gòu)體可用常規(guī)技術(shù)分離，例如層析法或分級結(jié)晶法。對映異構(gòu)體可通過例如分級結(jié)晶法、拆分或HPLC分離外消旋體而分離。非對映異構(gòu)體可通過例如分級結(jié)晶法、HPLC或閃式層析法分離異構(gòu)體混合物而分離?；蛘?，立體異構(gòu)體可通過用手性起始原料，在不引起外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下經(jīng)手性合成制備，或通過用手性試劑衍生化制備。所有立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所有互變異構(gòu)體(如果可能)均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明也包括含有一種或多種同位素例如14C、11C或19F的化合物，及其作為藥理學和代謝研究中同位素標記化合物的用途。
本發(fā)明也包括式I化合物的前藥，該前藥是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成式I化合物的化合物。
以下定義將在整個說明書和權(quán)利要求書中應用。
除非另外說明或指出，術(shù)語“烷基”表示直鏈或支鏈烷基。所述烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基和異己基。優(yōu)選的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。
除非另外說明或指出，術(shù)語“烷氧基”表示O-烷基，其中烷基如上所定義。
除非另外說明或指出，術(shù)語“鹵素”將指氟、氯、溴或碘。
具體的本發(fā)明化合物包括一種或多種下列化合物丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯；丙烷-1-磺酸4-[4-氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯；1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(4，4-二氟-環(huán)己基)酰胺；3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(4，4-二氟-環(huán)己基氨基甲?；?-4-羥基甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯；丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(4，4-二氟環(huán)己基氨基甲酰基)-4-羥基甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-羥基環(huán)己基氨基甲?；?-4-羥基甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-環(huán)己基氨基甲?；?2-(2，4-二氯-苯基)-4-羥基甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；N-環(huán)己基-1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-(2，4-二氯苯基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-4-羥基甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-環(huán)己基1-(2，4-二氯苯基)-4-[(二甲基氨基)甲基]-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-環(huán)己基1-(2，4-二氯苯基)-4-[(二甲基氨基)甲基]-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-環(huán)己基氨基甲?；?2-(2，4-二氯-苯基)-4-二甲基氨基甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-3-[(環(huán)己基氨基)羰基]-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基酯；3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-3-({[(1S，2R)-2-羥基環(huán)己基]氨基}羰基)-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基酯；和3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-3-({[(1R，2S)-2-羥基環(huán)己基]氨基}羰基)-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基酯；及其可藥用鹽。
制備方法其中Ra、R1、R2、R3、m和n如上所定義，且R4代表CH2NH2的式I化合物可以這樣制得將式II化合物 其中Ra、R1、R2、R3、m和n如上所定義，且X代表鄰苯二甲酰亞氨基，與肼水合物在溶劑例如甲醇存在下于15-150℃溫度下反應。
其中Ra、R1、R2、R3、m和n如上所定義，且R4代表CH2OH的式I化合物可以這樣制得將式II化合物 其中Ra、R1、R2、R3、m和n如上所定義，且X代表離去基團例如鹵素，例如溴、氯或碘，與水解劑例如硝酸銀在溶劑系統(tǒng)例如含水丙酮存在下于15-150℃溫度下反應。
其中Ra、R1、R2、R3、m和n如上所定義，且R4代表CH2NReRf，其中Re和Rf如上所定義的式I化合物可以這樣制得將式II化合物 其中Ra、R1、R2、R3、m和n如上所定義，且X代表離去基團例如鹵素，例如溴、氯或碘，與式HNReRf的胺，其中Re和Rf如上所定義，在惰性溶劑例如乙醇中于15-150℃溫度下反應。
其中Ra、R2、R3、R4、m和n如上所定義，且R1代表基團R5S(O)2NH的式I化合物可以這樣制得將式III化合物 其中Ra、R2、R3、R4、m和n如上所定義，與式R5SO2L的磺化劑，其中R5如上所定義，且L代表離去基團例如氯，在惰性溶劑例如二氯甲烷中，在堿例如三乙胺存在下于-25℃至150℃溫度下反應。
定義如下的式I化合物其中R1代表a)被一個或多個氟取代的C1-3烷氧基或任選被一個或多個氟取代的C4-6烷氧基，或b)式苯基(CH2)pO-的基團，其中p是1、2或3，且苯基環(huán)任選被1、2或3個由Z代表的基團取代，或c)基團R5S(O)2O，可這樣制得將式IV化合物 其中Ra、R2、R3、R4、m和n如上所定義，a)與式R9X的烷化劑反應，其中R9代表被一個或多個氟取代的C1-3烷基或任選被一個或多個氟取代的C4-6烷基，且X代表離去基團，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，所述反應在惰性溶劑例如丙酮中，在堿例如碳酸鉀存在下于-25℃至150℃溫度下進行；或b)與式R9X的烷化劑反應，其中R9代表式苯基(CH2)p-的基團，其中p是1、2或3，且苯基環(huán)任選被1、2或3個由Z代表的基團取代，X代表離去基團例如氯、溴或碘，所述反應在惰性溶劑例如丙酮中，在堿例如碳酸鉀存在下于-25℃至150℃溫度下進行；或c)與式R5SO2L的磺化劑反應，其中R5如上所定義，且L代表離去基團例如氯，所述反應在惰性溶劑例如二氯甲烷中，在堿例如三乙胺或吡啶存在下，于-25℃至150℃溫度下進行。
定義如下的式I化合物其中Ra、R1、R2、R4、m和n如上所定義，且R3代表基團X-Y-NR7R8，其中X是CO，Y不存在或者代表任選被C1-3烷基取代的NH，且R7和R8如上所定義，也可以這樣制得將式V化合物
其中Ra、R1、R2、R4、m和n如上所定義，且R10代表C1-6烷基與式VI化合物R7R8YNH2VI其中Y、R7和R8如上所定義，或其鹽在惰性溶劑例如甲苯中，在路易斯酸例如三甲基鋁存在下于-25℃至150℃溫度下反應。
定義如下的式I化合物其中R3代表基團X-Y-NR7R8，其中X是SO2，Y不存在或者代表任選被C1-3烷基取代的NH，且R7和R8如上所定義，也可以這樣制得將式VII化合物 其中Ra、R1、R2、R4、m和n如上所定義，且A代表離去基團例如鹵素如氯，與其中Y、R7和R8如上所定義的式VI化合物或其鹽在惰性溶劑例如THF或二氯甲烷中，在堿例如碳酸鉀、三乙胺或吡啶存在下，于-25℃至150℃溫度下反應。
式IV和V化合物可通過類似于以下方法的方法制得。
據(jù)信一些式II、III、IV、V和VII的中間體化合物是新的，并且形成本發(fā)明的一部分。本領域技術(shù)人員將認識到在反應順序期間，某些官能團例如R4中的羥基和任選取代的氨基需要保護，隨后在適當階段脫保護，參見“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rdEdition(1999)，Greene and Wuts。
藥物制劑本發(fā)明化合物通常將通過口、腸胃外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或其他注射方式、口頰、直腸、陰道、經(jīng)皮和/或鼻途徑和/或通過吸入，以包含活性成分或藥學上可接受加成鹽的藥物制劑形式，以藥學上可接受的劑型給藥。組合物可以不同的劑量給藥，取決于疾病、治療的患者和給藥途徑。
本發(fā)明化合物在人類治療的合適日劑量為約0.001-10mg/kg體重，優(yōu)選0.01-1mg/kg體重。特別優(yōu)選口服制劑為可通過本領域技術(shù)人員已知的方法配制的片劑或膠囊劑，提供活性化合物在0.5mg-500mg范圍內(nèi)的劑量，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，也提供了藥物制劑，該制劑包括任一本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的衍生物，以及與之混合的藥學上可接受的助劑、稀釋劑和/或載體。
藥理性質(zhì)式(I)化合物可用于治療肥胖癥或超重(例如促進體重減輕和維持體重減輕)，防止體重增加(例如藥物引起或停止吸煙之后的體重增加)，用于調(diào)節(jié)食欲和/或飽滿感、進食障礙(例如暴食癥、厭食癥、貪食癥和強迫性進食)、癮癖(對藥物、煙草、酒精、任何促進食欲的大量營養(yǎng)劑或非必要食物的癮癖)，用于治療以下疾病精神病性障礙，例如精神病和/或心境障礙、精神分裂癥和分裂情感性障礙、雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁性障礙、抑郁癥、狂躁、強迫癥、沖動型控制障礙(例如吉累斯·德拉圖雷特綜合征)、注意力障礙如ADD/ADHD、應激性疾?。缓蜕窠?jīng)障礙，例如癡呆和認知和/或記憶機能障礙(例如健忘癥、阿爾茨海默病、Pick氏癡呆、老年性癡呆、血管性癡呆、輕度認知損害、年齡相關(guān)的認知衰退和輕度老年性癡呆)、神經(jīng)和/或神經(jīng)變性疾病(例如多發(fā)性硬化癥、雷諾氏綜合征、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈癥和阿爾茨海默病)、脫髓鞘化相關(guān)性疾病、神經(jīng)炎性疾病(例如格-巴綜合征)。
本發(fā)明化合物也可潛在性用于預防或治療以下疾病依賴性和成癮性疾病和行為(例如酒精和/或藥物濫用、病理性賭博、偷竊癬)、藥物戒斷病癥(例如有或無知覺障礙的酒精戒斷病癥；酒精戒斷性譫妄；苯丙胺戒斷病癥；可卡因戒斷病癥；尼古丁戒斷病癥；阿片樣物質(zhì)戒斷病癥；有或無知覺障礙的鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥戒斷病癥；鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥戒斷性譫妄；和由于其他物質(zhì)引起的戒斷癥狀)、戒斷期間發(fā)作以及酒精和/或藥物復發(fā)的酒精和/或藥物誘導的心境、焦慮和/或睡眠障礙。
本發(fā)明化合物也可潛在性用于預防或治療神經(jīng)機能障礙例如張力障礙、運動障礙、靜坐不能、震顫和痙攣，用于治療脊髓損傷、神經(jīng)病、偏頭痛、不眠癥、睡眠障礙(例如睡眠系統(tǒng)紊亂、睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠呼吸暫停綜合征)、疼痛性病癥、顱創(chuàng)傷。
本發(fā)明化合物也可潛在性用于治療免疫、心血管疾病(例如動脈粥樣硬化、動脈硬化、心絞痛、心律失常和心律不齊、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、心臟病、高血壓，預防和治療左心室肥大、心肌梗塞、短暫性缺血發(fā)作、周圍血管疾病、全身脈管系統(tǒng)炎癥、膿毒性休克(chock)、中風、腦卒中、腦梗塞、腦缺血、腦血栓形成、腦栓塞、腦出血、代謝性疾病(例如由總無脂肪物質(zhì)的百分比顯示代謝活力降低或靜止能量消耗減少的病癥、糖尿病、異常脂血癥、脂肪肝、痛風、高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酸酯血癥、高尿酸血癥、葡萄糖耐量降低、空腹葡萄糖降低、胰島素抵抗、胰島素抵抗綜合征、代謝綜合征、綜合征X、肥胖-通氣不足綜合征(皮克威克綜合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-膽固醇水平、低脂聯(lián)素(adiponectin)水平)、生殖和內(nèi)分泌疾病(例如男性性腺機能減退的治療、不育癥的治療或作為避孕藥、月經(jīng)異常/月經(jīng)病、多囊性卵巢病、男性(勃起功能障礙)和女性的性功能和生殖功能障礙、GH-不足患者、女性多毛癥、正常變異身材矮小癥)以及與呼吸(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和胃腸系統(tǒng)(例如胃腸動力或腸推進機能障礙、腹瀉、嘔吐、惡心、膽囊病、膽石病、肥胖-相關(guān)的胃-食管反流、潰瘍)相關(guān)的疾病。
本發(fā)明化合物也可潛在性用作治療以下疾病的藥物皮膚病、癌癥(例如結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、膽囊癌、膽管癌)、顱咽管瘤、普-韋綜合征、特納綜合征、弗勒利希綜合征、青光眼、傳染病、尿道病和炎性病癥(例如變形性關(guān)節(jié)炎、炎癥、病毒性腦炎的炎性后遺癥、骨關(guān)節(jié)炎)和矯形外科疾病。這些化合物也可潛在性用作治療(食管)弛緩不能的藥物。
另一方面，本發(fā)明提供了用作藥物的前述定義式I化合物。
再一方面，本發(fā)明提供了式I化合物在制備藥物中的用途，這些藥物可用于治療或預防肥胖癥或超重(例如促進體重減輕和維持體重減輕)，防止體重增加(例如藥物引起或停止吸煙之后的體重增加)，用于調(diào)節(jié)食欲和/或飽滿感、進食障礙(例如暴食癥、厭食癥、貪食癥和強迫性進食)、癮癖(對藥物、煙草、酒精、任何促進食欲的大量營養(yǎng)劑或非必要食物的癮癖)，用于治療精神病性障礙例如精神病和/或心境障礙、精神分裂癥和分裂情感性障礙、雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁性障礙、抑郁癥、狂躁、強迫癥、沖動型控制障礙(例如吉累斯·德拉圖雷特綜合征)、注意力障礙如ADD/ADHD、應激性疾病，和神經(jīng)障礙例如癡呆以及認知和/或記憶機能障礙(例如健忘癥、阿爾茨海默病、Pick氏癡呆、老年性癡呆、血管性癡呆、輕度認知損害、年齡相關(guān)的認知衰退和輕度老年性癡呆)、神經(jīng)和/或神經(jīng)變性疾病(例如多發(fā)性硬化癥、雷諾氏綜合征、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈癥和阿爾茨海默病)、脫髓鞘化相關(guān)性疾病、神經(jīng)炎性疾病(例如格-巴綜合征)。
再一方面，本發(fā)明提供了式I化合物在制備藥物中的用途，這些藥物可用于治療或預防依賴性和成癮性疾病和行為(例如酒精和/或藥物濫用、病理性賭博、偷竊癖)、藥物戒斷病癥(例如有或無知覺障礙的酒精戒斷病癥；酒精戒斷性譫妄；苯丙胺戒斷病癥；可卡因戒斷病癥；尼古丁戒斷病癥；阿片樣物質(zhì)戒斷病癥；有或無知覺障礙的鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥戒斷病癥；鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥戒斷性譫妄；和由于其他物質(zhì)引起的戒斷癥狀)、戒斷期間發(fā)作以及酒精和/或藥物復發(fā)的酒精和/或藥物誘導的心境、焦慮和/或睡眠障礙。
再一方面，本發(fā)明提供了式I化合物在制備藥物中的用途，這些藥物可用于治療或預防神經(jīng)機能障礙例如張力障礙、運動障礙、靜坐不能、震顫和痙攣，用于治療脊髓損傷、神經(jīng)病、偏頭痛、不眠癥、睡眠障礙(例如睡眠系統(tǒng)紊亂、睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠呼吸暫停綜合征)、疼痛性病癥、顱創(chuàng)傷。
再一方面，本發(fā)明提供了式I化合物在制備藥物中的用途，這些藥物可用于治療或預防免疫、心血管疾病(例如動脈粥樣硬化、動脈硬化、心絞痛、心律失常和心律不齊、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、心臟病、高血壓，預防和治療左心室肥大、心肌梗塞、短暫性缺血發(fā)作、周圍血管疾病、全身脈管系統(tǒng)炎癥、膿毒性休克、中風、腦卒中、腦梗塞、腦缺血、腦血栓形成、腦栓塞、腦出血、代謝性疾病(例如由總無脂肪物質(zhì)的百分比顯示代謝活力降低或靜止能量消耗減少的病癥、糖尿病、異常脂血癥、脂肪肝、痛風、高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酸酯血癥、高尿酸血癥、葡萄糖耐量降低、空腹葡萄糖降低、胰島素抵抗、胰島素抵抗綜合征、代謝綜合征、綜合征X、肥胖-通氣不足綜合征(皮克威克綜合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-膽固醇水平、低脂聯(lián)素水平)、生殖和內(nèi)分泌疾病(例如男性性腺機能減退的治療、不育癥的治療或作為避孕藥、月經(jīng)異常/月經(jīng)病、多囊性卵巢病、男性(勃起功能障礙)和女性的性功能和生殖功能障礙、GH-不足患者、女性多毛癥、正常變異身材矮小癥)以及與呼吸(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和胃腸系統(tǒng)(例如胃腸動力或腸推進機能障礙、腹瀉、嘔吐、惡心、膽囊病、膽石病、肥胖-相關(guān)的胃-食管反流、潰瘍)相關(guān)的疾病。
再一方面，本發(fā)明提供了式I化合物在制備藥物中的用途，這些藥物可用于治療或預防皮膚病、癌癥(例如結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、膽囊癌、膽管癌)、顱咽管瘤、普-韋綜合征、特納綜合征、弗勒利希綜合征、青光眼、傳染病、尿道病和炎性病癥(例如變形性關(guān)節(jié)炎、炎癥、病毒性腦炎的炎性后遺癥、骨關(guān)節(jié)炎)和矯形外科疾病。
在還再一方面，本發(fā)明提供了預防或治療疾病的方法，該方法包括給予有需要的患者藥理學有效量的式I化合物，所述疾病包括預防或治療肥胖癥或超重(例如促進體重減輕和維持體重減輕)，防止體重增加(例如藥物引起或停止吸煙之后的體重增加)，用于調(diào)節(jié)食欲和/或飽滿感、進食障礙(例如暴食癥、厭食癥、貪食癥和強迫性進食)、癮癖(對藥物、煙草、酒精、任何促進食欲的大量營養(yǎng)劑或非必要食物的癮癖)，用于治療精神病性障礙例如精神病和/或心境障礙、精神分裂癥和分裂情感性障礙、雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁性障礙、抑郁癥、狂躁、強迫癥、沖動型控制障礙(例如吉累斯·德拉圖雷特綜合征)、注意力障礙如ADD/ADHD、應激性疾病和神經(jīng)障礙例如癡呆以及認知和/或記憶機能障礙(例如健忘癥、阿爾茨海默病、Pick氏癡呆、老年性癡呆、血管性癡呆、輕度認知損害、年齡相關(guān)的認知衰退和輕度老年性癡呆)、神經(jīng)和/或神經(jīng)變性疾病(例如多發(fā)性硬化癥、雷諾氏綜合征、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈癥和阿爾茨海默病)、脫髓鞘化相關(guān)性疾病、神經(jīng)炎性疾病(例如格-巴綜合征)。
在還再一方面，本發(fā)明提供了預防或治療疾病的方法，該方法包括給予有需要的患者藥理學有效量的式I化合物，所述疾病包括依賴性和成癮性疾病和行為(例如酒精和/或藥物濫用、病理性賭博、偷竊癖)、藥物戒斷病癥(例如有或無知覺障礙的酒精戒斷病癥；酒精戒斷性譫妄；苯丙胺戒斷病癥；可卡因戒斷病癥；尼古丁戒斷病癥；阿片樣物質(zhì)戒斷病癥；有或無知覺障礙的鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥戒斷病癥；鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥戒斷性譫妄；和由于其他物質(zhì)引起的戒斷癥狀)、戒斷期間發(fā)作以及酒精和/或藥物復發(fā)的酒精和/或藥物誘導的心境、焦慮和/或睡眠障礙。
在還再一方面，本發(fā)明提供了預防或治療疾病的方法，該方法包括給予有需要的患者藥理學有效量的式I化合物，所述疾病包括神經(jīng)機能障礙例如張力障礙、運動障礙、靜坐不能、震顫和痙攣，用于治療脊髓損傷、神經(jīng)病、偏頭痛、不眠癥、睡眠障礙(例如睡眠系統(tǒng)紊亂、睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠呼吸暫停綜合征)、疼痛性病癥、顱創(chuàng)傷。
在還再一方面，本發(fā)明提供了預防或治療疾病的方法，該方法包括給予有需要的患者藥理學有效量的式I化合物，所述疾病包括免疫、心血管疾病(例如動脈粥樣硬化、動脈硬化、心絞痛、心律失常和心律不齊、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、心臟病、高血壓，預防和治療左心室肥大、心肌梗塞、短暫性缺血發(fā)作、周圍血管疾病、全身脈管系統(tǒng)炎癥、膿毒性休克、中風、腦卒中、腦梗塞、腦缺血、腦血栓形成、腦栓塞、腦出血，代謝性疾病(例如由總無脂肪物質(zhì)的百分比顯示代謝活力降低或靜止能量消耗減少的病癥、糖尿病、異常脂血癥、脂肪肝、痛風、高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酸酯血癥、高尿酸血癥、葡萄糖耐量降低、空腹葡萄糖降低、胰島素抵抗、胰島素抵抗綜合征、代謝綜合征、綜合征X、肥胖-通氣不足綜合征(皮克威克綜合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-膽固醇水平、低脂聯(lián)素水平)，生殖和內(nèi)分泌疾病(例如男性性腺機能減退的治療、不育癥的治療或作為避孕藥、月經(jīng)異常/月經(jīng)病、多囊性卵巢病、男性(勃起功能障礙)和女性的性功能和生殖功能障礙、GH-不足患者、女性多毛癥、正常變異身材矮小癥)以及與呼吸(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和胃腸系統(tǒng)(例如胃腸動力或腸推進機能障礙、腹瀉、嘔吐、惡心、膽囊病、膽石病、肥胖-相關(guān)的胃-食管反流、潰瘍)相關(guān)的疾病。
在還再一方面，本發(fā)明提供了預防或治療疾病的方法，該方法包括給予有需要的患者藥理學有效量的式I化合物，所述疾病包括皮膚病、癌癥(例如結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、膽囊癌、膽管癌)、顱咽管瘤、普-韋綜合征、特納綜合征、弗勒利希綜合征、青光眼、傳染病、尿道病和炎性病癥(例如變形性關(guān)節(jié)炎、炎癥、病毒性腦炎的炎性后遺癥、骨關(guān)節(jié)炎)和矯形外科疾病。
本發(fā)明化合物特別適用于治療肥胖癥或超重(例如促進體重減輕和維持體重減輕)，防止或逆轉(zhuǎn)體重增加(例如反彈、藥物引起或停止吸煙之后的體重增加)，用于調(diào)節(jié)食欲和/或飽滿感、進食障礙(例如暴食癥、厭食癥、貪食癥和強迫性進食)、癮癖(對藥物、煙草、酒精、任何促進食欲的大量營養(yǎng)劑或非必要食物的癮癖)。
式(I)化合物可用于治療肥胖癥、精神病性障礙例如精神病障礙、精神分裂癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁性障礙、抑郁癥、認知障礙、記憶障礙、強迫癥、厭食癥、貪食癥、注意力障礙如ADHD、癲癇和相關(guān)病癥，以及神經(jīng)障礙例如癡呆、神經(jīng)障礙(例如多發(fā)性硬化癥)、雷諾氏綜合征、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈癥和阿爾茨海默病。這些化合物也可潛在性用于治療免疫、心血管、生殖和內(nèi)分泌疾病、膿毒性休克以及與呼吸和胃腸系統(tǒng)相關(guān)的疾病(例如腹瀉)。這些化合物也可潛在性用作治療以下疾病的藥物長期濫用、癮癖和/或復發(fā)適應癥，例如治療藥物(尼古丁、乙醇、可卡因、鴉片制劑等)依賴性和/或治療藥物(尼古丁、乙醇、可卡因、鴉片制劑等)戒斷癥狀。這些化合物也可消除通常伴隨停止吸煙的體重增加。
另一方面，本發(fā)明提供了用作藥物的前述定義式I化合物。
再一方面，本發(fā)明提供了式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物可用于治療或預防肥胖癥、精神病性障礙例如精神病障礙、精神分裂癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁性障礙、抑郁癥、認知障礙、記憶障礙、強迫癥、厭食癥、貪食癥、注意力障礙如ADHD、癲癇和相關(guān)病癥，神經(jīng)障礙例如癡呆、神經(jīng)障礙(例如多發(fā)性硬化癥)、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈癥和阿爾茨海默病，免疫、心血管、生殖和內(nèi)分泌疾病，膿毒性休克，與呼吸和胃腸系統(tǒng)相關(guān)的疾病(例如腹瀉)，以及長期濫用、癮癖和/或復發(fā)適應癥，例如治療藥物(尼古丁、乙醇、可卡因、鴉片制劑等)依賴性和/或治療藥物(尼古丁、乙醇、可卡因、鴉片制劑等)戒斷癥狀。
在還再一方面，本發(fā)明提供治療以下疾病的方法肥胖癥；精神病性障礙例如精神病障礙，如精神分裂癥和雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁性障礙、抑郁癥、認知障礙、記憶障礙、強迫癥、厭食癥、貪食癥、注意力障礙如ADHD、癲癇和相關(guān)病癥；神經(jīng)障礙例如癡呆、神經(jīng)障礙(例如多發(fā)性硬化癥)、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈癥和阿爾茨海默??；免疫、心血管、生殖和內(nèi)分泌疾??；膿毒性休克；與呼吸和胃腸系統(tǒng)相關(guān)的疾病(例如腹瀉)；以及長期濫用、癮癖和/或復發(fā)適應癥，例如治療藥物(尼古丁、乙醇、可卡因、鴉片制劑等)依賴性和/或治療藥物(尼古丁、乙醇、可卡因、鴉片制劑等)戒斷癥狀，該方法包括給予有需要的患者藥理學有效量的式I化合物。
本發(fā)明化合物特別適用于治療肥胖癥，例如通過減少食欲和體重、維持體重減輕和防止反彈。
本發(fā)明化合物也可用于預防或逆轉(zhuǎn)藥物誘發(fā)的體重增加，例如由抗精神病藥(精神安定藥)治療引起的體重增加。本發(fā)明化合物也可用于預防或逆轉(zhuǎn)與停止吸煙相關(guān)的體重增加。
本發(fā)明化合物適合用于治療青少年或成人患者的上述適應癥。
本發(fā)明化合物還可適用于調(diào)節(jié)骨質(zhì)和骨損失，因此可用于治療骨質(zhì)疏松癥和其它骨疾病。
本發(fā)明化合物還可用于治療肝臟疾病，例如肝纖維化、酒精性肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝炎或肝癌。
聯(lián)合治療本發(fā)明化合物可與另外用于治療肥胖癥的治療藥物例如其他減肥藥聯(lián)合，該減肥藥影響能量消耗、糖酵解、糖異生、糖分解作用、脂肪分解、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪儲存、脂肪排泄、饑餓和/或飽滿感和/或癮癖機理、食欲/沖動、食物攝取或G-I運動。
本發(fā)明化合物還可與另外用于治療肥胖相關(guān)性疾病的治療藥物聯(lián)合，所述肥胖相關(guān)性疾病有例如高血壓、高脂血癥、異常脂血癥、糖尿病、睡眠呼吸暫停、哮喘、心臟病、動脈粥樣硬化、大血管和微血管疾病、肝脂肪變性、癌癥、關(guān)節(jié)疾病和膽囊疾病。例如，本發(fā)明化合物可與另外降低血壓或降低LDL∶HDL比率的治療藥物，或引起LDL-膽固醇循環(huán)水平降低的藥物聯(lián)合使用。在糖尿病患者中，本發(fā)明化合物也可與用于治療微血管病相關(guān)并發(fā)癥的治療藥物聯(lián)合使用。
本發(fā)明化合物可與其他治療肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥代謝綜合征和II型糖尿病的療法一起使用，這些療法包括雙胍類藥物、胰島素(合成胰島素類似物)和口服降血糖藥(這些藥物分成膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑和α-葡萄糖苷酶抑制劑)。
在本發(fā)明的另一方面中，式I化合物或其藥學上可接受的鹽可與PPAR調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。PPAR調(diào)節(jié)劑包括但不限于PPARα和/或γ激動劑，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、此鹽的溶劑化物或前藥。合適的PPARα和/或γ激動劑、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、此鹽的溶劑化物或前藥在本領域中是眾所周知的。
另外，本發(fā)明的聯(lián)合藥物可與磺酰脲類藥物聯(lián)合使用。本發(fā)明也包括與降膽固醇藥物聯(lián)合使用的本發(fā)明化合物。在本申請中降膽固醇藥物指包括但不限于HMG-CoA還原酶抑制劑(3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶)。合適的HMG-CoA還原酶抑制劑為他汀類藥物。
在本申請中，術(shù)語“降膽固醇藥物”也包括HMG-CoA還原酶抑制劑的化學修飾體，例如有活性或無活性的酯、前藥和代謝物。
本發(fā)明也包括與回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)抑制劑(IBAT抑制劑)聯(lián)合使用的本發(fā)明化合物。本發(fā)明也包括與膽汁酸結(jié)合樹脂聯(lián)合使用的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明也包括與膽汁酸螯合劑，例如考來替泊、考來烯胺或考來膠聯(lián)合使用的本發(fā)明化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另外再一方面，提供聯(lián)合治療，該聯(lián)合治療包括給予有此治療需要的溫血動物例如人有效量的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽，任選有藥學上可接受的稀釋劑或載體，并且同時、序貫或分別給予一種或多種選自以下的藥物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、此鹽的溶劑化物或前藥，任選有藥學上可接受的稀釋劑或載體CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑；膽固醇吸收拮抗劑；MTP(微粒體轉(zhuǎn)運蛋白)抑制劑；煙酸衍生物，包括緩釋和組合產(chǎn)品；植物甾醇化合物；
普羅布考；抗凝血藥；ω-3脂肪酸；另一種減肥化合物，例如西布曲明、芬特明、奧利司他、安非他酮、麻黃堿、甲狀腺素；抗高血壓化合物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素能阻斷劑、α-腎上腺素能阻斷劑、β-腎上腺素能阻斷劑、混合型α/β-腎上腺素能阻斷劑、腎上腺素能興奮劑、鈣通道阻斷劑、AT-1阻斷劑、促尿鹽排泄藥(saluretic)、利尿劑或血管舒張藥；黑色素濃集激素(MCH)調(diào)節(jié)劑；NPY受體調(diào)節(jié)劑；阿立新受體調(diào)節(jié)劑；磷酸肌醇-依賴性蛋白激酶(PDK)調(diào)節(jié)劑；或核受體調(diào)節(jié)劑，例如LXR；FXR；RXR；GR；ERRα、β；PPARα、β、γ和RORα；單胺傳遞調(diào)節(jié)劑，例如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NARI)、去甲腎上腺素-5-羥色胺再攝取抑制劑(SNRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、三環(huán)抗抑郁藥(TCA)、去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(NaSSA)；抗精神病藥，例如奧氮平和氯氮平；5-羥色胺受體調(diào)節(jié)劑；瘦蛋白/瘦蛋白受體調(diào)節(jié)劑；ghrelin/ghrelin受體調(diào)節(jié)劑；DPP-IV抑制劑。
根據(jù)本發(fā)明的另外再一方面，提供一種聯(lián)合治療，該聯(lián)合治療包括給予有效量的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽，任選有藥學上可接受的稀釋劑或載體，并且同時、序貫或分別給予非常低卡路里飲食(VLCD)或低卡路里飲食(LCD)。
因此在本發(fā)明另外的特征中，提供了治療有此治療需要的溫血動物，例如人的肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥的方法，該方法包括給予所述動物有效量的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽，并且同時、序貫或分別給予有效量的在該聯(lián)合治療部分中描述的其他類別化合物之一的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、此鹽的溶劑化物或前藥。
因此在本發(fā)明另外的特征中，提供了治療有此治療需要的溫血動物，例如人的高脂血癥的方法，該方法包括給予所述動物有效量的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽，并且同時、序貫或分別給予有效量的在該聯(lián)合治療部分中描述的其他類別化合物之一的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、此鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供了藥用組合物，該組合物包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽，和在該聯(lián)合治療部分中描述的其他類別化合物之一的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、此鹽的溶劑化物或前藥，以及組合應用的藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供了一種藥盒，該藥盒包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽，和在該聯(lián)合治療部分中描述的其他類別化合物之一的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、此鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供了一種藥盒，該藥盒包含a)第一單位劑型中的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽；b)第二單位劑型中的在該聯(lián)合治療部分中描述的其他類別化合物之一的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、此鹽的溶劑化物或前藥；和c)含有所述第一和第二劑型的容器。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供了一種藥盒，該藥盒包含a)第一單位劑型中的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型的在該聯(lián)合治療部分中描述的其他類別化合物之一的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、此鹽的溶劑化物或前藥；和c)含有所述第一和第二劑型的容器。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽，和在該聯(lián)合治療部分中描述的其他化合物之一的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、此鹽的溶劑化物或前藥，在制備藥物中的用途，該藥物用于治療溫血動物，例如人的肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽，和在該聯(lián)合治療部分中描述的其他化合物之一的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、此鹽的溶劑化物或前藥，在制備藥物中的用途，該藥物用于治療溫血動物，例如人的高脂血癥。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供了聯(lián)合治療，該聯(lián)合治療包括給予有此治療需要的溫血動物，例如人有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，任選有藥學上可接受的稀釋劑或載體；并且同時、序貫或分別給予有效量的在該聯(lián)合治療部分中描述的其他化合物之一化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、此鹽的溶劑化物或前藥，任選有藥學上可接受的稀釋劑或載體。
此外，本發(fā)明化合物也可與用于治療肥胖癥相關(guān)性疾病或病癥(例如II型糖尿病、代謝綜合征、異常脂血癥、葡萄糖耐量降低、高血壓、冠心病、非酒精性脂肪性肝炎、骨關(guān)節(jié)炎和某些癌癥)，以及精神病性和神經(jīng)病性病癥的治療藥物聯(lián)合。
應理解存在肥胖癥和超重的醫(yī)學上接受的定義。患者可通過例如，測定身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(該指數(shù)通過體重(千克)除以身高(米)的平方來計算)，并將該結(jié)果與定義比較來鑒別。
因為式I化合物可用于引起戒煙，防止由于戒煙引起的體重增加，治療尼古丁戒斷和防止尼古丁依賴性，所以它們可以與已知具有一種或多種這些作用的其它化合物來聯(lián)合使用，所述其它化合物是例如尼古丁，尼古丁激動劑或部分激動劑，單胺氧化酶抑制劑或抗抑郁劑例如丁氨苯丙酮、多塞平、去甲替林或抗焦慮劑例如丁螺旋酮或可樂定。
藥理活性本發(fā)明化合物有抗CB1基因受體產(chǎn)物的活性。本發(fā)明化合物對中樞大麻素受體的親合力可用Devane等，Molecular Pharmacology，1988，34，605或WO01/70700或EP 656354中描述的方法證明?；蛘咴囼灴砂聪率龇椒ㄟM行。
將用CB1基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細胞制備的10μg膜懸浮于200μl 100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、50mM HEPES(pH 7.4)、1mMDTT、0.1％BSA和100μM GDP中。向其中加入EC80濃度激動劑(CP55940)、所需濃度受試化合物和0.1μCi[35S]-GTPγS。
使反應在30℃進行45分鐘。然后將樣品用細胞收獲器轉(zhuǎn)移到GF/B過濾器中，并用洗滌緩沖液(50mM Tris(pH 7.4)，5mM MgCl2，50mMNaCl)洗滌。然后將過濾器用閃爍體覆蓋，并對過濾器保留的[35S]-GTPγS的量計數(shù)。
在所有配體(最小活性)不存在或在EC80濃度CP55940(最大活性)存在下測定活性。這些活性分別設定為0％和100％活性。在新配體的各種濃度下，活性以最大活性的百分比計算并做圖。將數(shù)據(jù)用方程y＝A+((B-A)/1+((C/x)UD))擬合，所測定的IC50值為在所使用的條件下產(chǎn)生GTPγS結(jié)合的半數(shù)最大抑制所需的濃度。
本發(fā)明化合物對CB1受體有活性(IC50＜1微摩爾)。最優(yōu)選化合物的IC50＜200納摩爾。例如實施例1化合物的IC50為3.3nM。
認為本發(fā)明化合物為選擇性CB1拮抗劑或反激動劑。其效力、選擇性曲線和副作用傾向可能限制了迄今已知具有證實的CB1拮抗/反激動性質(zhì)化合物的臨床使用。在這點上，本發(fā)明化合物在胃腸和/或心血管功能模型上的臨床前評價表明，它們與代表性的對照CB1拮抗劑/反激動劑相比，顯示出明顯的優(yōu)勢。
本發(fā)明化合物在效力、選擇性特性、生物利用度、血漿半衰期、血腦滲透性、血漿蛋白結(jié)合(例如較高的藥物游離分數(shù))或溶解性方面，與代表性的對照CB1拮抗劑/反激動劑相比可提供另外的益處。
本發(fā)明化合物在治療肥胖癥和相關(guān)病癥中的實用性，可通過自助餐誘導的肥胖小鼠體重降低來證明。任意給予雌性C57B1/6J小鼠高卡路里“自助餐”(軟巧克力/可可型點心、巧克力、含脂肪的乳酪和牛軋?zhí)?和標準實驗室食物8-10周。然后，一天一次全身給予待測試化合物(iv、ip、sc或po)，連續(xù)最少5天，并每天監(jiān)測小鼠的體重。同時，通過在開始和研究結(jié)束時DEXA成象進行肥胖評價。血液樣品也進行肥胖相關(guān)血漿標記物變化的測定。
實施例縮寫AcOH 乙酸AIBN 2，2’-偶氮二異丁腈BOP苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鹽DCM二氯甲烷DMF二甲基甲酰胺DEA二乙胺DEAD 偶氮二甲酸二乙酯DIEA N，N-二異丙基乙胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺EtOAc 乙酸乙酯LiHMDS 六甲基二硅氮烷鋰MeOH 甲醇Rt或RT 室溫TEA三乙胺THF四氫呋喃TLC薄層色譜t 三重峰s 單峰d 雙峰q 四重峰qvint 五重峰m 多重峰br寬的bs寬的單峰dm雙多重峰bt寬的三重峰dd雙雙峰通用實驗方法質(zhì)譜用Micromass ZQ單四極質(zhì)譜儀或Micromass LCZ單四極質(zhì)譜儀記錄，兩者均裝備有充氣協(xié)助的電噴霧接口(LC-MS)。1H NMR測定在Varian Mercury 300或Varian Inova 500上進行，在1H頻率分別為300和500MHz下操作。化學位移以ppm給出，CDCl3為內(nèi)標。除非另外說明，CDCl3用作NMR的溶劑。純化在具有質(zhì)量觸發(fā)級份收集器的半制備HPLC(高效液相色譜)上進行，Shimadzu QP8000單四極質(zhì)譜儀裝備有19×100mm C8柱。如果未另外說明，所使用的流動相為乙腈和緩沖液(0.1M NH4Ac∶乙腈95∶5)。
對于異構(gòu)體的分離，使用Kromasil CN E9344(250×20mm i.d.)柱。用庚烷∶乙酸乙酯∶DEA 95∶5∶0.1作流動相(1ml/分鐘)。級份收集用UV檢測器(330nm)指導。
一般合成途徑
合成途徑2 實施例1丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯步驟A5-(4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在-78℃向二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(由1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷，16.1g，0.1mol和丁基鋰(67ml，1.6M)0.1mol)生成)在庚烷∶乙醚(100∶300ml)內(nèi)的磁攪拌溶液中加入在乙醚(100ml)中的4-甲氧基苯基乙基酮(16.4g，0.10mol)。在該溫度攪拌45分鐘后，加入草酸二乙酯(17.1g，0.12mol)，并且將該反應混合物在室溫攪拌過夜。將沉淀材料過濾，用乙醚洗滌并且干燥，獲得了15.5g(64％)2，4-二氧代-3-甲基-4-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯的鋰鹽，為淺黃色固體。向2，4-二氧代-3-甲基-4-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯的鋰鹽(13.13g，48.6mmol)在200ml乙醇內(nèi)的磁攪拌溶液中加入2，4-二氯苯基肼鹽酸鹽(13.13g，60.0mmol)，并且將所得混合物在室溫攪拌過夜。過濾出沉淀，并且干燥，把黃色固體懸浮在乙酸中，并且加熱回流過夜。冷卻至室溫后，加入水，將產(chǎn)物用EtOAc萃取(×3)。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc梯度)，獲得了6.50g(33％)本標題化合物。
步驟B4-溴甲基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯向1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.97g，7.32mmol)在四氯化碳內(nèi)的磁攪拌溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(1.44g，8.09mmol)和2，2′-偶氮異丁腈(148mg)。將所得混合物回流2小時，冷卻至室溫并過濾。減壓除去溶劑，獲得了3.54g(100％)本標題化合物為淺黃色固體。
步驟C1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯向4-溴甲基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.30g，6.81mmol)在50％丙酮水溶液(140ml)內(nèi)的磁攪拌溶液中加入硝酸銀(4.07g，23.8mmol)。將該反應混合物在60℃攪拌1.5小時，冷卻至室溫，加入水，并且用DCM萃取產(chǎn)物(×3)。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(己烷∶EtOAc梯度)，獲得了2.59(90％)本標題化合物，為無水固體。
步驟D1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺在0℃向氯化鋁(1.64g，12.3mmol)在1，2-二氯乙烷(25ml)內(nèi)的磁攪拌溶液中加入1-氨基哌啶(2.66ml，24.6mmol)。讓懸浮液溫熱至室溫，并且加入1-(2，4-二氯-苯基)-4-羥基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.59g，6.15mmol)在1，2-二氯乙烷(25ml)中的溶液。將該反應混合物在室溫攪拌過夜，然后小心地加入水，并且用DCM萃取產(chǎn)物(×3)。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(己烷∶EtOAc 50∶50-EtOAc)，獲得了2.17g(74％)本標題化合物，為無水固體。
步驟E4-溴甲基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-5-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺在0℃向1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺(1.44g，3.02mmol)在二氯甲烷(50ml)內(nèi)的溶液中加入三溴化硼(1.2ml，12.4mmol)。移去冷卻浴，并且繼續(xù)在室溫攪拌2小時，然后倒入冰水上，并且用DCM萃取(×3)。將合并的萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(EtOAc)，獲得了600mg(38％)本標題化合物，為無水固體。
步驟F丙烷-1-磺酸4-[4-溴甲基-2-(2，4-二氯-苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-苯基酯向4-溴甲基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-5-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺(600mg，1.14mmol)在二氯甲烷(25ml)內(nèi)的溶液中加入三乙胺(0.32ml，2.28mmol)，并且將過反應混合物冷卻至0℃。加入1-丙烷磺酰氯(0.33g，2.28mmol)，移去冷卻浴并且將過反應混合物中室溫攪拌2小時。加入水，用DCM萃取產(chǎn)物(×2)，并且將合并的有機萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(己烷∶EtOAc梯度)，獲得了490mg(68％)本標題化合物，為無水固體。
步驟G丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]-苯基酯在0℃向丙烷-1-磺酸4-[4-溴甲基-2-(2，4-二氯-苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]-苯基酯(240mg，0.38mmol)在50％丙酮水溶液(10ml)內(nèi)的磁攪拌溶液中加入硝酸銀(226mg，1.33mmol)。將該反應混合物在60℃攪拌1.5小時，冷卻至室溫，加入水并且用DCM萃取產(chǎn)物(×3)。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)。過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(己烷∶EtOAc 50∶50-EtOAc)，獲得了120mg(56％)本標題化合物，為無水固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.20(8H，m)，5.00(1H，寬的s)，4.60(2H，m)，3.30-3.20(2H，m)，3.10-2.90(4H，m)，2.10-1.85(6H，s)，1.60-1.40(2H，m)，1.08(3H，t).MS589(M+Na)實施例2丙烷-1-磺酸4-[4-氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]-苯基酯步驟A丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯向得自實施例步驟F的丙烷-1-磺酸4-[4-溴甲基-2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-苯基酯(250mg，0.44mmol)在DMF(5ml)內(nèi)的溶液中加入鄰苯二甲酰亞氨基鉀(163mg，0.88mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌過夜，加入水并且用EtOAc萃取產(chǎn)物(×3)。將合并的有機萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(己烷∶EtOAc 50∶50-EtOAc)，獲得了150mg(50％)本標題化合物，為無水固體。
步驟B丙烷-1-磺酸4-[4-氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-苯基酯向丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]-苯基酯(150mg，0.21mmol)在甲醇(5ml)內(nèi)的溶液中加入0.1ml肼水合物，并且將該反應混合物回流1小時。蒸發(fā)并且通過快速色譜法純化(EtOAc∶MeOH 80∶20)，獲得了粗產(chǎn)物，將其懸浮在EtOAc中，過濾出沉淀，并且將濾液濃縮，獲得了65mg(55％)本標題化合物，為無水固體。
MS566(M+Na).HPLC93.4％實施例31-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(4，4-二氟-環(huán)己基)酰胺步驟A 1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在-78℃向二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(200ml，1 M在己烷中的溶液，0.2mol)在乙醚(600ml)內(nèi)的磁攪拌溶液中加入4-甲氧基苯基乙基酮(32.84g，0.20mol)在乙醚(200ml)中的溶液。在該溫度攪拌45分鐘后，加入草酸二乙酯(34.5g，0.235mol)，并且將該反應混合物在室溫攪拌過夜。通過過濾收集沉淀，用乙醚洗滌并且干燥，獲得了30.81g(57％)鋰鹽，為淺黃色固體。向該鋰鹽(30.81，0.11mol)在450ml乙醇內(nèi)的磁攪拌溶液中加入2，4-二氯苯基肼鹽酸鹽(46.9g，0.22mol)，并且將所得混合物在室溫攪拌過夜。將沉淀材料過濾，干燥，溶解在乙酸中，在回流條件下煮沸過夜。加入冰水，用EtOAc萃取產(chǎn)物(×3)。將合并的有機萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc梯度)，獲得了19.4g(24％)本標題化合物。
步驟B 4-溴甲基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯向1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.64g，16.4mmol)在1，2-二氯乙烷(280ml)內(nèi)的磁攪拌溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(3.18g，17.8mmol)和2，2’-偶氮異丁腈(355mg，2.16mmol)。將所得混合物在回流條件下煮沸過夜2小時，濃縮并且通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc梯度)，獲得了8.05g本標題化合物，其直接用于下一步驟。
步驟C1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸向4-溴甲基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(8.00g，16.5mmol)在THF(60ml)內(nèi)的溶液中加入5％NaOH(60ml)，并且將該反應混合物在回流條件下煮沸3小時。冷卻至室溫后，將該反應混合物用HCl酸化至pH3，并且用二氯甲烷萃取產(chǎn)物(×3)。將合并的有機萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，獲得了6.31g(97％)產(chǎn)物為淺黃色固體。
步驟D1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(4，4-二氟-環(huán)己基)-酰胺向1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(2.08g，5.30mmol)在二氯甲烷內(nèi)的溶液中加入三乙胺(1.88ml，13.4mmol)和4，4-二氟環(huán)己基胺(0.76g，5.60mmol)。將該反應混合物冷卻至0℃，并且加入BOP。將該反應混合物在室溫攪拌過夜，倒入冰水內(nèi)，用DCM萃取(×3)，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc)，獲得了1.40g(52％)本標題化合物，為無水固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.20(3H，m)，7.15-7.00(2H，m)，6.95-6.80(2H，m)，4.65(2H，s)，4.20-4.00(1H，寬的s)，3.80(3H，s)，2.30-1.60(8H，m).
HPLC98.5％.MS492(M-H2O)，510(M+H)實施例43，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(4，4-二氟-環(huán)己基氨基甲?；?-4-羥基甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯步驟A1-(4-芐氧基苯基)丙-1-酮將4-羥基苯基乙基酮(15.0g，0.10mol)與碳酸鉀(13.8g，0.10mol)一起溶解在丙酮(200ml)中。加入芐基溴(17.1g，0.10mol)，并且將該反應混合物加熱回流過夜。冷卻至室溫后，將該混合物過濾，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，獲得了24.0g(100％)本標題化合物，為白色固體。
步驟B1-(4-芐氧基苯基)-2-溴丙-1-酮將1-(4-芐氧基苯基)丙-1-酮(4.80g，20.0mmol)懸浮在乙酸(25ml)中，并且冷卻至0℃。滴加溴(3.20g，20.0mmol)，并且將該反應混合物在室溫攪拌2小時，這時該反應混合物是澄清的黃色溶液。冷卻后，加入水(100ml)，并且用乙醚(2×100ml)萃取產(chǎn)物。將合并的有機萃取液用水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾并且蒸發(fā)，獲得本標題化合物，為淺黃色固體(6.17g，97％)。
步驟C 2-[2-(4-芐氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-氧代-丁酸乙酯用金屬鈉(0.53g，23.0mmol)在30ml無水乙醇中產(chǎn)生乙醇鈉溶液。在0℃向該溶液中加入乙酰乙酸乙酯(3.00g，23.0mmol)。30分鐘后，將該溶液加到1-(4-芐氧基苯基)-2-溴-丙-1-酮(6.17g，19.0mmol)在乙醇∶甲苯(30∶15ml)內(nèi)的溶液中，并且將該反應混合物攪拌過夜。用1M HCl進行酸性后處理，用乙酸乙酯萃取(3×)，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，通過快速色譜法純化(己烷∶EtOAc 95∶5-70∶30)，獲得了5.18g本標題化合物，為淺黃色油狀物。
步驟D 5-(4-芐氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸用金屬鈉(0.19g，8.26mmol)在20ml無水乙醇中產(chǎn)生乙醇鈉溶液。在室溫向該溶液中加入2-[2-(4-芐氧基苯基)-2-氧代-乙基]-3-氧代-丁酸乙酯(2.13g，6.00mmol)，并且將該反應混合物在室溫攪拌30分鐘。將新制備的氯化2，4-二氯苯基重氮溶液(由2，4-二氯苯胺(1.19g，7.30mmol)在3ml 24％HCl和亞硝酸鈉(0.52g，7.50mmol)在3ml水中于0℃制得的)分5批加入，把溫度保持在5℃以下。在室溫攪拌2.5小時后，加入水，并且用EtOAc萃取產(chǎn)物(3×)。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并且蒸發(fā)。把殘余物溶解在乙醇(40ml)中，加入氫氧化鈉(0.80g，20.0mmol)在10ml水中的溶液。在回流條件下煮沸2小時后，將該反應混合物冷卻，用HCl酸化，并且用EtOAc萃取產(chǎn)物(3×)。洗滌后，干燥(Na2SO4)，過濾并且濃縮，把殘余物通過快速色譜法純化(己烷∶EtOAc 70∶30-50∶50)，獲得了1.84g(68％)本標題化合物為淺黃色固體。
步驟E 5-(4-芐氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(4，4-二氟環(huán)己基)-酰胺向5-(4-芐氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(1.00g，2.22mmol)和4，4-二氟環(huán)己基胺(0.30g，2.22mmol)的溶液中加入三乙胺(0.79ml，5.62mmol)。將該反應混合物冷卻至0℃，并且在攪拌下加入BOP。讓該反應混合物達到室溫，并且攪拌過夜。加入水，并且用DCM萃取產(chǎn)物(×3)。將合并的有機萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc 70∶30)，獲得了1.16g(92％)本標題化合物，為黃色固體。
步驟F1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(4，4-二氟環(huán)己基)-酰胺向5-(4-芐氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(4，4-二氟環(huán)己基)酰胺(1.16g，2.03mmol)在乙醇(20ml)內(nèi)的懸浮液中加入披鈀碳(100mg)，并且借助于氣囊將該反應混合物氫化5小時。過濾，濃縮并且通過色譜法純化(硅膠，庚烷∶EtOAc 50∶50-EtOAc)，獲得了0.84g(88％)本標題化合物為淺黃色固體。
步驟G 5-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(4，4-二氟環(huán)己基)酰胺向1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(4，4-二氟環(huán)己基)酰胺(0.84g，1.79mmol)在DMF(20ml)內(nèi)的溶液中加入咪唑(0.24g，3.60mmol)，然后加入叔丁基氯二甲基甲硅烷(0.54g，3.60mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌過夜，用水稀釋并且用乙醚萃取(×2)。將合并的有機萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc梯度)，獲得了0.85g(80％)本標題化合物，為無水固體。
步驟H 4-溴甲基-5-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(4，4-二氟環(huán)己基)酰胺向5-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(4，4-二氟環(huán)己基)酰胺(0.81g，1.36mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)內(nèi)的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(0.0.36g，2.04mmol)和催化量的AIBN。將該反應混合物加熱回流2小時，冷卻并且通過色譜法純化(庚烷∶EtOAc梯度)，獲得了0.60g(66％)本標題化合物。
步驟I 5-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-1H-吡唑-3-甲酸(4，4-二氟環(huán)己基)酰胺向4-溴甲基-5-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(4，4-二氟環(huán)己基)酰胺(0.52g，0.77mmol)在丙酮∶水(10∶10ml)內(nèi)的溶液中加入硝酸銀(0.46g，2.70mmol)，并且將該反應混合物在60℃攪拌過夜，冷卻至室溫，過濾，加入水后，用DCM萃取(×2)。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，獲得了0.46g(98％)本標題化合物，為無水固體。
步驟 J 1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(4，4-二氟環(huán)己基)酰胺在0℃，向5-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-1H-吡唑-3-甲酸(4，4-二氟環(huán)己基)酰胺(0.46g，0.75mmol)在乙腈(40ml)內(nèi)的溶液中加入48％HF(水溶液)(5.5ml)。
讓該反應混合物達到室溫，倒入冰水內(nèi)，然后攪拌過夜，用EtOAc萃取(×2)。將合并的有機萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。
步驟K 3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(4，4-二氟-環(huán)己基氨基甲?；?-4-羥基甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯向1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-羥基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(4，4-二氟環(huán)己基)酰胺(0.72g，1.45mmol)在無水二氯甲烷(35ml)內(nèi)的磁攪拌溶液中加入三乙胺(0.43ml，3.07mmol)，將過反應混合物冷卻至0℃。加入3，3，3-三氟-1-丙烷磺酰氯(317mg，1.62mmol)，并且將該反應混合物在0℃攪拌1小時，倒入水內(nèi)并且用DCM萃取(×2)。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc 70∶30-50∶50)，獲得了260mg(27％)本標題化合物，為無水固體。
1HNMR(CDCl3)δ7.59-6.95(8H，m)，5.15(1H，m)，4.66(2H，m)，4.15(1H，m)，3.70-3.40(2H，m)，3.00-2.70(2H，m)，2.35-1.60(8H，m).
HPLC94.4％.MS(M+Na)678實施例53，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯步驟A 1-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸.
向1-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸，
實施例3，步驟C(3.34g，8.85mmol)在乙酸內(nèi)的溶液中滴加48％HBr(水溶液)(8.5ml)，并且將該反應混合物回流過夜。冷卻至室溫后，將該反應混合物倒入冰水上，用EtOAc萃取(×3)。將合并的有機萃取液用水、NaHCO3(水溶液)和鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)，過濾并且濃縮，獲得了3.00g(93％)本標題化合物，為無水固體。
步驟B1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯將1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(0.36g，1.00mmol)在1.25 M HCl的甲醇溶液(10ml)中的溶液回流1.5小時。冷卻至室溫后，加入水，并且用EtOAc萃取產(chǎn)物(×3)。將合并的有機萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc 70∶30-50∶50)，獲得了0.32g(85％)本標題化合物，為無水固體。
步驟C 5-[4-(叔丁基二甲基-甲硅烷氧基)苯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯向1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2.69g，7.13mmol)在DMF(50ml)內(nèi)的溶液中加入咪唑(0.98g，14.3mmol)，然后加入叔丁基二氯二甲基甲硅烷(2.15g，14.3mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌過夜，用水稀釋，并且用乙醚萃取(×2)。將合并的有機萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc梯度)，獲得了2.50g(71％)本標題化合物，為無水固體。
步驟D 4-溴甲基-5-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯向5-[4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2.50g，5.08mmol)在1，2-二氯乙烷(80ml)內(nèi)的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(0.99g，5.60mmol)和催化量的AIBN。將該反應混合物加熱回流2小時，冷卻并且通過色譜法純化(庚烷∶EtOAc梯度)，獲得了2.60g(89％)本標題化合物。
步驟E1-(2，4-二氯-苯基)-4-羥基甲基-5-(4-羥基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯向4-溴甲基-5-[4-(叔丁基二甲基-甲硅烷氧基)苯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.57g，1.00mmol)在丙酮∶水(10∶10ml)內(nèi)的懸浮液中加入硝酸銀(0.60g，3.52mmol)，并且將該反應混合物在60℃攪拌過夜。冷卻至室溫，過濾，并且加入水后，用DCM萃取(×2)。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，獲得了0.37g(95％)本標題化合物，為無水固體。
步驟F1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基-酰胺在0℃，向AlCl3(1.59g，11.9mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)內(nèi)的懸浮液中加入1-氨基哌啶(2.38g，23.8mmol)。讓該反應混合物達到室溫，并且加入1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.17g，2.98mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液。將該反應混合物在60℃加熱1小時，冷卻至室溫，倒入冰水內(nèi)，并且用DCM萃取(×3)。將合并的有機萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(EtOAc)，獲得了1.00g(73％)本標題化合物，為淺黃色固體。
步驟G 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯向1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-羥基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基-酰胺(720mg，1.56mmol)在無水二氯甲烷(14ml)內(nèi)磁攪拌溶液中加入三乙胺(0.49ml，3.50mmol)，并且將過反應混合物冷卻至0℃。加入3，3，3-三氟-1-丙烷磺酰氯(350mg，1.78mmol)，并且將該反應混合物在0℃攪拌2小時，倒入水內(nèi)并且用DCM萃取(×2)。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc)，獲得了380mg(39％)本標題化合物，為無水固體。
1H NMR (CDCl3)δ7.49-7.22(8H，m)，4.66(2H，s)，3.57-3.30(6H，m)，2.90-2.76(2H，m)，2.01-1.96(4H，m)，1.33-1.26(2 H，m).HPLC93.5％.MS(M+Na)643實施例6丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(4，4-二氟-環(huán)己基氨基甲?；?-4-羥基甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯向得自實施例4步驟J的1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-羥基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(4，4-二氟環(huán)己基)-酰胺(240mg，0.48mmol)在無水二氯甲烷(10ml)內(nèi)磁攪拌溶液中加入三乙胺(0.14ml，1.00mmol)，并且將過反應混合物冷卻至0℃。加入1-丙烷磺酰氯(54μl，0.48mmol)，并且將該反應混合物在0℃攪拌1小時，倒入水內(nèi)并且用DCM萃取(×2)。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化，獲得了200mg(69％)本標題化合物，為無水固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.02(8H，m)，4.66(2H，s)，4.15(1H，m)，3.60(1H，寬的s)，3.26(2H，m)，2.20-1.70(10H，m)，1.16(3H，t).HPLC.96.2％.MS(M+Na)624.
實施例73，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯步驟A 1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(5-三氟甲基吡啶-2-基)-酰胺向1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(1.00g，2.65mmol)在DCM(20ml)內(nèi)的溶液中加入5滴DMF，然后加入5ml草酰氯。將該反應混合物在室溫攪拌1小時，濃縮，并且把酰氯粗產(chǎn)物再溶解在DCM(20ml)中。加入DMAP(0.98g，8.03mmol)，然后加入5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.49g，3mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌過夜，然后加入水，并且用DCM萃取產(chǎn)物(×2)。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(庚烷-庚烷∶EtOAc 90∶10)，獲得了0.67g(49％)本標題化合物，為無水固體。
步驟B 1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺在0℃向1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(5-三氟甲基吡啶-2-基)酰胺(0.59g，1.13mmol)在二氯甲烷(20ml)內(nèi)的溶液中加入三溴化硼(0.54ml，5.66mmol)。將該反應混合物在該溫度下攪拌1小時，倒在冰上上，并且用DCM萃取。干燥(Na2SO4)，過濾，并且把合并的萃取液濃縮，然后通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc梯度)，獲得了0.55g(96％)本標題化合物，為無水固體。
步驟C 5-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(5-三氟甲基吡啶-2-基)酰胺向1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(5-三氟甲基吡啶-2-基)-酰胺(0.55g，1.08mmol)在DCM(30ml)內(nèi)的溶液中加入咪唑(0.30g，4.33mmol)，然后加入叔丁基二氯二甲基甲硅烷(0.65g，4.33mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌過夜，用水稀釋，并且用DCM萃取(×2)。將合并的有機萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc梯度)，獲得了0.62g(92％)本標題化合物，為無水固體。
步驟D 4-溴甲基-5-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(5-三氟甲基吡啶-2-基)酰胺向5-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(5-三氟甲基吡啶-2-基)酰胺(0.62g，0.997mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)內(nèi)的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(0.21g，1.20mmol)和催化量的AIBN。將該反應混合物加熱回流1小時，冷卻并且濃縮至干。其直接用于隨后的步驟。
步驟E 1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(5-三氟甲基吡啶-2-基)酰胺向4-溴甲基-5-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(5-三氟甲基吡啶-2-基)酰胺(0.69g，1.00mmol)在丙酮∶水(15∶15ml)內(nèi)的溶液中加入硝酸銀(0.60g，3.50mmol)，并且將該反應混合物在60℃攪拌過夜，冷卻至室溫，過濾，加入水后，用DCM萃取(×2)。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc梯度)，獲得了0.44g(85％，兩個步驟)本標題化合物，為無水固體。
步驟F 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯向1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-羥基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(5-三氟甲基吡啶-2-基)-酰胺(0.44g，0.84mmol)在無水二氯甲烷(20ml)內(nèi)的磁攪拌溶液中加入三乙胺(0.13ml，0.92mmol)，并且將過反應混合物冷卻至0℃。加入3，3，3-三氟-1-丙烷磺酰氯(181mg，0.92mmol)，并且將該反應混合物在0℃攪拌30分鐘，倒入水內(nèi)并且用DCM萃取(×2)。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc 90∶10-80∶20)，獲得了350mg(61％)本標題化合物，為無水固體。
1H NMR(CDCl3)δ9.68(1H，s)，8.63(1H，s)，8.57-8.50(1H，m)，8.05-7.98(1H，m)，7.50-7.20(7H，m)，4.78-4.68(2H，m)，4.44(1H，t)，3.60-3.47(2H，m)，2.92-2.70(2H，m).HPLC98.4％.MS(M+H)683實施例83，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-羥基環(huán)己基氨基甲?；?-4-羥基甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯步驟A4-溴甲基-5-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯向5-[4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-苯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，實施例5，步驟C(3.70g，7.53mmol)在1，2-二氯乙烷(120ml)內(nèi)的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(1.51g，8.48mmol)和催化量的AIBN。將該反應混合物加熱回流1小時，冷卻至室溫，加入水并且用DCM萃取產(chǎn)物(×2)。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過色譜法純化(庚烷∶EtOAc梯度)，獲得了4.15g(96％)本標題化合物，為無水固體。
步驟B 1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯向4-溴甲基-5-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(4.15g，7.27mmol)在丙酮∶水(40∶40ml)內(nèi)的懸浮液中加入硝酸銀(4.32g，25.4mmol)，并且將該反應混合物在60℃攪拌過夜，冷卻至室溫，過濾，加入水后，用DCM萃取(×2)。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc 50∶50)后，獲得了2.47g(87％)本標題化合物，為無水固體。
步驟C 1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯在0℃向1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(980mg，2.50mmol)在二氯甲烷(10ml)內(nèi)的溶液中加入三乙胺(0.42ml，3.00mmol)，然后加入在二氯甲烷(10ml)中的3，3，3-三氟丙烷磺酰氯(589mg，3.00mmol)。將該反應混合物在0℃攪拌2小時，倒入水內(nèi)，用二氯甲烷萃取(×3)，將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc70∶30-50∶50)，獲得了0.77g(56％)產(chǎn)物，為無水固體。
步驟D 1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-[4-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸在0℃向1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.77g，1.39mmol)在MeOH∶THF(10ml∶10ml)內(nèi)的溶液中加入氫氧化鋰(0.23g，5.60mmol)在水(10ml)中的溶液。將該反應混合物在該溫度下攪拌1.5小時，用1MHCl酸化至pH 3，并且用EtOAc萃取產(chǎn)物(×3)。將合并的有機萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc 50∶50)，獲得了0.70g(93％)本標題化合物，為無水固體。
步驟E3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-羥基-環(huán)己基氨基甲酰基)-4-羥基甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯向1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸(0.70g，1.30mmol)在二氯甲烷(90ml)內(nèi)的懸浮液中加入順式-2-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(200mg，1.32mmol)，然后加入三乙胺(0.37ml，2.63mmol)和BOP(708mg，1.60mmol)。
將該反應混合物在室溫攪拌過夜，倒入冰水內(nèi)，并且用EtOAc萃取(×3)。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc 50∶50-EtOAc)和CH2Cl2∶MeOH 99∶1-95∶5)，獲得了200mg(24％)本標題化合物，為無水固體。HPLC89％.
MS658(M+Na).
實施例93，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-環(huán)己基氨基甲酰基-2-(2，4-二氯-苯基)-4-羥基甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯步驟A1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸環(huán)己基酰胺在0℃向AlCl3(0.53g，4.00mmol)在1，2-二氯乙烷(10ml)內(nèi)的懸浮液中加入環(huán)己基胺(0.92ml，8.00mmol)。讓該反應混合物達到室溫，并且加入1-(2，4-二氯-苯基)-4-羥基甲基-5-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，實施例8，步驟B(0.39g，1.00mmol)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的溶液。將該反應混合物在60℃加熱1小時，冷卻至室溫，倒入冰水內(nèi)，并且用EtOAc萃取(×2)。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，獲得了450mg(97％)產(chǎn)物，為無水固體，其直接用于下一步驟。
步驟B3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-環(huán)己基氨基甲?；?2-(2，4-二氯-苯基)-4-羥基甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯在0℃向1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸環(huán)己基酰胺(450mg，0.98mmol)在無水二氯甲烷(20ml)內(nèi)的磁攪拌溶液中加入三乙胺(0.15ml，1.07mmol)，然后加入3，3，3-三氟-1-丙烷磺酰氯(210mg，1.07mmol)。移去冷卻浴并且將該反應混合物在室溫攪拌2小時。將該反應混合物濃縮，并且通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc 80∶20-70∶30-50∶50)，獲得了380mg(62％)本標題化合物，為無水固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.497.22(7H，m)，7.02(1H，m)，4.65(2H，s)，4.03-3.99(1H，寬的s)，3.99-3.49(2H，m)，2.89-2.76(2H，m)，2.08-2.04(2H，m)，1.84-1.25(9H，m).HPLC97.5％.MS(M+Na)643實施例10N-環(huán)己基-1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺步驟A鋰1-(4-芐氧基苯基)-3-乙氧基羰基-2-甲基-3-氧代丙烯-1-醇在0℃，在氮氣下，向4-芐氧基苯基乙基酮，實施例4，步驟A(50g，0.2083mol)在無水THF(500ml)內(nèi)的溶液中用1小時滴加LiHMDS(1M在THF中的溶液，208.3ml)。將該反應混合物在0℃攪拌1小時。滴加草酸二乙酯(33.49g，0.2296mol)。讓該反應混合物溫熱至室溫，并且在室溫于氮氣下攪拌16小時。將該反應混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中于室溫濃縮。向殘余物中加入無水乙醚(1L)，通過過濾收集固體，用無水乙醚洗滌，真空干燥，獲得了二酮基酯的鋰鹽(50g)，為黃色固體。
步驟B 4-(4-芐氧基苯基)-4-[(2，4-二氯苯基)腙基]-3-甲基-2-氧代-丁酸乙酯將得自步驟2的鋰鹽(50g，0.1461mol)和2，4-二氯苯基肼鹽酸鹽(34.33g，0.1608mol)在乙醇(500ml)中的混合物于室溫氮氣下攪拌18小時。過濾出沉淀，用無水乙醚洗滌，并且真空干燥，獲得了腙中間體(35g)。
步驟C 5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯將腙中間體(35g)溶解在乙酸(250ml)中，并且加熱回流18小時。將該反應混合物倒入冷水(2L)內(nèi)，用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。將合并的有機層用水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮并且通過硅膠柱色譜純化，使用20％乙酸乙酯在石油醚中的混合物作為洗脫劑，獲得了本標題化合物(22g)，為黃色固體。
步驟D1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯將5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(4.82g，10mmol)溶解在80ml HBr(33％在乙酸中的溶液)中，并且在避光條件下于室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)，并且殘余物與乙醇一起蒸發(fā)兩次。把殘余物溶解在EtOAc中，并且通過用三乙胺堿化的水洗滌，然后用鹽水洗滌。將有機層用Na2SO4干燥，并且蒸發(fā)，獲得了1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(4.54g)，為棕色粘稠油狀物，其純度足夠用于下一步驟。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.45-7.23(m，3H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.80(d，J＝8.7Hz，2H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H).
步驟E1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯將1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.51g，3.87mmol)、3，3，3-三氟-1-丙醇(2.21g，19.4mmol)和三苯基膦(5.08g，19.4mmol)溶解在無水THF(20ml)中。加入DEAD(3.2ml約40％在甲苯中的溶液，d＝0.95，7.76mmol)。將所得混合物在室溫攪拌20小時，然后加入另外一部分DEAD(3.2ml約40％在甲苯中的溶液，d＝0.95，7.76mmol)，并且繼續(xù)攪拌7小時，然后加入DEAD(1.6ml約40％在甲苯中的溶液，d＝0.95，3.88mmol)，繼續(xù)攪拌16小時。把溶劑蒸發(fā)，將殘余物溶解在20ml EtOAc中，加入80ml己烷。發(fā)生了沉淀。把所得混合物超聲處理約5分鐘，過濾出固體，并且用己烷/EtOAc 4∶1洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)，并且通過柱色譜法純化殘余物(硅膠，己烷/EtOAc，10-20％)，獲得了1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.81g，3.34mmol，86％)，為淺黃色泡沫狀物，其含有約10％肼-1，2-二甲酸二乙酯，其不干擾下一步轉(zhuǎn)化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.22(m，3H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，4.18-4.13(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.30(s，3H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)步驟F1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯向1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(260mg，0.48mmol)在CCl4(10ml)內(nèi)的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(94mg，0.53mmol)和2，2′-異丁腈(15mg，0.091mmol)。將所得混合物加熱回流2小時，然后在室溫攪拌過夜。將所形成的沉淀過濾，并且把濾液蒸發(fā)。把殘余物再次溶解在CCl4(10ml)中，加入N-溴琥珀酰亞胺(30mg，0.168mmol)和2，2′-偶氮二異丁腈(10mg，0.060mmol)。將該反應混合物加熱回流2小時，冷卻至室溫，過濾并且將濾液蒸發(fā)。將油狀殘余物溶解在丙酮(6ml)和水(6ml)中，加入硝酸銀(337mg，1.98mmol)，并且將所得混合物在60℃溫熱2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并且用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機層用MgSO4干燥并且蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物(硅膠，己烷/EtOAc，20-40％)，獲得了1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(139mg，0.276mmol，56％)，為油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.22(m，3H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79(d，J＝8.7Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，4.14-4.10(m，2H)，3.84(s，1H)，2.62-2.51(m，2H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)步驟G N-環(huán)己基-1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺將環(huán)己基胺(198mg，2.0mmol)溶解在甲苯(5ml)中，并且在冰浴中冷卻。加入三甲基鋁(1ml，2M in甲苯，2mmol)。完全加入后，將該反應混合物溫熱至室溫，并且攪拌1小時。然后將該混合物加到1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(129mg，0.256mmol)中，在50℃溫熱1 小時，然后在冰浴中冷卻。將1N HCl加到該反應混合物中。氣體釋放停止后，加入EtOAc，并且分離各相。將有機層用1N HCl和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并且蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物(硅膠，己烷s/EtOAc，20-40％)，獲得了N-環(huán)己基1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(122mg，0.219mmol，85％)，為無色泡沫狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.39-7.20(m，3H)，7.03-6.98(m，3H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，5.39(s，1H)，4.58-4.56(m，2H)，4.14-4.10(m，2H)，3.97-3.87(m，1H)，2.62-2.51(m，2H)，2.10-1.94(m，2H)，1.74-1.70(m，2H)，1.63-1.57(m，1H)，1.42-1.32(m，2H)，1.28-1.09(m，3H.HRMS，[C26H26Cl2F3N3O3+H]+的計算值556.1832.實測值556.1351.
實施例111-(2，4-二氯苯基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-4-羥基甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-H-吡唑-3-甲酰胺將4，4-二氟環(huán)己基胺(370mg，2.73mmol)溶解在甲苯(5ml)中，在冰浴中冷卻。加入三甲基鋁(1.35ml，2M在甲苯中的溶液，2.70mmol)。完全加入后，將該反應混合物溫熱至室溫，并且攪拌90分鐘。然后將該混合物加到1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(139mg，0.276mmol)中，在50℃溫熱90分鐘，然后在冰浴中冷卻。將1N HCl加到該反應混合物中。氣體釋放停止后，加入EtOAc，并且分離各相。將有機層用1N HCl和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并且蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物(硅膠，己烷/EtOAc，20-40％)，獲得了1-(2，4-二氯苯基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-4-羥基甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(126mg，0.212mmol，77％)，為無色泡沫狀物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.41-7.20(m，3H)，7.04-7.00(m，3H)，6.80(d，J＝8.7Hz，2H)，5.18(d，J＝6.8Hz，1H)，4.58(d，J＝6.8Hz，2H)，4.16-4.05(m，3H)，2.64-2.52(m，2H)，2.16-2.02(m，4H)，1.96-1.79(m，2H)，1.70-1.61(m，2H).HRMS，[C26H24Cl2F5N3O3+H]+的計算值592.1193.實測值592.1170.
實施例12N-環(huán)己基1-(2，4-二氯苯基)-4-[(二甲基氨基)甲基]-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺步驟A1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-羥基甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯向1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.09g，4.63mmol)在CCl4(40ml)內(nèi)的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(1.07g，6mmol)，并且將所得混合物在回流條件下煮沸，加入2，2’-偶氮二異丁腈(228mg，1.39mmol)。繼續(xù)在回流條件下煮沸45分鐘，然后將該混合物冷卻至室溫，過濾并且將濾液蒸發(fā)。把油狀殘余物溶解在丙酮(80ml)中，并且溫熱至60℃。加入硝酸銀(2.6g，15.3mmol)在水(20ml)中的溶液，并且將所得混合物在60℃溫熱14小時。加入鹽水，15分鐘后將過反應混合物冷卻至室溫。過濾出所形成的沉淀，并且把濾液濃縮至水相。將該水相用水稀釋，并且用二氯甲烷萃取3磁。將合并的有機層用Na2SO4干燥，并且蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物(硅膠，己烷/EtOAc，25-40％)，獲得了1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-羥基甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.55g，2.23mmol，72％)，為無色泡沫狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.38-7.22(m，3H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，4.62-4.53(m，4H)，4.48(q，J＝7.1Hz，2H)，4.07-4.05(m，2H)，3.83(t，J＝7.2Hz，1H)，2.18-2.08(m，2H)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H)步驟B N-環(huán)己基1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-羥基甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺將環(huán)己基胺(520mg，5.24mmol)溶解在甲苯(5ml)中，并且在冰浴中冷卻。加入三甲基鋁(2.5ml，2M在庚烷中的溶液，5mmol)。加入完全后將該反應混合物溫熱至室溫，并且攪拌30分鐘。然后將該混合物加到1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-羥基甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(300mg，0.64mmol)中，在50℃溫熱1小時，然后在冰浴中冷卻。將水和1N HCl依次加到該反應混合物中。氣體釋放停止后，加入EtOAc，并且分離各相。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物(硅膠，己烷s/EtOAc，20-25％)，獲得了N-環(huán)己基1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-羥基甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(190mg，0.365mmol，57％)，為無水固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.21(m，3H)，7.03-6.96(m，3H)，6.80(d，J＝8.7Hz，2H)，5.38(t，J＝7.2Hz，1H)，4.67-4.54(m，4H)，4.07-4.03(m，2H)，3.93-3.96(m，1H)，2.17-2.10(m，2H)，2.09-2.02(m，2H)，1.77-1.73(m，2H)，1.65-1.61(m，1H)，1.47-1.37(m，2H)，1.34-1.16(m，3H).HRMS，[C26H28Cl2FN3O3+H]+的計算值520.1570.
實測值520.1593.
實施例13N-環(huán)己基1-(2，4-二氯苯基)-4-[(二甲基氨基)甲基]-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺步驟A1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲?；?1H-吡唑-3-甲酸乙酯在1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-羥基甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成中，1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(203mg，0.436mmol)作為副產(chǎn)物分離出來。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.50(s，1H)，7.40-7.23(m，3H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，6.80(d，J＝8.7Hz，2H)，4.68-4.52(m，4H)，4.48(q，J＝7.1Hz，2H)，4.07-4.03(m，2H)，2.20-2.06(m，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H).
步驟B1-(2，4-二氯苯基)-4-[(二甲基氨基)甲基]-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]--1H-吡唑-3-甲酸乙酯向1-(2，4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(203mg，0.436mmol)在二甲基甲酰胺(8ml)內(nèi)的溶液中加入二甲基胺鹽酸鹽(66mg，0.81mmol)，并且將所得混合物在室溫攪拌10分鐘。然后加入聚合物結(jié)合的三乙酰氧基硼氫化物(MP-三乙酰氧基硼氫化物，Argonaut，620mg，負載量＝2.32g/mmol，1.44mmol)。將該反應混合物攪拌在室溫攪拌90分鐘，然后再加入二甲基胺鹽酸鹽(96mg，1.18mmol)，并且將該反應混合物在室溫攪拌過夜。過濾出樹脂，用EtOAc和水充分洗滌。向濾液中加入飽和NaHCO3，并且分離各相。將有機層用飽和NaHCO3洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)，獲得了1-(2，4-二氯苯基)-4-[(二甲基氨基)甲基]-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(219mg，0.44mmol，定量)，為黃色油狀物，其純度足以用于下一步驟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.19(m，3H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，6.76(d，J＝8.7Hz，2H)，4.65-4.49(m，2H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，4.03-4.00(m，2H)，3.54(s，2H)，2.14-2.04(m，8H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H).
步驟CN-環(huán)己基1-(2，4-二氯苯基)-4-[(二甲基氨基)甲基]-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺將環(huán)己基胺(176mg，1.77mmol)溶解在甲苯(5ml)中，然后加入三甲基鋁(0.8ml，2M在庚烷中的溶液，1.6mmol)。加入完成后將該反應混合物攪拌10分鐘。然后將該混合物加到1-(2，4-二氯苯基)-4-[(二甲基氨基)甲基]-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(219mg，0.44mmol，定量)中，并且在50℃溫熱過夜。冷卻至室溫后，向?qū)⒃摲磻旌衔镏屑尤胨?。氣體釋放已經(jīng)停止。加入乙醚和水，并且分離各相。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物(硅膠，二氯甲烷/MeOH/三乙胺，99∶1∶0.5 to95∶5∶0.5)，獲得了N-環(huán)己基1-(2，4-二氯苯基)-4-[(二甲基氨基)甲基]-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(180mg，0.328mmol，74％)，為無水固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.71(s，1H)，7.33-7.19(m，3H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，6.80(d，J＝8.7Hz，2H)，4.68-4.53(m，2H)，4.06-4.02(m，2H)，4.01-3.92(m，1H)，3.42(s，2H)，2.20-2.00(m，10H)，1.73-1.60(m，3H)，1.46-1.35(m，2H)，1.22-1.11(m，3H).HRMS，[C28H33Cl2FN4O2+H]+的計算值547.2043.實測值547.2057.
實施例143，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-環(huán)己基氨基甲酰基-2-(2，4-二氯-苯基)-4-二甲基氨基甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯步驟A4-溴甲基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯向如在實施例1步驟A中制得的1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(7.18g，18.3mmol)在1，2-二氯乙烷(400ml)內(nèi)的磁攪拌溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(3.60g，20.2mmol)和2，2’-偶氮異丁腈(250mg)。將使得混合物加熱回流1小時，濃縮并且通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc梯度)，獲得了8.29g(96％)本標題化合物，為無水固體。
步驟B1-(2，4-二氯-苯基)-4-二甲基氨基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯向4-溴甲基-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.21g，2.57mmol)在DMF(20ml)內(nèi)的溶液中加入二甲基胺(20ml，40％水溶液)。將該反應在室溫攪拌3小時，這時TLC表面原料完全轉(zhuǎn)化。將該反應混合物濃縮并且通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc梯度)，獲得了1.11g(100％)產(chǎn)物，為無水固體。
步驟C1-(2，4-二氯-苯基)-4-二甲基氨基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸環(huán)己基酰胺在0℃向三氯化鋁(1.36g，10.24mmol)在1，2-二氯乙烷(25ml)內(nèi)的懸浮液中加入環(huán)己基胺(2.4ml，20.5mmol)。讓該反應混合物達到室溫，攪拌10分鐘，并且加入1-(2，4-二氯苯基)-4-二甲基氨基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.11g，2.56mmol)在1，2-二氯乙烷(25ml)中的溶液。將該反應混合物在60℃加熱1小時，冷卻至室溫，倒入水內(nèi)并且用DCM萃取(×3)。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc梯度)，獲得了1.20g(93％)本標題化合物，為無水固體。
步驟D1-(2，4-二氯苯基)-4-二甲基氨基甲基-5-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸環(huán)己基酰胺在0℃向1-(2，4-二氯苯基)-4-二甲基氨基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸環(huán)己基酰胺(1.20g，2.40mmol)在二氯甲烷(20ml)內(nèi)的溶液中加入BBr3(0.90ml，9.60mmol)。將該反應混合物攪拌在室溫攪拌2小時，倒入水內(nèi)并且用DCM萃取產(chǎn)物(×3)。將有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮并且通過快速色譜法純化(DCM-DCM∶MeOH 95∶5-DCM∶MeOH 90∶10)，獲得了1.00g(86％)產(chǎn)物，為無水固體。
步驟E3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-環(huán)己基氨基甲?；?2-(2，4-二氯-苯基)-4-二甲基氨基甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯在0℃向1-(2，4-二氯苯基)-4-二甲基氨基甲基-5-(4-羥基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸環(huán)己基酰胺(1.00g，2.05mmol)在無水二氯甲烷(20ml)內(nèi)的磁攪拌溶液中加入三乙胺(0.33ml，2.40mmol)，然后加入3，3，3-三氟-1-丙烷磺酰氯(471mg，2.40mmol)。移去冷卻浴，并且將該反應混合物在室溫攪拌1.5小時。將該反應混合物濃縮并且通過快速色譜法純化(庚烷∶EtOAc梯度)，獲得了250mg(19％)本標題化合物，為無水固體。HPLC94％MS647(M+H)。
實施例153，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-3-[(環(huán)己基氨基)羰基]-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基酯步驟A3-[4-(芐氧基)苯基]-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯鋰鹽在-78℃于氮氣下，將在無水THF(30ml)中的對芐氧基苯基乙基酮(3.84g，15.98mmol)加到二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(17.6ml，1M在己烷中的溶液)在乙醚(100ml)內(nèi)的溶液中。將該反應在-78℃于氮氣下繼續(xù)進行1小時。加入草酸乙酯(2.40ml，17.74mmol)。讓該反應在室溫繼續(xù)20小時。將該混合物過濾，把濾液用THF/乙醚1∶5和乙醚洗滌，并且減壓干燥(2.85g粗產(chǎn)物)。
步驟B5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯將3-[4-(芐氧基)苯基]-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯鋰鹽(2.84g，粗產(chǎn)物)和(2-氯苯基)肼鹽酸鹽(1.62g，9.02mmol)在乙醇(50ml)中混合，并且在室溫反應19小時。把溶劑蒸發(fā)，將該混合物懸浮在乙酸(40ml)中，在100℃反應7小時。加入水和DCM，分離各相，并且將有機相蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過快速色譜法進一步純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，產(chǎn)物在30％乙酸乙酯洗脫出來)(1.91g，52％，兩個步驟)。
1HNMR(399.964MHz)δ 7.40-7-20(m，9H)，7.06(d，2H)，6.86(d，2H)，4.97(s，2H)，4.42(q，2H)，2.33(s，3H)，1.39(t，3H).MS m/z447，449(M+H)+。
步驟C1-(2-氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯將5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(802mg，1.79mmol)溶解在HBr的乙酸溶液(33％，10ml)中，并且在室溫反應1小時。將該混合物冷卻至0℃，加入乙醇，并且將該混合物攪拌1小時。將溶劑蒸發(fā)。加入甲醇，將該混合物用NaHCO3(5％，aq)中和，并且把溶劑蒸發(fā)。加入水和DCM。分離各相，并且將有機相蒸發(fā)(620mg，粗產(chǎn)物)。
1H NMR(399.964MHz)δ7.50-7.30(br，1H)，7.32-7.12(m，4H)，6.89(d，2H)，6.66(d，2H)，4.32(q，2H)，2.28(s，3H)，1.26(t，3H).MSm/z 357，359(M+H)+。
步驟D5-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-(2-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯將叔丁基(氯)二甲基甲硅烷(1.03g，6.86mmol)加到1-(2-氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(620mg，粗產(chǎn)物)和TEA(1.21ml)在DCM(20ml)內(nèi)的混合物中。讓該反應在室溫繼續(xù)16小時。加入水和DCM。分離各相，并且將有機相蒸發(fā)(901mg，粗產(chǎn)物)。MS m/z 471，473(M+H)+。
步驟E4-(溴甲基)-5-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯將N-溴琥珀酰亞胺(527mg，2.96mmol)和2，2′-偶氮二異丁腈(17.5mg，0.10mmol)加到5-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-(2-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(901mg，粗產(chǎn)物)在1，2-二氯乙烷(20ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物回流2小時。加入水和DCM，分離各相，并且將有機相蒸發(fā)(1.18g，粗產(chǎn)物)。MSm/z549，551，553(M)+。
步驟F1-(2-氯苯基)-4-(羥基甲基)-5-(4-羥基苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯將硝酸銀(1.48g，8.72mmol)加到4-(溴甲基)-5-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.18g，粗產(chǎn)物)在water/丙酮(1∶1，80ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物在60℃加熱16小時。將該混合物冷卻至室溫。加入DCM，分離各相，并且將有機相蒸發(fā)(756mg，粗產(chǎn)物)。MSm/z373，375(M+H)+。
步驟G1-(2-氯苯基)-4-(羥基甲基)-5-(4-[(3，3，3-三氟丙基)磺?；鵠氧基}苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在-78℃于氮氣下，將在DCM(10ml)中的3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯(499mg，2.54mmol)加到1-(2-氯苯基)-4-(羥基甲基)-5-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(849mg，粗產(chǎn)物)和TEA(330μl，2.37mmol)在DCM(40ml)內(nèi)的混合物中。將該反應在-78℃繼續(xù)1小時。加入水，分離各相，并且將有機相蒸發(fā)(1.15g，粗產(chǎn)物)。MS m/z 533，535(M+H)+。
步驟H1-(2-氯苯基)-4-(羥基甲基)-5-(4-[(3，3，3-三氟丙基)磺?；鵠氧基}苯基)-1H-吡唑-3-甲酸在0℃，將LiOH(208mg，8.68mmol)在水(10ml)中的溶液加到1-(2-氯苯基)-4-(羥基甲基)-5-(4-{[(3，3，3-三氟丙基)磺?；鵠氧基}苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.15g，粗產(chǎn)物)在甲醇/THF(1∶1，20ml)內(nèi)的混合物中。將該反應在0℃繼續(xù)30分鐘。通過加入HCl(1M，aq)將該反應酸化，然后用乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌，并且用Na2SO4干燥(954mg，粗產(chǎn)物)。MS m/z 503，505(M-H)-.
步驟I3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-3-[(環(huán)己基氨基)羰基]-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基酯將環(huán)己胺(68μl，0.59mmol)在DCM(2ml)中的溶液加到1-(2-氯苯基)-4-(羥基甲基)-5-(4-{[(3，3，3-三氟丙基)磺?；鵠氧基}苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(300mg，粗產(chǎn)物)、TEA(83μl)和苯并三唑-1-基-氧基吡咯烷子六氟磷酸鹽(312mg，0.60mmol)在DCM(8ml)內(nèi)的混合物中。將該反應在0℃繼續(xù)15分鐘，然后在室溫繼續(xù)19小時。加入水，分離各相，并且將有機相蒸發(fā)。通過制備HPLC進一步純化產(chǎn)物(kromasil C8柱，乙酸銨(水溶液，0.1M)∶乙腈，產(chǎn)物在100％乙腈洗脫出來)，獲得了幾乎白色的粉末(113mg，29％，對于7個步驟的產(chǎn)率)。
1H NMR(399.964MHz)δ 7.44-7.29(m，4H)，7.22-7.15(m，4H)，7.00(d，1H)，5.42-5.30(br，1H)，4.60(d，2H)，4.01-3.89(m，1H)，3.48-3.40(m，2H)，2.82-2.68(m，2H)，2.06-1.96(m，2H)，1.80-1.10(m，8H).HRMS，[C26H27ClF3N3O5S+H]+的計算值586.139.實測值586.139.
實施例163，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-3-({[(1S，2R)-2-羥基環(huán)己基]氨基}羰基)-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基酯和3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-3-({[[(1R，2S)-2-羥基環(huán)己基]氨基}羰基)-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基酯在0℃，將順式-2-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(97mg，0.64mmol)在DCM(5ml)中的懸浮液加到1-(2-氯苯基)-4-(羥基甲基)-5-(4-{[(3，3，3-三氟丙基)磺酰基]氧基}苯基)-1H-吡唑-3-甲酸，實施例15，步驟H(300mg，粗產(chǎn)物)、TEA(166μl)和苯并三唑-1-基-氧基吡咯烷子六氟磷酸鹽(324mg，0.62mmol)在DCM(8ml)內(nèi)的混合物中。將該反應在0℃繼續(xù)15分鐘，然后在室溫繼續(xù)20小時。加入水，分離各相，并且將有機相蒸發(fā)。通過制備HPLC進一步純化產(chǎn)物(kromasil C8柱，乙酸銨(水溶液，0.1M)∶乙腈，產(chǎn)物在93％乙腈洗脫出來)，獲得了幾乎白色的粉末(123mg，31％，對于7個步驟的產(chǎn)率)。
1H NMR(399.964MHz)δ 7.46-7.28(m，5H)，7.25-7.15(m，4H)，5.25(t，1H)，4.60(d，2H)，4.15-4.06(m，1H)，4.06-4.00(m，1H)，3.48-3.40(m，2H)，2.82-2.68(m，2H)，2.15-1.95(br，1H)，1.83-1.34(m，8H).HRMS，[C26H27ClF3N3O6S+H]+的計算值602.134.實測值602.135.
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 及其可藥用鹽，其中R1代表a)C1-3烷氧基，所述烷氧基任選被一個或多個下列基團取代i)氟，ii)基團NRcRd，其中Rc和Rd獨立地代表H、C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基，或iii)1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基，b)R1代表C4-6烷氧基，所述烷氧基任選被一個或多個下列基團取代i)氟，ii)基團NRcRd，其中Rc和Rd獨立地代表H、C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基，或iii)1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基，c)式苯基(CH2)pO-的基團，其中p是1、2或3，且苯基環(huán)任選被1、2或3個由Z代表的基團取代，d)基團R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5代表任選被一個或多個氟取代的C1-6烷基，或者R5代表苯基或雜芳基，所述苯基或雜芳基任選被1、2或3個由Z代表的基團取代，e)式(R6)3Si的基團，其中R6代表可相同或不同的C1-6烷基，或f)式RbO(CO)O的基團，其中Rb代表任選被一個或多個氟取代的C1-6烷基；Ra代表鹵素、C1-3烷基或C1-3烷氧基，m是0、1、2或3；R2代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、硝基、氰基或鹵素，n是0、1、2或3；R3代表a)基團X-Y-NR7R8其中X是CO或SO2，Y不存在或代表任選被C1-3烷基取代的NH；且R7和R8獨立地代表任選被1、2或3個由W代表的基團取代的C1-6烷基；任選被1、2或3個由W代表的基團取代的C3-15環(huán)烷基；任選取代的(C3-15環(huán)烷基)C1-3亞烷基，所述基團任選被1、2或3個由W代表的基團取代；基團-(CH2)r(苯基)s，其中r是0、1、2、3或4，當r是0時，s是1，否則s是1或2，且苯基任選獨立地被1、2或3個由W代表的基團取代；飽和5-8元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有1個氮和任選1個下列原子氧、硫或另外的氮，其中該雜環(huán)基任選被一個或多個C1-3烷基、羥基或芐基取代；基團-(CH2)tHet，其中t是0、1、2、3或4，且亞烷基鏈任選被一個或多個C1-3烷基取代，且Het代表芳族雜環(huán)，該芳族雜環(huán)任選被1、2或3個選自C1-5烷基、C1-5烷氧基或鹵素的基團取代，其中所述烷基和烷氧基任選獨立地被一個或多個氟取代；或者R7代表H，且R8如上所定義；或者R7和R8與它們所連接的氮原子一起代表飽和或部分不飽和5-8元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有1個氮和任選1個下列原子氧、硫或另外的氮，其中該雜環(huán)基任選被一個或多個C1-3烷基、羥基、氟或芐基取代；或b)唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基或唑啉基，每一所述基團任選被1、2或3個基團Z取代；R4代表C1-6烷基，所述烷基被一個或多個下列基團取代羥基，基團NReRf，其中Re和Rf獨立地代表H、任選被一個或多個羥基或一個或多個C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或者Re和Rf與它們所連接的氮一起代表4-7元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有氧或第二個氮，其中所述環(huán)任選被一個或多個下列基團取代羥基、氟或C1-6烷基；Z代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺?；?、硝基、氨基、單或二C1-3烷基氨基、C1-3烷基磺?；?、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲?；?、單或二C1-3烷基氨基甲?；鸵阴；?；且W代表羥基、氟、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氨基、單或二C1-3烷基氨基、C1-6烷氧基羰基或選自嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基的雜環(huán)胺，其中所述雜環(huán)胺任選被C1-3烷基或羥基取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3代表在上面R3定義的段落a)中描述的基團。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式IA代表的化合物 其中R1是a)任選被一個或多個氟取代的C4-6烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-的基團，其中p是1、2或3，并且苯基環(huán)任選被1、2或3個由Z代表的基團取代，c)基團R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5代表任選被一個或多個氟取代的C1-6烷基，或者R5代表苯基或雜芳基，所述苯基或雜芳基任選被1、2或3個由Z代表的基團取代，d)式(R6)3Si的基團，其中R6代表可相同或不同的C1-6烷基，或e)式RbO(CO)O的基團，其中Rb代表任選被一個或多個氟取代的C1-6烷基；Ra代表鹵素，且m是0、1或2；R2a代表H或氯；R2b代表氯；R3代表基團CONHNR7R8，其中NR7R8代表哌啶子基或嗎啉代，或者R3代表基團CONHR8，其中R8代表C5-7環(huán)烷基，所述環(huán)烷基任選被C1-6烷氧基羰基或者被一個或多個氟或羥基取代，或者R8代表任選被一個或多個W取代的吡啶基；且R4代表C1-6烷基，所述烷基任選被一個或多個下列基團取代羥基、基團NReRf，其中Re和Rf獨立地代表H、任選被一個或多個羥基或一個或多個C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或者Re和Rf與它們所連接的氮一起代表4-7元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有氧或第二個氮，其中所述環(huán)任選被一個或多個下列基團取代羥基、氟或C1-6烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式IB代表的化合物 其中R1是a)任選被一個或多個氟取代的C4-6烷氧基，b)式苯基(CH2)pO-的基團，其中p是1、2或3，并且苯基環(huán)任選被1、2或3個由Z代表的基團取代，c)基團R5S(O)2O或R5S(O)2NH，其中R5代表任選被一個或多個氟取代的C1-6烷基，或者R5代表苯基或雜芳基，所述苯基或雜芳基任選被1、2或3個由Z代表的基團取代，或d)式(R6)3Si的基團，其中R6代表可相同或不同的C1-6烷基；Ra1代表鹵素或H；Ra2代表鹵素或H；R2a代表H或氯；R2b代表氯；R2c代表鹵素或H；R3代表基團CONHNR7R8，其中NR7R8代表哌啶子基或嗎啉代，或者R3代表基團CONHR8，其中R8代表任選被一個或多個氟或羥基取代的C5-7環(huán)烷基，或者R8代表任選被三氟甲基取代的吡啶基；且R4代表C1-6烷基，所述烷基任選被一個或多個下列基團取代羥基、基團NReRf，其中Re和Rf獨立地代表H、任選被一個或多個羥基或一個或多個C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或者Re和Rf與它們所連接的氮一起代表4-7元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有氧或第二個氮，其中所述環(huán)任選被一個或多個下列基團取代羥基、氟或C1-6烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式IC代表的化合物 其中R1是a)任選被一個或多個氟取代的C4-6烷氧基，b)基團R5S(O)2O，其中R5代表任選被一個或多個氟取代的C1-6烷基；R2a代表H或氯；R2b代表氯；R3代表基團CONHNR7R8，其中NR7R8代表哌啶子基或嗎啉代，或者R3代表基團CONHR8，其中R8代表C5-7環(huán)烷基，所述環(huán)烷基任選被C1-6烷氧基羰基或者被一個或多個氟或羥基取代，或者R8代表任選被三氟甲基取代的吡啶基；且R4代表C1-6烷基，所述烷基任選被一個或多個下列基團取代羥基、基團NReRf，其中Re和Rf獨立地代表H、任選被一個或多個羥基或一個或多個C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或者Re和Rf與它們所連接的氮一起代表4-7元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有氧或第二個氮，其中所述環(huán)任選被一個或多個下列基團取代羥基、氟或C1-6烷基。
6.前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中R1代表任選被一個或多個氟取代的C4-6烷氧基。
7.權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其中R1是被一個或多個氟取代的C4-6烷氧基。
8.權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其中R1代表基團R5S(O)2O，其中R5代表任選被一個或多個氟取代的C1-6烷基。
9.前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中R4代表式CH2NReRf的基團，其中Re和Rf如上所定義。
10.權(quán)利要求1-8任一項的化合物，其中R4代表式CH2OH的基團。
11.前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中R3代表N-(哌啶-1-基)氨基甲?；-(4，4-二氟環(huán)己基)氨基甲?；?、N-(5-三氟甲基-2-吡啶基)氨基甲酰基或N-(2-羥基環(huán)己基)氨基甲?；?。
12.選自下列一種或多種化合物的化合物丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯；丙烷-1-磺酸4-[4-氨基甲基-2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(4，4-二氟-環(huán)己基)酰胺；3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(4，4-二氟-環(huán)己基氨基甲酰基)-4-羥基甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(4，4-二氟環(huán)己基氨基甲?；?-4-羥基甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-羥基環(huán)己基氨基甲?；?-4-羥基甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-環(huán)己基氨基甲酰基-2-(2，4-二氯-苯基)-4-羥基甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；N-環(huán)己基-1-(2，4-二氯苯基)-4-羥基甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-(2，4-二氯苯基)-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-4-羥基甲基-5-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-環(huán)己基1-(2，4-二氯苯基)-4-[(二甲基氨基)甲基]-5-[4-3-氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-環(huán)己基1-(2，4-二氯苯基)-4-[(二甲基氨基)甲基]-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-環(huán)己基氨基甲?；?2-(2，4-二氯-苯基)-4-二甲基氨基甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-3-[(環(huán)己基氨基)羰基]-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基酯；3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-3-({[(1S，2R)-2-羥基環(huán)己基]氨基}羰基)-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基酯；和3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-3-({[(1R，2S)-2-羥基環(huán)己基]氨基}羰基)-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基酯；及其可藥用鹽。
13.用作藥物的權(quán)利要求1-12任一項的式I化合物。
14.藥物制劑，所述制劑包含權(quán)利要求1-12任一項的式I化合物與可藥用助劑、稀釋劑或載體。
15.權(quán)利要求1-12任一項的式I化合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于治療或預防肥胖癥，精神病性障礙，例如精神病障礙、精神分裂癥和雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁性障礙、抑郁癥、認知障礙、記憶障礙、強迫癥、厭食癥、貪食癥、注意力障礙、癲癇和相關(guān)病癥，和神經(jīng)病性障礙，例如癡呆、神經(jīng)障礙、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈癥和阿爾茨海默病，免疫、心血管、生殖和內(nèi)分泌疾病，膿毒性休克，與呼吸和胃腸系統(tǒng)相關(guān)的疾病，和長期濫用、癮癖和/或復發(fā)適應癥。
16.一種治療以下疾病的方法肥胖癥，精神病性障礙，精神病障礙、精神分裂癥和雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁性障礙、抑郁癥、認知障礙、記憶障礙、強迫癥、厭食癥、貪食癥、注意力障礙、癲癇和相關(guān)病癥，神經(jīng)病性障礙，神經(jīng)障礙、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈癥和阿爾茨海默病，免疫、心血管、生殖和內(nèi)分泌疾病，膿毒性休克，與呼吸和胃腸系統(tǒng)相關(guān)的疾病，和長期濫用、癮癖和/或復發(fā)適應癥，所述方法包括給予有需要的患者藥理學有效量的權(quán)利要求1-12任一項的式I化合物。
17.用于治療肥胖癥的權(quán)利要求1-12任一項的化合物。
18.制備權(quán)利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括下列之一a)將式II化合物 其中Ra、R1、R2、R3、m和n如權(quán)利要求1中所定義，且X代表鄰苯二甲酰亞氨基，與肼水合物在溶劑存在下于15-150℃溫度下反應，以生成其中Ra、R1、R2、R3、m和n如權(quán)利要求1中所定義，且R4代表CH2NH2的式I化合物；b)將式II化合物 其中Ra、R1、R2、R3、m和n如權(quán)利要求1中所定義，且X代表離去基團，與水解劑在溶劑系統(tǒng)存在下于15-150℃溫度下反應以生成其中Ra、R1、R2、R3、m和n如權(quán)利要求1中所定義，且R4代表CH2OH的式I化合物；c)將式II化合物 其中Ra、R1、R2、R3、m和n如權(quán)利要求1中所定義，且X代表離去基團，與式HNReRf的胺，其中Re和Rf如權(quán)利要求1中所定義，在惰性溶劑中于15-150℃溫度下反應，以生成其中Ra、R1、R2、R3、m和n如權(quán)利要求1中所定義，且R4代表CH2NReRf，其中Re和Rf如權(quán)利要求1中所定義的式I化合物；d)將式III化合物 其中Ra、R2、R3、R4、m和n如權(quán)利要求1中所定義，與式R5SO2L的磺化劑，其中R5如權(quán)利要求1中所定義，且L代表離去基團，在惰性溶劑中，在堿存在下于-25℃至150℃溫度下反應，以生成其中Ra、R2、R3、R4、m和n如權(quán)利要求1中所定義，且R1代表基團R5S(O)2NH的式I化合物；e)將式IV化合物 其中Ra、R2、R3、R4、m和n如權(quán)利要求1中所定義，i)與式R9X的烷化劑反應，其中R9代表被一個或多個氟取代的C1-3烷基或任選被一個或多個氟取代的C4-6烷基，且X代表離去基團，所述反應在惰性溶劑中，在堿存在下于-25℃至150℃溫度下進行；或ii)與式R9X的烷化劑反應，其中R9代表式苯基(CH2)p-的基團，其中p是1、2或3，且苯基環(huán)任選被1、2或3個由Z代表的基團取代，X代表離去基團，所述反應在惰性溶劑中，在堿存在下于-25℃至150℃溫度下進行；或iii)與式R5SO2L的磺化劑反應，其中R5如權(quán)利要求1中所定義，且L代表離去基團，所述反應在惰性溶劑中，在堿存在下，于-25℃至150℃溫度下進行，以分別生成定義如下的式I化合物其中R1代表i)被一個或多個氟取代的C1-3烷氧基或任選被一個或多個氟取代的C4-6烷氧基，或ii)式苯基(CH2)pO-的基團，其中p是1、2或3，且苯基環(huán)任選被1、2或3個由Z代表的基團取代，或iii)基團R5S(O)2O，f)將式V化合物 其中Ra、R1、R2、R4、m和n如權(quán)利要求1中所定義，且R10代表C1-6烷基，與式VI化合物R7R8YNH2VI其中Y、R7和R8如權(quán)利要求1中所定義，或其鹽在惰性溶劑中，在路易斯酸存在下于-25℃至150℃溫度下反應，以生成定義如下的式I化合物其中Ra、R1、R2、R4、m和n如權(quán)利要求1中所定義，且R3代表基團X-Y-NR7R8，其中X是CO，Y不存在或者代表任選被C1-3烷基取代的NH，且R7和R8如權(quán)利要求1中所定義，或g)將式VII化合物 其中Ra、R1、R2、R4、m和n如權(quán)利要求1中所定義，且A代表離去基團，與其中Y、R7和R8如權(quán)利要求1中所定義的式VI化合物或其鹽在惰性溶劑中，在堿存在下，于-25℃至150℃溫度下反應，以生成定義如下的式I化合物其中R3代表基團X-Y-NR7R8，其中X是SO2，Y不存在或者代表任選被C1-3烷基取代的NH，且R7和R8如權(quán)利要求1中所定義。
19.式IV化合物 其中Ra、R2、R3、R4、m和n如權(quán)利要求1中所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的1，5－二苯基吡唑化合物，制備此類化合物的方法，其在治療肥胖癥、精神病性和神經(jīng)病性障礙中的用途，其治療應用的方法和含有這些化合物的藥用組合物。
文檔編號A61K31/415GK101087763SQ200580044391
公開日2007年12月12日 申請日期2005年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月23日
發(fā)明者程磊峰 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司