專利名稱：作為h3拮抗劑的3－取代的吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的3-取代的6-哌嗪基-吡啶衍生物，它們的制備，含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的活性化合物可用于治療肥胖癥和其它病癥。
具體地，本發(fā)明涉及以下通式的化合物， 其中R1選自氫，低級烷基，C3-C7-鏈烯基，C3-C7-炔基，低級鹵代烷基，低級羥烷基，低級烷氧基烷基，C3-C7-環(huán)烷基，以及低級C3-C7-環(huán)烷基烷基；X為C(O)或SO2；m為0或1；R2選自低級烷基，C3-C7-鏈烯基，C3-C7-炔基，低級鹵代烷基，低級羥烷基，低級烷氧基烷基，未取代的C3-C7-環(huán)烷基或被苯基取代的C3-C7-環(huán)烷基，低級C3-C7-環(huán)烷基烷基，低級苯基烷基，其中苯基是未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的，未取代的吡啶基或被低級烷基、低級烷氧基、鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的吡啶基，以及-NR3R4，
或者，在X為C(O)的情況下，R2也可以為低級烷氧基或低級烷氧基烷氧基，或者，在m為1的情況下，R2也可以為未取代的苯基或被低級烷基、低級烷氧基、鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的苯基，R3為氫或低級烷基；R4選自低級烷基，C3-C7-鏈烯基，C3-C7-炔基，低級烷氧基烷基，C3-C7-環(huán)烷基，被苯基取代的C3-C7-環(huán)烷基，低級C3-C7-環(huán)烷基烷基，未取代的苯基或被低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的苯基，以及低級苯基烷基，其中苯基是未取代的或被以下基團單或雙取代的低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基；或者R3和R4與它們連接的氮原子一起形成任選含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子的4-、5-、6-或7-元雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自下組的基團取代的低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基羰基，氧代基(oxo)，鹵素和鹵代烷基，或者是與C5-C6-環(huán)烷基環(huán)或苯基環(huán)稠合的，所述的環(huán)烷基環(huán)或苯基環(huán)是未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自下組的基團取代的低級烷基，低級烷氧基，鹵素和鹵代烷基；及其藥用鹽；除2，2-二甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-丙酰胺以外。
在EP 1 035 115 A1(F.Hoffmann-La Roche AG)中已經(jīng)描述了2，2-二甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-丙酰胺，其作為用于合成可以用作NK-1受體拮抗劑的4-苯基吡啶衍生物的中間體。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I的化合物是組胺3受體(H3受體)的拮抗劑和/或反向激動劑。
組胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神經(jīng)遞質(zhì)中的一種，其廣泛分布在整個身體內(nèi)，例如胃腸道(Burks 1994，Johnson L.R.編輯，Physiology of theGastrointestinal Tract，Raven Press，NY，第211-242頁)。組胺調(diào)節(jié)各種各樣的消化病理生理事件，如胃酸分泌，腸運動性(Leurs等，Br J.Pharmacol.1991，102，第179-185頁)，血管舒縮反應(yīng)，腸炎癥反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)(Raithel等，Int.Arch.Allergy Immunol.1995，108，127-133)。在哺乳動物的腦中，組胺是在組胺能細胞體中合成的，所述組胺能細胞體是在后底下丘腦的結(jié)節(jié)乳頭狀核的中央發(fā)現(xiàn)的。從那，細胞體投射到不同腦區(qū)域(Panula等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1984，81，2572-2576；Inagaki等，J.Comp.Neurol1988，273，283-300)。
根據(jù)當前知識，組胺通過四種不同的組胺受體(組胺H1、H2、H3和H4受體)介導(dǎo)它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和周圍中的所有作用。
H3受體主要定位在CNS中。作為自身受體，H3受體組成型地抑制組胺從組胺能神經(jīng)元的合成和分泌(Arrang等，Nature 1983，302，832-837；Arrang等，Neuroscience 1987，23，149-157)。作為異源受體(heteroreceptor)，H3受體還調(diào)節(jié)其它神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素的釋放，尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官如肺、心血管系統(tǒng)和胃腸道中(Clapham & Kilpatrik，Br.J.Pharmacol.1982，107，919-923；Blandina等The Histamine H3 Receptor(Leurs RL和Timmermann H編輯，1998，第27-40頁，Elsevier，Amsterdam，The Netherlands)。H3受體是組成型活性的，意思是甚至在沒有外源組胺的情況下受體也被增強性(tonically)激活。在抑制性受體如H3受體的情形中，這種內(nèi)在活性導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放的增強抑制。因此，可能重要的是H3R拮抗劑也將具有反向激動劑活性而阻斷外源組胺作用和將受體從其固有活性(抑制性)形式轉(zhuǎn)變?yōu)橹行誀顟B(tài)。
H3受體在哺乳動物CNS中的廣泛分布指示該受體的生理作用。因此，已經(jīng)提出作為各種適應(yīng)癥的新藥開發(fā)目標的治療潛力。
H3R配體-作為拮抗劑、反向激動劑、激動劑或部分激動劑-的施用可能影響腦和周圍中的組胺水平或神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，并因此可以用于治療數(shù)種病癥。這些病癥包括肥胖癥，(Masaki等；Endocrinol.2003，144，2741-2748；Hancock等，European J.of Pharmacol.2004，487，183-197)，心血管病癥如急性心肌梗死、癡呆和認知障礙如注意缺陷多動障礙(ADHD)和早老性癡呆，神經(jīng)系統(tǒng)疾病如精神分裂癥、抑郁、癲癇、帕金森病和癲癇發(fā)作或抽搐、睡眠障礙、發(fā)作性睡眠癥、疼痛，胃腸病癥，前庭功能障礙如美尼爾氏癥，藥物濫用和暈動癥(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供選擇性的、直接作用的H3受體拮抗劑或者反向激動劑。這些拮抗劑/反向激動劑可用作治療活性物質(zhì)，特別是用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
在本說明書中，術(shù)語″烷基″，單獨或者與其它基團組合，表示1-20個碳原子、優(yōu)選1-16個碳原子、更優(yōu)選1-10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。
術(shù)語″低級烷基″或″C1-C8-烷基″，單獨或組合，表示1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1-C8-烷基的實例有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、同分異構(gòu)的戊基、同分異構(gòu)的己基、同分異構(gòu)的庚基和同分異構(gòu)的辛基，優(yōu)選甲基、乙基和丙基，最優(yōu)選甲基和乙基。
術(shù)語″低級鏈烯基″或″C3-C8-鏈烯基″，單獨或組合，表示包含烯鍵和至多8個、優(yōu)選至多6個、特別優(yōu)選至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。鏈烯基的實例有1-丙烯基，2-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和異丁烯基。優(yōu)選的實例是2-丙烯基。
術(shù)語″低級炔基″或″C3-C8-炔基″，單獨或組合，表示包含三鍵和至多8個、優(yōu)選至多6個、特別優(yōu)選至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。炔基的實例包括2-丙炔基(炔丙基)，1-甲基-2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，2-戊炔基和1-戊炔-3-基。
術(shù)語″烷氧基″是指基團R′-O-，其中R′是烷基。術(shù)語″低級烷氧基″指的是其中R′是低級烷基的基團R′-O-，而術(shù)語″低級烷基″具有先前規(guī)定的含義(″C1-C8-烷氧基″)。低級烷氧基的實例有例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，最優(yōu)選甲氧基。
術(shù)語″低級烷氧基烷基″或″C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基″是指如上定義的低級烷基，其中所述低級烷基的至少一個氫原子被如上定義的烷氧基替換。其中，優(yōu)選的低級烷氧基烷基是甲氧基甲基，甲氧基乙基和乙氧基甲基，特別優(yōu)選甲氧基甲基。
術(shù)語″低級烷氧基烷氧基″或″C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基″是指如上定義的低級烷氧基，其中所述低級烷氧基的至少一個氫原子被如上定義的烷氧基替換。其中，優(yōu)選的低級烷氧基烷氧基是甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基和乙氧基乙氧基，特別優(yōu)選甲氧基乙氧基。
術(shù)語″鹵素″是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯和溴。
術(shù)語″低級鹵代烷基″或″鹵代-C1-C8-烷基″是指如上定義的低級烷基，其中所述低級烷基的至少一個氫原子被鹵素原子替換，所述鹵素原子優(yōu)選氟或氯，最優(yōu)選氟。其中，優(yōu)選的鹵代低級烷基有三氟甲基，二氟甲基，氟甲基和氯甲基，特別優(yōu)選三氟甲基。
術(shù)語″低級羥烷基″或″羥基-C1-C8-烷基″是指如上定義的低級烷基，其中所述低級烷基的至少一個氫原子被羥基替換。低級羥烷基的實例有羥甲基或羥乙基。
術(shù)語″環(huán)烷基″或″C3-C7-環(huán)烷基″表示含有3-7個碳原子的環(huán)烷基環(huán)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。如本說明書所定義，所述環(huán)烷基環(huán)可以被取代。特別優(yōu)選的是環(huán)丙基或環(huán)戊基。
術(shù)語″低級環(huán)烷基烷基″或″C3-C7-環(huán)烷基-C1-8-烷基″是指如上定義的低級烷基，其中所述低級烷基的至少一個氫原子被如上定義的環(huán)烷基替換。優(yōu)選的低級環(huán)烷基烷基的實例是環(huán)丙基甲基或環(huán)丙基甲基。
術(shù)語″低級苯基烷基″或″苯基-C1-C8-烷基″是指如上定義的低級烷基，其中所述低級烷基的至少一個氫原子被苯基替換。本說明書所定義，苯基環(huán)可以被取代。優(yōu)選的低級苯基烷基的實例為芐基，4-甲基芐基，4-氟芐基，3-甲氧基芐基和3，4-二甲氧基芐基。
術(shù)語“形成任選含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子的4-、5-、6-或7-元飽和雜環(huán)”是指飽和的N-雜環(huán)，其可以任選還含有氮、氧或硫原子，如氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，噁唑烷基，異噁唑烷基，噻唑烷基，異噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基或者氮雜環(huán)庚烷基。雜環(huán)可以是未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自下組的基團取代的低級烷基，低級烷氧基，氧代基，鹵素和鹵代烷基。雜環(huán)還可以與C5-C6-環(huán)烷基環(huán)或苯基環(huán)稠合，所述的環(huán)烷基環(huán)或苯基環(huán)是未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自下組的基團取代的低級烷基，低級烷氧基，鹵素和鹵代烷基。這樣的稠合雜環(huán)的實例為為3，4-二氫-1H-異喹啉，1，3-二氫-異吲哚和八氫喹啉。
術(shù)語″藥用鹽″是指保留游離堿或游離酸的生物學效力和性能的那些鹽，從生物學或其它觀點看來它們不是不合乎需要的。形成這些鹽使用的是無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，優(yōu)選鹽酸，和有機酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，馬來酸，丙二酸，水楊酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，這些鹽可以通過將無機堿或有機堿加入游離酸來制備。來源于無機堿的鹽包括但不限于鈉，鉀，鋰，銨，鈣，鎂鹽等。來源于有機堿的鹽包括但不限于以下各項的鹽伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)樹脂等。式I的化合物也可以以兩性離子的形式存在。特別優(yōu)選的式I化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。
式I的化合物也可以是溶劑化的，例如水合的?？梢栽谥苽溥^程中進行溶劑化，或例如可以因最初無水的式I化合物的吸濕特性而進行(水合)。術(shù)語藥用鹽還包括生理上可接受的溶劑化物。
″異構(gòu)體″是具有相同分子式但是它們原子的鍵合順序或性質(zhì)不同或它們原子的空間排列不同的化合物。其原子空間排列不同的異構(gòu)體被稱為″立體異構(gòu)體″。彼此非鏡像的立體異構(gòu)體被稱為″非對映異構(gòu)體″，而非可重疊的鏡像立體異構(gòu)體被稱為″對映體″，或者有時稱為光學異構(gòu)體。與四個不全同的取代基結(jié)合的碳原子被稱為″手性中心″。
詳細地，本發(fā)明涉及以下通式的化合物，
其中R1選自氫，低級烷基，C3-C7-鏈烯基，C3-C7-炔基，低級鹵代烷基，低級羥烷基，低級烷氧基烷基，C3-C7-環(huán)烷基，以及低級C3-C7-環(huán)烷基烷基；X為C(O)或SO2；m為0或1；R2選自低級烷基，C3-C7-鏈烯基，C3-C7-炔基，低級鹵代烷基，低級羥烷基，低級烷氧基烷基，未取代的C3-C7-環(huán)烷基或被苯基取代的C3-C7-環(huán)烷基，低級C3-C7-環(huán)烷基烷基，低級苯基烷基，其中苯基是未取代的或被低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的，未取代的吡啶基或被低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的吡啶基，以及-NR3R4，或者，在X為C(O)的情況下，R2也可以為低級烷氧基或低級烷氧基烷氧基，或者，在m為1的情況下，R2也可以為未取代的苯基或被低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的苯基，R3為氫或低級烷基；R4選自低級烷基，C3-C7-鏈烯基，C3-C7-炔基，低級烷氧基烷基，C3-C7-環(huán)烷基，被苯基取代的C3-C7-環(huán)烷基，低級C3-C7-環(huán)烷基烷基，
未取代的苯基或被低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的苯基，以及低級苯基烷基，其中苯基是未取代的或被以下基團單或雙取代的低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基；或者R3和R4與它們連接的氮原子一起形成任選含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子的4-、5-、6-或7-元雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自下組的基團取代的低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基羰基，氧代基，鹵素和鹵代烷基，或者是與C5-C6-環(huán)烷基環(huán)或苯基環(huán)稠合的，所述的環(huán)烷基環(huán)或苯基環(huán)是未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自下組的基團取代的低級烷基，低級烷氧基，鹵素和鹵代烷基；及其藥用鹽；除2，2-二甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-丙酰胺以外。
因此，取代基R1選自氫，低級烷基，C3-C7-鏈烯基，C3-C7-炔基，低級鹵代烷基，低級羥烷基，低級烷氧基烷基，C3-C7-環(huán)烷基以及低級C3-C7-環(huán)烷基烷基。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的式I化合物是其中R1為低級烷基或C3-C7-環(huán)烷基的那些化合物，其中更優(yōu)選其中R1為C3-C7-環(huán)烷基的那些化合物，并且最優(yōu)選其中R1為環(huán)戊基的那些化合物。還非常優(yōu)選其中R1為乙基或異丙基的式I化合物。
m為0或1的整數(shù)。特別優(yōu)選其中m為1的那些式I化合物。但是，其中m為0的式I化合物也是本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案。
進一步優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R2選自低級烷基，C3-C7-鏈烯基，C3-C7-炔基，低級鹵代烷基，低級羥烷基，低級烷氧基烷基，未取代的C3-C7-環(huán)烷基或被苯基取代的C3-C7-環(huán)烷基，低級C3-C7-環(huán)烷基烷基，低級苯基烷基，其中苯基是未取代的或被低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的，未取代的吡啶基或被低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的吡啶基，以及-NR3R4，或者，在X為C(O)的情況下，R2也可以為低級烷氧基或低級烷氧基烷氧基。
在此組內(nèi)，優(yōu)選式I的化合物，其中R2選自低級烷基，C3-C7-環(huán)烷基和被苯基取代的C3-C7-環(huán)烷基。
此外，優(yōu)選式I的化合物，其中R2為低級苯基烷基，其中苯基是未取代的或被以下基團單或雙取代的低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基。
還優(yōu)選的是本發(fā)明的式I化合物，其中R2為基團-NR3R4。
更優(yōu)選的是那些式I化合物，其中R2為基團-NR3R4，并且R3為氫或低級烷基；R4選自低級烷基，C3-C7-鏈烯基，C3-C7-炔基，C3-C7-環(huán)烷基，被苯基取代的C3-C7-環(huán)烷基，低級C3-C7-環(huán)烷基烷基，未取代的苯基或被低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的苯基，以及低級苯基烷基，其中苯基是未取代的或被以下基團單或雙取代的低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基；或者R3和R4與它們連接的氮原子一起形成任選含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子的4-、5-、6-或7-元雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自下組的基團取代的低級烷基，低級烷氧基，氧代基，鹵素和鹵代烷基，或者是與苯基環(huán)稠合的，所述的苯基環(huán)是未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自下組的基團取代的低級烷基，低級烷氧基，鹵素和鹵代烷基。
特別優(yōu)選的是其中R3和R4為低級烷基的那些式I化合物。。
另一組優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中R2為基團-NR3R4，R3為氫，并且R4選自低級烷基，C3-C7-鏈烯基，C3-C7-炔基，
C3-C7-環(huán)烷基，被苯基取代的C3-C7-環(huán)烷基，低級C3-C7-環(huán)烷基烷基，未取代的苯基或被低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的苯基，以及低級苯基烷基，其中苯基是未取代的或被以下基團單或雙取代的低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基。
特別優(yōu)選那些化合物，其中R3為氫，并且R4為低級苯基烷基，其中苯基是未取代的或被低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的。
此外，優(yōu)選本發(fā)明的式I化合物，其中m為1和R2為未取代的苯基或被低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的苯基。
式I化合物的一個優(yōu)選組是其中X為SO2的那些化合物。這些化合物如具有式I-A的化合物 其中R1，R2和m如上面所定義。
此外，優(yōu)選其中X為C(O)的式I化合物。這些化合物為具有式I-B的化合物 其中R1，R2和m如上面所定義。
在此組內(nèi)，特別優(yōu)選其中X為C(O)和R2為-NR3R4的那些化合物，由此是指式I-C的化合物 其中R1，R3，R4和m如上面所定義。
優(yōu)選的式I化合物的實例是下列化合物1-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-丙基-脲，1-環(huán)己基-3-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-芐基-3-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-對甲苯基-脲，1-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-((1R，2S)-2-苯基-環(huán)丙基)-脲，1-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲，1-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-氟-苯基)-脲，1-環(huán)己基-3-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-芐基-3-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-甲基-芐基)-脲，1-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-((1R，2S)-2-苯基-環(huán)丙基)-脲，1-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-氟-苯基)-脲，1-環(huán)己基-3-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-苯基-脲，1-芐基-3-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-鄰甲苯基-脲，1-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-間甲苯基-脲，1-(2-氯-苯基)-3-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-甲基-芐基)-脲，1-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-((1R，2S)-2-苯基-環(huán)丙基)-脲，1-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲，
1-(4-氟-苯基)-3-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-[6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-丙基-脲，1-環(huán)己基-3-[6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-芐基-3-[6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-[6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-間甲苯基-脲，1-[6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-對甲苯基-脲，1-(2-氯-苯基)-3-[6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-[6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-甲基-芐基)-脲，1-[6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-((1R，2S)-2-苯基-環(huán)丙基)-脲，1-[6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲，1-(4-氟-苯基)-3-[6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-二甲基氨基磺酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-二甲基氨基磺酰胺，N-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-二甲基氨基磺酰胺，環(huán)己烷羧酸[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-苯基-乙酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺，2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺，[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸異丁酯，環(huán)丙烷羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-丁酰胺，環(huán)丁烷羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，環(huán)戊烷羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-乙基-丁酰胺，環(huán)己烷羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-氯-N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-煙酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-苯基-乙酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，
N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺，[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸乙酯，[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸異丁酯，環(huán)己烷羧酸[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺，[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸乙酯，[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸異丁酯，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-丁酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-苯基-乙酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，乙磺酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺，丙烷-1-磺酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-二甲基氨基磺酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-苯磺酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-C-苯基-甲磺酰胺，C-(4-氯-苯基)-N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-氟-苯磺酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-氟-苯磺酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-4-氟-苯磺酰胺，2-氯-N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-苯磺酰胺，4-氯-N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-苯磺酰胺，1-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-氟-芐基)-脲，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-苯基-乙酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，乙磺酸[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺，丙烷-1-磺酸[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺，
N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-二甲基氨基磺酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-苯磺酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-C-苯基-甲磺酰胺，C-(4-氯-苯基)-N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-氟-苯磺酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-氟-苯磺酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-4-氟-苯磺酰胺，2-氯-N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-苯磺酰胺，4-氯-N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-苯磺酰胺，4-甲基-哌啶-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2，6-二甲基-哌啶-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，4-三氟甲基-哌啶-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，1-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠-哌啶-4-羧酸乙酯，八氫-喹啉-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，八氫-異喹啉-2-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-三氟甲基-吡咯烷-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-異丙基-吡咯烷-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，1，3-二氫-異吲哚-2-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，3-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1-異丙基-1-(2-甲氧基-乙基)-脲，氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，3-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1-乙基-1-苯基-脲，3-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-脲，3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，及其藥用鹽。
本發(fā)明特別優(yōu)選的式I化合物為下列化合物1-芐基-3-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-芐基-3-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-[6-(4-環(huán)戊基(byclopentyl)-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-甲基-芐基)-脲，1-芐基-3-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，
N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-二甲基氨基磺酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-苯基-乙酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-二甲基氨基磺酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-C-苯基-甲磺酰胺，C-(4-氯-苯基)-N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺，2，6-二甲基-哌啶-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，及其藥用鹽。
另外，式I化合物的藥用鹽和式I化合物的藥用酯單獨地構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。
式I化合物可以與酸如常規(guī)藥用酸形成酸加成鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，水楊酸鹽，硫酸鹽，丙酮酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，扁桃酸鹽，酒石酸鹽，和甲磺酸鹽。優(yōu)選鹽酸鹽。式I化合物的溶劑化物以及水合物和它們的鹽也形成本發(fā)明的一部分。
此外，吡啶環(huán)的N-原子可以作為N-氧化物基團存在。式I化合物的這種N-氧化物也形成本發(fā)明的一部分。
式I化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子并且可以以光學純對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物如例如外消旋物、光學純非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物或非對映異構(gòu)體的外消旋物的混合物的形式存在。例如通過不對稱合成或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)拆分外消旋物可以獲得旋光形式。本發(fā)明包括所有這些形式。
應(yīng)當理解本發(fā)明通式I的化合物可以在官能團上衍生以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)變回為母體化合物的衍生物。能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式I的母體化合物的生理學上可接受和代謝不穩(wěn)定的衍生物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的另一方面是制備如上定義的式I化合物的方法，該方法包括a)將式II的化合物
其中R1和m如上面所定義，與式III的磺酰氯或氨磺酰氯反應(yīng)R2-SO2-ClIII其中R2如上面所定義，得到式I-B的化合物 其中R1，R2和m如上面所定義，或者b)將式II的化合物 其中R1和m如上面所定義，與式IV的氯化物反應(yīng)R2-C(O)ClIV其中R2如上面所定義，得到式I-A的化合物
其中R1，R2和m如上面所定義，或者c)將式II的化合物 其中R1和m如上面所定義，與式V的異氰酸酯反應(yīng)R4-N＝C＝O V其中R4如上面所定義，得到式I-C的化合物 其中R3為氫，并且R1，R4和m如上面所定義，并且如果需要，將式I-A，I-B或I-C的化合物轉(zhuǎn)變成藥用鹽。
更具體地，式I化合物可以通過以下提供的方法、通過實施例提供的方法或通過類似方法制備。對于單個反應(yīng)步驟的適當?shù)姆磻?yīng)條件對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。原材料或者可商購，或者可以通過類似于以下提供的方法的方法、通過本文引用的參考文獻中或?qū)嵤├忻枋龅姆椒ā⒒蛲ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法制備。
可以在順序或會聚的合成路線中進行本發(fā)明式I化合物的制備。在下面的方案中示出了本發(fā)明的合成。進行反應(yīng)和得到產(chǎn)物的純化所需要的技能對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的。在方法的下列描述中使用的取代基和符號具有上面給出的含義，除非另外相反指示。
可以根據(jù)方案1如下制備通式I的化合物a)氯取代的吡啶衍生物與哌嗪類化合物的偶合廣泛地描述于文獻中，并且程序?qū)τ诒绢I(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的(對于進行這樣的反應(yīng)而在文獻中描述的反應(yīng)條件，參見例如Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional Group Preparations，2nd Edition，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)。通過與哌嗪衍生物VII(適宜時，可商購的，或可以由文獻中描述的方法或本領(lǐng)域中已知的方法得到的)的反應(yīng)，可以合宜地將2-氯-5-氰基吡啶(VI)或2-氯-5-硝基吡啶(IX)轉(zhuǎn)變成為相應(yīng)的吡啶衍生物VIII或X。該反應(yīng)可以在溶劑存在或不存在下并且在堿存在或不存在下進行。我們發(fā)現(xiàn)合宜的是，在溶劑如水和/或二甲基甲酰胺(DMF)的存在下并且在堿如二異丙基-乙胺(DIPEA)存在下進行該反應(yīng)。對所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，條件是它對反應(yīng)或參加反應(yīng)的試劑沒有不利的影響，并且它可以溶解試劑至少到一定程度。適宜溶劑的實例包括DMF，二氯甲烷(DCM)，二噁烷，四氫呋喃(THF)等。對在此階段使用的堿的性質(zhì)沒有特別限制，并且這里可以平等地使用在這種類型的反應(yīng)中通常采用的任何堿。這樣的堿的實例包括三乙胺和二異丙基乙胺等。反應(yīng)可以在寬溫度范圍內(nèi)進行，并且精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明不是關(guān)鍵的。我們發(fā)現(xiàn)合宜的是，在從環(huán)境溫度加熱至回流的情況下，進行該反應(yīng)。反應(yīng)所需要的時間也可以廣泛地變化，這取決于許多因素，值得注意的是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。0.5h至幾天的時間通常將足以得到吡啶衍生物VIII或X。
方案1 但是，在所需要的哌嗪衍生物不容易獲得的情況下，可以尋求備選的路線，從而得到吡啶衍生物VIII或X。哌嗪(VII；R1＝H)與2-氯-5-氰基吡啶(VI)或2-氯-5-硝基吡啶(IX)反應(yīng)，得到相應(yīng)的吡啶衍生物VIII或X(R1＝H)。該反應(yīng)可以在溶劑存在或不存在下并且在堿存在或不存在下進行。我們發(fā)現(xiàn)合宜的是，在溶劑如水和/或二甲基甲酰胺(DMF)的存在下并且在堿如三乙胺存在下進行該反應(yīng)。對所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，條件是它對反應(yīng)或參加反應(yīng)的試劑沒有不利的影響，并且它可以溶解試劑至少到一定程度。適宜溶劑的實例包括DMF，二氯甲烷(DCM)，二噁烷等。對在此階段使用的堿的性質(zhì)沒有特別限制，并且這里可以平等地使用在這種類型的反應(yīng)中通常采用的任何堿。這樣的堿的實例包括三乙胺和二異丙基乙胺等。反應(yīng)可以在寬溫度范圍內(nèi)進行，并且精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明不是關(guān)鍵的。我們發(fā)現(xiàn)合宜的是，在從環(huán)境溫度加熱至回流的情況下，進行該反應(yīng)。反應(yīng)所需要的時間也可以廣泛地變化，這取決于許多因素，值得注意的是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。0.5h至幾天的時間通常將足以得到吡啶衍生物VIII或X。其后，為了得到吡啶衍生物VIII或X(R1≠H)，將中間體用適宜的醛進行還原性胺化反應(yīng)條件，或用適宜的烷基化試劑進行烷基化反應(yīng)條件。對于任一反應(yīng)的反應(yīng)條件廣泛地描述于文獻中，并且程序?qū)τ诒绢I(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的(對于進行這樣的反應(yīng)而在文獻中描述的反應(yīng)條件，參見例如Comprehensive Organic TransformationsAGuide to Functional Group Preparations，2nd Edition，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)。
b)可以在各種還原條件下分別實現(xiàn)VIII或X中的氰基或硝基官能團的還原，得到氨基甲基吡啶衍生物II-A(式II的化合物，其中m為1)或氨基吡啶衍生物II-B(式II的化合物，其中m為0)。對于任一反應(yīng)的反應(yīng)條件廣泛地描述于文獻中，并且程序?qū)τ诒绢I(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的(對于進行這樣的反應(yīng)而在文獻中描述的反應(yīng)條件，參見例如Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional GroupPreparations，2nd Edition，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，NewYork，NY.1999)。我們發(fā)現(xiàn)合宜的是，在溶劑中，并且在酸存在或不存在下，用阮內(nèi)鎳或鈀/木炭(Pd/C)氫化VIII或X。我們發(fā)現(xiàn)合宜的是，在溶劑如甲醇或乙酸乙酯中進行該反應(yīng)。對采用的溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，條件是它對反應(yīng)或參加反應(yīng)的試劑沒有不利的影響，并且它可以溶解試劑至少到一定程度。適宜溶劑的實例包括甲醇，乙醇，乙酸乙酯等。對在此階段使用的酸的性質(zhì)沒有特別限制，并且這里可以平等地使用在這種類型的反應(yīng)中通常采用的任何堿。這樣的酸的實例包括乙酸或HCl，等。還原可以通過氫來實現(xiàn)，但是這里可以平等地使用在這種反應(yīng)中采用的任何其它還原劑。精確的氫壓力或精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明不是關(guān)鍵的。反應(yīng)可以在寬溫度范圍和寬氫氣壓力范圍內(nèi)進行。我們發(fā)現(xiàn)合宜的是，在從環(huán)境溫度加熱至回流的情況下，進行該反應(yīng)。反應(yīng)所需要的時間也可以廣泛地變化，這取決于許多因素，值得注意的是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。0.5h至幾天的時間通常將足以得到吡啶衍生物吡啶衍生物II-A(m為1)。
c)可以由適宜的原料，根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法，制備磺酰胺、酰胺、氨基甲酸酯和脲。II-A或II-B中的氨基部分到磺酰胺、酰胺、氨基甲酸酯和脲的轉(zhuǎn)化可以由文獻中描述的方法來進行。例如，胺衍生物II得到通式I的化合物的轉(zhuǎn)化是通過在溶劑如二氯甲烷中并且在堿存在或不存在下，II分別與適宜的磺酰氯或氨磺酰氯(式III的化合物)或酰氯、氯甲酸酯或者碳酸酯(如上所定義的式IV化合物)，或與異氰酸酯(如上所定義的式V化合物)反應(yīng)而進行的。式III，IV或V的化合物是已知的或可以由已知的方法制備的。對所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，條件是它對反應(yīng)或參加反應(yīng)的試劑沒有不利的影響，并且它可以溶解試劑至少到一定程度。適宜溶劑的實例包括氯仿或二噁烷，THF等。對在此階段使用的堿的性質(zhì)沒有特別限制，并且這里可以平等地使用在這種類型的反應(yīng)中通常采用的任何堿。這樣的堿的實例包括三乙胺和二異丙基乙胺等。反應(yīng)可以在寬溫度范圍內(nèi)進行，并且精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明不是關(guān)鍵的。我們發(fā)現(xiàn)合宜的是，在從環(huán)境溫度加熱至回流的情況下，進行該反應(yīng)。反應(yīng)所需要的時間也可以廣泛地變化，這取決于許多因素，值得注意的是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。0.5h至幾天的時間通常將足以得到吡啶衍生物I。對于進行這樣的反應(yīng)而在文獻中描述的反應(yīng)條件，參見例如Comprehensive Organic TransformationsA Guide toFunctional Group Preparations，2nd Edition，Richard C.Larock.John Wiley& Sons，New York，NY.1999。
如上所述，本發(fā)明的式I化合物可作為藥物用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病。這類疾病的實例有肥胖癥，代謝綜合征(綜合征X)，神經(jīng)疾病包括早老性癡呆，癡呆，與年齡相關(guān)的記憶功能障礙、輕度認知損傷，認知缺陷，注意缺陷多動障礙，癲癇，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛，偏頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化，中風，頭暈，精神分裂癥，抑郁，成癮，暈動癥和睡眠障礙，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)，充血，慢性阻塞性肺病和胃腸病癥。優(yōu)選作為治療和/或預(yù)防肥胖癥的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明因此還涉及藥物組合物，其包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔藥。
此外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，特別是作為用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。這些疾病的實例有肥胖癥，代謝綜合征(綜合征X)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括早老性癡呆，癡呆，年齡相關(guān)的記憶功能障礙，輕度認知損傷，認知缺陷，注意缺陷多動障礙，癲癇，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛，偏頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化，中風，頭暈，精神分裂癥，抑郁，成癮，暈動癥和睡眠障礙，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)，充血，慢性阻塞性肺病和胃腸病癥。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法。這些疾病的實例有肥胖癥，代謝綜合征(綜合征X)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括早老性癡呆，癡呆，年齡相關(guān)的記憶功能障礙，輕度認知損傷，認知缺陷，注意缺陷多動障礙，癲癇，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛，偏頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化，中風，頭暈，精神分裂癥，抑郁，成癮，暈動癥和睡眠障礙，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)，充血，慢性阻塞性肺病和胃腸病癥。治療和/或預(yù)防肥胖癥的方法是優(yōu)選的。
本發(fā)明另外涉及如上定義的式I化合物在治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。這些疾病的實例有肥胖癥，代謝綜合征(綜合征X)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括早老性癡呆，癡呆，年齡相關(guān)的記憶功能障礙，輕度認知損傷，認知缺陷，注意缺陷多動障礙，癲癇，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛，偏頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化，中風，頭暈，精神分裂癥，抑郁，成癮，暈動癥和睡眠障礙，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)，充血，慢性阻塞性肺病和胃腸病癥。如上定義的式I化合物在治療和/或預(yù)防肥胖癥中的應(yīng)用是優(yōu)選的。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。這些疾病的實例有肥胖癥，代謝綜合征(綜合征X)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括早老性癡呆，癡呆，年齡相關(guān)的記憶功能障礙，輕度認知損傷，認知缺陷，注意缺陷多動障礙，癲癇，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛，偏頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化，中風，頭暈，精神分裂癥，抑郁，成癮，暈動癥和睡眠障礙，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)，充血，慢性阻塞性肺病和胃腸病癥。如上定義的式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防肥胖癥的藥物中的應(yīng)用是優(yōu)選的。
式I化合物和它們的藥用鹽具有有價值的藥理學性質(zhì)。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是良好的組胺3受體(H3R)拮抗劑和/或反向激動劑。
進行下列試驗以測定式(I)化合物的活性。
與3H-(R)α-甲基組胺的結(jié)合測定使用HR3-CHO膜進行飽和結(jié)合實驗，如Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H.(2003)J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 307，213-218所述制備所述HR3-CHO膜。
將適當量的膜(60至80μg蛋白/孔)與遞增濃度的3H(R)α-甲基組胺二鹽酸鹽(0.10至10nM)溫育。使用200倍過量的冷(R)α-甲基組胺二氫溴酸鹽(500nM終濃度)來測定非特異性結(jié)合。在室溫下進行溫育(在深-孔平板中振蕩3小時)。每孔中的終體積為250μl。溫育后接著在GF/B濾器(用100μl的在Tris 50mM中的0.5％PEI預(yù)先浸透，在200rpm振蕩2小時)上快速過濾。使用細胞收獲器進行過濾，然后將濾板用冰冷的含有0.5M NaCl的洗滌緩沖液洗滌5次。在收獲后，將該板在55℃干燥60分鐘，然后我們加入閃爍液(Microscint 40，每孔40μl)，在室溫下在200rpm振蕩平板2小時后，在Packard top-counter中測定濾器上的放射量。
結(jié)合緩沖液50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2x 6H2O pH 7.4。洗滌緩沖液50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2x 6H2O和0.5M NaClpH 7.4。
H3R反向激動劑的親和力的間接測量12個遞增濃度(范圍從10μM至0.3nM)的所選化合物始終在使用人HR3-CHO細胞系的膜的競爭結(jié)合實驗中測試。適量的蛋白，例如約500cpm在Kd結(jié)合的RAMH，以250μl的終體積在96-孔板中在3H(R)α-甲基組胺(1nM終濃度＝Kd)的存在下室溫溫育1小時。使用200倍過量的冷(R)α-甲基組胺二氫溴酸鹽來測定非特異性結(jié)合。
所有化合物在單一濃度下一式兩份進行測試。顯示[3H]-RAMH的抑制超過50％的化合物再次進行試驗以在系列稀釋實驗中測定IC50。Ki′s由IC50基于Cheng-Prusoff方程式的IC50計算(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)Biochem Pharmacol 22，3099-3108)。
本發(fā)明的化合物顯示的Ki值的范圍為約1nM至約1000nM，優(yōu)選約1nM至約100nM，更優(yōu)選約1nM至約30nM。下表顯示本發(fā)明的一些選擇的化合物的測量值。
下表顯示本發(fā)明的一些選擇的化合物的測量值。
式(I)的化合物和它們的藥用鹽和酯可用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。
藥物制劑的制備可以是以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進行的，將所述的式(I)化合物及其可藥用的及合適的、非毒性的、惰性的、治療相容的固體或液體載體物質(zhì)以及如果需要，與普通的藥物輔藥一起制成蓋侖給藥形式。
合適的載體材料不僅有無機載體材料，而且有有機載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，軟明膠膠囊可能不需要載體)。制備溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇類、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔藥。
根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個體狀況以及給藥方式，式(I)化合物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。對于成年患者，可考慮的日劑量為約1mg到約1000mg，特別是約1mg到約100mg。根據(jù)劑量，將日劑量以數(shù)個劑量單位施用是方便的。
藥物制劑方便地包含約0.1-500mg、優(yōu)選0.5-100mg的式(I)化合物。
如下實施例用于更詳細地說明本發(fā)明。然而，它們不意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例中間體11-乙基-4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪將2g(13mmol)2-氯-5-硝基-吡啶和0.76g(6mmol)N，N-二異丙基乙胺在21ml水和4ml DMF中的混合物加熱至80℃。在2min期間，加入1.73g(15mmol)N-乙基哌嗪，并且將混合物于80℃保持另外1小時。將黃色沉淀濾出，并且用4ml水洗滌3次，真空下干燥16h，得到2.48g(83％)的標題化合物，為黃色晶體。(m/e)237.1(MH+；100％)。
中間體26-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺將2.47g(10mmol)1-乙基-4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪和0.247g Pd/C(10％)在25ml甲醇中的混合物用1巴的氫于室溫處理2h。過濾后，將混合物蒸發(fā)至干燥，得到2.12g(98％)的標題化合物，為無色固體。(m/e)207.3(MH+；100％)。
中間體31-異丙基-4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪根據(jù)用于合成中間體1所述的程序，由2-氯-5-硝基-吡啶和N-異丙基哌嗪合成1-異丙基-4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪，得到97％的標題化合物，為黃色晶體。(m/e)251.1(MH+；100％)。
中間體46-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺根據(jù)用于合成中間體2所述的程序，由1-異丙基-4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪通過氫化合成6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺，得到標題化合物，其在沒有進一步純化下用于下一步驟。(m/e)221.1(MH+；100％)。
中間體51-環(huán)戊基-4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪根據(jù)用于合成中間體1所述的程序，由2-氯-5-硝基-吡啶和N-環(huán)戊基哌嗪合成1-環(huán)戊基-4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪，得到87％的標題化合物，為黃色晶體。(m/e)277.1(MH+；100％)。
中間體66-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺根據(jù)用于合成中間體2所述的程序，由1-環(huán)戊基-4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪通過氫化合成6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺，得到98％的標題化合物，為無色晶體。(m/e)247.1(MH+；100％)。
中間體71-異丁基-4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪將7g(34mmol)1-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪(可商購的)，3.15g(44mmol)異丁醛，10.7g(50mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉在140ml THF和3ml乙酸中的混合物于室溫攪拌16h。在加入50ml水之后，真空下除去THF。將剩余物放入300ml水和400ml乙酸乙酯中，并且通過加入2M Na2CO3水溶液而成堿性。然后，將混合物每次用300ml乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機相每次用200ml水洗滌兩次，用MgSO4干燥，并且蒸發(fā)至干燥。將剩余物在沒有進一步純化下用于中間體9的合成中。。(m/e)265.0(MH+；100％)。
中間體86-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺將2.48g 1-異丁基-4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪(中間體7)和0.8g Pd/C(10％)在30ml甲醇中的混合物用1巴的氫于室溫氫化2h。過濾后，將混合物蒸發(fā)至干燥，得到2.09g(95％)的標題化合物，為無色固體。(m/e)235.0(MH+；100％)。
實施例11-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-丙基-脲將20mg(0.1mmol)6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺，15mg(0.15mmol)三乙胺和9.4mg(0.11mmol)1-異氰酸根合-丙烷在1ml DCM中的混合物于室溫攪拌16h。蒸發(fā)后，將剩余物放入1ml甲醇/乙腈1/1中，并且進行反相制備HPLC純化，用梯度的乙腈/水(0.05％三乙胺)洗脫。將合并的產(chǎn)物級分蒸發(fā)至干燥，得到15.5mg(53％)的標題化合物。(m/e)292.3(MH+；100％)。
根據(jù)用于合成實施例1所述的程序，分別由中間體2、4、6和8以及表1中列出的可商購試劑合成出另外的吡啶衍生物。所述的實施例編輯在表1中并且包括實施例2至60。
表1
中間體96-(4-乙基-哌嗪-1-基)-煙腈將2g(14mmol)6-氯煙腈(可商購的)和0.88g(7mmol)N，N-二異丙基乙胺在20ml水和4ml DMF中的混合物加熱至80℃。在2min期間，加入1.98g(17mmol)N-乙基哌嗪，并且于80℃攪拌1h。加入100ml 1MNa2CO3水溶液，并且將混合物每次用100ml乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相每次用100ml鹽水洗滌兩次，并且用MgSO4干燥。蒸發(fā)后，將剩余物由用梯度的乙酸乙酯/庚烷洗脫的Alox快速色譜而純化，得到1.4g(45％)的標題化合物，為微黃色晶體。(m/e)21702(MH+；100％)。
中間體10C-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-甲胺將2g(8mmol)6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-煙腈，1.3g阮內(nèi)鎳(B113Z，Degussa)在25ml甲醇，15ml乙酸乙酯和5ml氨水(約25％)中的混合物用1巴的氫于30-35℃處理4h。將混合物過濾，剩余物每次用20ml乙酸乙酯洗滌三次，并且將合并的有機相蒸發(fā)至干燥，得到1.83g(97％)的標題化合物，為白色晶體。(m/e)261.1(MH+；100％)。
中間體116-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-煙腈將2g(14mmol)6-氯煙腈(可商購的)2.45g(16mmol)N-環(huán)戊基哌嗪(可商購的)和1.86g(14mmol)N，N-二異丙基乙胺在5ml水和15ml DMF中的混合物加熱至90℃ 24h。在加入250ml 1M NaHCO3水溶液之后，將混合物每次用250ml乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相每次用150ml鹽水洗滌兩次，干燥，并且蒸發(fā)至干燥。從乙酸乙酯中再結(jié)晶，得到第一批2.83g的白色晶體。從濾液中得到另一批，得到總共3.14g(85％)n的標題化合物，為白色晶體。(m/e)257.1(MH+；100％)。
中間體12C-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-甲胺根據(jù)用于合成中間體10所述的程序，由6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-煙腈通過用阮內(nèi)鎳氫化合成C-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-甲胺。得到1.99g(98％)的標題化合物，為白色晶體。(m/e)261.1(MH+；100％)。
實施例61N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-丁酰胺將26mg(0.1mmol)C-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-甲胺，20mg(0.2mmol)三乙胺和12mg(0.11mmol)丁酰氯在DCM中的混合物于室溫進行攪拌。蒸發(fā)后，加入乙腈/DMF，并且將混合物進行用梯度的乙腈/水(0.05％三乙胺)洗脫的反相制備HPLC色譜純化。將合并的產(chǎn)物級分蒸發(fā)至干燥，得到20.3mg(61％)的標題化合物。(m/e)331.3根據(jù)用于合成實施例73所述的程序，已經(jīng)由C-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-甲胺和C-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-甲胺和表2中所述的相應(yīng)可商購試劑，合成另外的吡啶衍生物。所述的實施例示于表2中并且包括實施例62至90。
表2
實施例914-甲基-哌啶-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺將29mg(0.08mmol)[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸苯酯(由中間體6和氯甲酸苯酯立即制備)和12mg(0.12mmol)4-甲基-哌啶(可商購的)在1ml DCM和0.1ml DMF中的混合物于室溫攪拌16h。蒸發(fā)后，將剩余物放入甲醇/DMF，并且進行反相制備HPLC純化，用梯度乙腈/水(0.05％三乙胺)洗脫。將合并的產(chǎn)物級分蒸發(fā)至干燥，得到13.6mg(46％)的標題化合物。(m/e)372.3(MH+；100％)。
實施例922，6-二甲基-哌啶-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺根據(jù)用于合成實施例91所述的程序，由中間體6和2，6-二甲基-哌啶(可商購的)合成2，6-二甲基-哌啶-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺。(m/e)372.3(MH+；100％)。
實施例934-三氟甲基-哌啶-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺根據(jù)用于合成實施例91所述的程序，由中間體6和4-三氟甲基-哌啶(可商購的)合成4-三氟甲基-哌啶-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺。(m/e)426.3(MH+；100％)。
實施例941-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠-哌啶-4-羧酸乙酯根據(jù)用于合成實施例91所述的程序，由中間體6和哌啶-4-羧酸乙酯(可商購的)合成1-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠-哌啶-4-羧酸乙酯。(m/e)430.4(MH+；100％)。
實施例95八氫-喹啉-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺根據(jù)用于合成實施例91所述的程序，由中間體6和2，6-二甲基-哌啶(可商購的)合成八氫-喹啉-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺。(m/e)412.5(MH+；100％)。
實施例96八氫-異喹啉-2-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺根據(jù)用于合成實施例91所述的程序，由中間體6和八氫-異喹啉(可商購的)合成八氫-異喹啉-2-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺。(m/e)412.5(MH+；100％)。
實施例972-三氟甲基-吡咯烷-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺根據(jù)用于合成實施例91所述的程序，由中間體6和2-三氟甲基-吡咯烷(可商購的)合成2-三氟甲基-吡咯烷-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺。(m/e)412.4(MH+；100％)。
實施例982-異丙基-吡咯烷-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺根據(jù)用于合成實施例91所述的程序，由中間體6和2-異丙基-吡咯烷(可商購的)合成2-異丙基-吡咯烷-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺。(m/e)386.3(MH+；100％)。
實施例991，3-二氫-異吲哚-2-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺根據(jù)用于合成實施例91所述的程序，由中間體6和1，3-二氫-異吲哚(可商購的)合成1，3-二氫-異吲哚-2-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺。(m/e)392.2(MH+；100％)。
實施例1003-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1-異丙基-1-(2-甲氧基-乙基)-脲根據(jù)用于合成實施例91所述的程序，由中間體6和異丙基-2-甲氧基乙基-胺(可商購的)合成3-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1-異丙基-1-(2-甲氧基-乙基)-脲。(m/e)390.4(MH+；100％)。
實施例101氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺根據(jù)用于合成實施例91所述的程序，由中間體6和氮雜環(huán)庚烯(azepine)(可商購的)合成氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺。(m/e)372.3(MH+；100％)。
實施例1023-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1-乙基-1-苯基-脲根據(jù)用于合成實施例91所述的程序，由中間體6和乙基苯基胺(可商購的)合成3-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1-乙基-1-苯基-脲。(m/e)394.4(MH+；100％)。
實施例1033-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-脲根據(jù)用于合成實施例91所述的程序，由中間體6和(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺(可商購的)合成3-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-脲。(m/e)410.4(MH+；100％)。
實施例1043，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺根據(jù)用于合成實施例91所述的程序，由中間體2和3，4-二氫-2H-喹啉(可商購的)合成3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺。(m/e)366.3(MH+；100％)。
實施例1053，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺根據(jù)用于合成實施例91所述的程序，由中間體4和3，4-二氫-2H-喹啉(可商購的)合成3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺。(m/e)380.3(MH+；100％)。
實施例A可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑成分每片核式(I)化合物 10.0mg200.0mg微晶纖維素 23.5mg43.5mg無水乳糖60.0mg70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg15.0mg淀粉羥乙酸鈉12.5mg17.0mg硬脂酸鎂1.5mg 4.5mg(核重) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素3.5mg 7.0mg聚乙二醇60000.8mg 1.6mg滑石1.3mg 2.6mg氧化鐵(Iron oxyde)(黃色)0.8mg 1.6mg二氧化鈦0.8mg 1.6mg篩分活性成分，與微晶纖維素混和，將混合物與聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混和并且壓制，分別獲得120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。
實施例B可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的膠囊成分每膠囊式(I)化合物 25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg篩分各組分并混合和填充到2#膠囊中。
實施例C注射液可以具有下列組成式(I)化合物 3.0mg明膠150.0mg苯酚4.7mg碳酸鈉 至獲得最終pH為7注射液用水 加至1.0ml
實施例D可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的軟明膠膠囊膠囊內(nèi)容物式(I)化合物 5.0mg黃蠟8.0mg氫化大豆油 8.0mg部分氫化植物油 34.0mg大豆油 110.0mg膠囊內(nèi)容物重量 165.0mg明膠膠囊明膠75.0mg甘油85％32.0mgKarion 83 8.0mg(干物質(zhì))二氧化鈦0.4mg氧化鐵黃1.1mg將活性成分溶解在其它成分的溫熱熔融體中，將混合物填充到適當尺寸的軟明膠膠囊中。按照通常方法處理填充的軟明膠膠囊。
實施例E可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的小藥囊式(I)化合物 50.0mg乳糖，細粉 1015.0mg微晶纖維素(AVICEL PH 102)1400.0mg羧甲基纖維素鈉 14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3010.0mg硬脂酸鎂 10.0mg調(diào)味添加劑 1.0mg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混和，與聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混和并裝入小藥囊。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物 其中R1選自氫，低級烷基，C3-C7-鏈烯基，C3-C7-炔基，低級鹵代烷基，低級羥烷基，低級烷氧基烷基，C3-C7-環(huán)烷基，以及低級C3-C7-環(huán)烷基烷基；X為C(O)或SO2；m為0或1；R2選自低級烷基，C3-C7-鏈烯基，C3-C7-炔基，低級鹵代烷基，低級羥烷基，低級烷氧基烷基，未取代的C3-C7-環(huán)烷基或被苯基取代的C3-C7-環(huán)烷基，低級C3-C7-環(huán)烷基烷基，低級苯基烷基，其中苯基是未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的，未取代的吡啶基或被低級烷基、低級烷氧基、鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的吡啶基，以及-NR3R4，或者，在X為C(O)的情況下，R2也可以為低級烷氧基或低級烷氧基烷氧基，或者，在m為1的情況下，R2也可以為未取代的苯基或被低級烷基、低級烷氧基、鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的苯基，R3為氫或低級烷基；R4選自低級烷基，C3-C7-鏈烯基，C3-C7-炔基，低級烷氧基烷基，C3-C7-環(huán)烷基，被苯基取代的C3-C7-環(huán)烷基，低級C3-C7-環(huán)烷基烷基，未取代的苯基或被低級烷基、低級烷氧基、鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的苯基，以及低級苯基烷基，其中苯基是未取代的或被以下基團單或雙取代的低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基；或者R3和R4與它們連接的氮原子一起形成任選含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子的4-、5-、6-或7-元雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自下組的基團取代的低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基羰基，氧代基，鹵素和鹵代烷基，或者是與C5-C6-環(huán)烷基環(huán)或苯基環(huán)稠合的，所述的環(huán)烷基環(huán)或苯基環(huán)是未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自下組的基團取代的低級烷基，低級烷氧基，鹵素和鹵代烷基；及其藥用鹽；除2，2-二甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-丙酰胺以外。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為低級烷基或C3-C7-環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R1為C3-C7-環(huán)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項的式I化合物，其中R1為乙基或異丙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項的式I化合物，其中m為1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項的式I化合物，其中m為0。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項的式I化合物，其中R2選自低級烷基，C3-C7-鏈烯基，C3-C7-炔基，低級鹵代烷基，低級羥烷基，低級烷氧基烷基，未取代的C3-C7-環(huán)烷基或被苯基取代的C3-C7-環(huán)烷基，低級C3-C7-環(huán)烷基烷基，低級苯基烷基，其中苯基是未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的，未取代的吡啶基或被低級烷基、低級烷氧基、鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的吡啶基，以及-NR3R4，或者，在X為C(O)的情況下，R2也可以為低級烷氧基或低級烷氧基烷氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項的式I化合物，其中R2選自低級烷基，C3-C7-環(huán)烷基和被苯基取代的C3-C7-環(huán)烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項的式I化合物，其中R2為低級苯基烷基，其中苯基是未取代的或被以下基團單或雙取代的低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項的式I化合物，其中R2為-NR3R4并且R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項或權(quán)利要求10的式I化合物，其中R3為氫或低級烷基；R4選自低級烷基，C3-C7-鏈烯基，C3-C7-炔基，C3-C7-環(huán)烷基，被苯基取代的C3-C7-環(huán)烷基，低級C3-C7-環(huán)烷基烷基，未取代的苯基或被低級烷基、低級烷氧基、鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的苯基，以及低級苯基烷基，其中苯基是未取代的或被以下基團單或雙取代的低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基；或者R3和R4與它們連接的氮原子一起形成任選含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子的4-、5-、6-或7-元雜環(huán)，所述的雜環(huán)是未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自下組的基團取代的低級烷基，低級烷氧基，氧代基，鹵素和鹵代烷基，或者是與苯基環(huán)稠合的，所述的苯基環(huán)是未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自下組的基團取代的低級烷基，低級烷氧基，鹵素和鹵代烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的式I化合物，其中R3和R4為低級烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求10或11的式I化合物，其中R3為氫，并且R4選自低級烷基，C3-C7-鏈烯基，C3-C7-炔基，C3-C7-環(huán)烷基，被苯基取代的C3-C7-環(huán)烷基，低級C3-C7-環(huán)烷基烷基，未取代的苯基或被低級烷基、低級烷氧基、鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的苯基，以及低級苯基烷基，其中苯基是未取代的或被以下基團單或雙取代的低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求10或11的式I化合物，其中R3為氫，并且R4為低級苯基烷基，其中苯基是未取代的或被以下基團單或雙取代的低級烷基，低級烷氧基，鹵素或低級鹵代烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項的式I化合物，其中m為1和R2為未取代的苯基或被低級烷基、低級烷氧基、鹵素或低級鹵代烷基單或雙取代的苯基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任何一項的式I化合物，其中X為SO2。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任何一項的式I化合物，其中X為C(O)。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任何一項的式I化合物，其中X為C(O)和R2為-NR3R4。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自1-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-丙基-脲，1-環(huán)己基-3-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-芐基-3-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-對甲苯基-脲，1-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-((1R，2S)-2-苯基-環(huán)丙基)-脲，1-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲，1-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-氟-苯基)-脲，1-環(huán)己基-3-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-芐基-3-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-甲基-芐基)-脲，1-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-((1R，2S)-2-苯基-環(huán)丙基)-脲，1-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-氟-苯基)-脲，1-環(huán)己基-3-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-苯基-脲，1-芐基-3-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-鄰甲苯基-脲，1-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-間甲苯基-脲，1-(2-氯-苯基)-3-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-甲基-芐基)-脲，1-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-((1R，2S)-2-苯基-環(huán)丙基)-脲，1-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲，1-(4-氟-苯基)-3-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-[6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-丙基-脲，1-環(huán)己基-3-[6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-芐基-3-[6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-[6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-間甲苯基-脲，1-[6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-對甲苯基-脲，1-(2-氯-苯基)-3-[6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-[6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-甲基-芐基)-脲，1-[6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-((1R，2S)-2-苯基-環(huán)丙基)-脲，1-[6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲，1-(4-氟-苯基)-3-[6-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-二甲基氨基磺酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-二甲基氨基磺酰胺，N-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-二甲基氨基磺酰胺，環(huán)己烷羧酸[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-苯基-乙酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺，2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺，[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸異丁酯，環(huán)丙烷羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-丁酰胺，環(huán)丁烷羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，環(huán)戊烷羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-乙基-丁酰胺，環(huán)己烷羧酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-氯-N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-煙酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-苯基-乙酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺，[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸乙酯，[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸異丁酯，環(huán)己烷羧酸[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺，[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸乙酯，[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸異丁酯，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-丁酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-苯基-乙酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，乙磺酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺，丙烷-1-磺酸[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-二甲基氨基磺酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-苯磺酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-C-苯基-甲磺酰胺，C-(4-氯-苯基)-N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-氟-苯磺酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-氟-苯磺酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-4-氟-苯磺酰胺，2-氯-N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-苯磺酰胺，4-氯-N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-苯磺酰胺，1-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-氟-芐基)-脲，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-苯基-乙酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，乙磺酸[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺，丙烷-1-磺酸[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-二甲基氨基磺酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-苯磺酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-C-苯基-甲磺酰胺，C-(4-氯-苯基)-N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-氟-苯磺酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-氟-苯磺酰胺，N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-4-氟-苯磺酰胺，2-氯-N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-苯磺酰胺，4-氯-N-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-苯磺酰胺，及其藥用鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自1-芐基-3-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-芐基-3-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，1-[6-(4-環(huán)戊基(byclopentyl)-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-甲基-芐基)-脲，1-芐基-3-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-脲，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-二甲基氨基磺酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-苯基-乙酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-二甲基氨基磺酰胺，N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-C-苯基-甲磺酰胺，C-(4-氯-苯基)-N-[6-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺，及其藥用鹽。
21.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項的化合物的方法，該方法包括a)將式II化合物 其中R1和m如權(quán)利要求1中所定義，與式III的磺酰氯或氨磺酰氯反應(yīng)；R2-SO2-ClIII其中R2如權(quán)利要求1中所定義，得到式I-A的化合物 其中R1，R2和m如權(quán)利要求1中所定義，或者b)將式II的化合物 其中R1和m如權(quán)利要求1中所定義，與式IV的氯化物反應(yīng)R2-C(O)ClIV其中R2如權(quán)利要求1中所定義，得到式I-B的化合物 其中R1，R2和m如權(quán)利要求1中所定義，或者c)將式II的化合物 其中R1和m如權(quán)利要求1中所定義，與式V的異氰酸酯反應(yīng)R4-N＝C＝OV其中R4如權(quán)利要求1中所定義，得到式I-C的化合物 其中R3為氫，并且R1，R4和m如權(quán)利要求1中所定義，并且如果需要，將式I-A，I-B或I-C的化合物轉(zhuǎn)變成藥用鹽。
22.通過根據(jù)權(quán)利要求21的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項的化合物。
23.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項的化合物以及藥用載體和/或輔藥。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項的化合物，其用作治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。
27.一種治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括向人或動物施用根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項的化合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的應(yīng)用，用于治療和/或預(yù)防肥胖癥。
30.基本上如本文以上所述的新化合物、工藝和方法以及這些化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥用鹽，其中R
文檔編號A61K31/496GK101068786SQ200580041252
公開日2007年11月7日 申請日期2005年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月3日
發(fā)明者馬蒂亞斯·海因里?！?nèi)特科文, 奧利維耶·羅什, 羅莎·瑪麗亞·羅德里格斯-薩爾米恩托 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司