專利名稱：作為特異性α的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及4-(苯甲基和4-取代苯甲基)-咪唑-2-硫酮，并涉及其作為激動劑、優(yōu)選α2腎上腺素能受體的特異性或選擇性激動劑的用途。更具體而言，本發(fā)明涉及上述化合物、涉及含有這些化合物的藥物組合物，這些化合物為調(diào)節(jié)α2腎上腺素能受體的活性成分，更具體地，涉及使用這些化合物和藥物組合物緩解慢性疼痛、異常性疼痛、肌痙攣狀態(tài)、腹瀉、神經(jīng)性疼痛和其它疾病及病癥。
背景技術：
人腎上腺素能受體是內(nèi)在膜蛋白，被分為兩大類α和β腎上腺素能受體。兩種類型均通過與兒茶酚胺、去甲腎上腺素和腎上腺素的結合介導外周交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動。
去甲腎上腺素由腎上腺素能神經(jīng)末梢產(chǎn)生，而腎上腺素由腎上腺髓質產(chǎn)生。腎上腺素能受體對這些化合物的結合親和力形成一個分類基礎α受體傾向于更為牢固地結合去甲腎上腺素而非腎上腺素，并且較與合成化合物異丙基腎上腺素的結合牢固得多。這些激素的優(yōu)選結合親和力與β受體的相反。在許多組織中，由α受體激活引起的功能性反應如平滑肌收縮與由β受體結合引起的反應相反。
隨后，α和β受體之間的功能性區(qū)別通過來自不同動物和組織源的這些受體的藥理學特征被進一步強調(diào)和改進。因此，α和β腎上腺素能受體被進一步細分為α1、α2、β1和β2亞型。α1和α2受體之間的功能性差別已被認知，并且在這兩種亞型之間展現(xiàn)出選擇性結合的化合物已被開發(fā)出來。因此，在公開的國際專利申請WO92/0073中報告了特拉唑嗪的R(+)對映異構體選擇性結合α1亞型的腎上腺素能受體的選擇能力。該化合物的α1/α2選擇性被公開為顯著的，因為據(jù)報道該α2受體的激動劑刺激作用抑制腎上腺素和去甲腎上腺素的分泌，而據(jù)報道該α2受體的拮抗作用提高了這些激素的分泌。因此，據(jù)報道非選擇性α-腎上腺素能阻斷劑如酚芐明和酚妥拉明的使用受如下因素的局限其α2腎上腺素能受體介導引起的血漿兒茶酚胺濃度的升高以及隨之而來的生理學上的后遺癥(心率增加和平滑肌收縮)。
對α-腎上腺素能受體更為普遍的背景而言，讀者可參考Robert R.Ruffolo，Jr.，α-AdrenoreceptorsMolecular Biology，Biochemistry andPharmacology，(Progress in Basic and Clinical Pharmacology series，Karger，1991)，其中研究了展現(xiàn)出α-腎上腺素能受體親和力的化合物的α1/α2細分類的基礎、分子生物學、信號轉導、激動劑結構-活性關系、受體功能和治療應用。
對來自動物組織的α受體亞型的克隆、測序和表達將α1腎上腺素受體細分為α1A、α1B和α1D。同樣，α2腎上腺素受體也被分為α2A、α2B和α2C受體。每種α2受體亞型展現(xiàn)出其自身的藥理學特異性和組織特異性。對這其中的一種或多種亞型具有一定程度特異性的化合物可能是對于特定適應癥比α2受體廣譜激動劑(如藥物可樂定)或廣譜拮抗劑更為特異的治療劑。
在其它適應癥如對青光眼、高血壓、性功能障礙和抑郁的治療中，某些具有α2腎上腺素能受體激動劑活性的化合物為已知的鎮(zhèn)痛藥。但是，許多具有該活性的化合物在治療由α2腎上腺素受體調(diào)節(jié)的病癥時并不能提供所需活性和特異性。例如，許多被發(fā)現(xiàn)在治療疼痛中是有效藥劑的化合物通常被發(fā)現(xiàn)具有不良副作用，如在全身有效劑量下引起低血壓和鎮(zhèn)靜。需要一種可緩解疼痛并且不會引起這些不良副作用的新藥物。另外，需要展現(xiàn)出對抗疼痛特別是慢性疼痛如慢性神經(jīng)性疼痛和內(nèi)臟疼痛的活性的藥物。
2003年12月4日公開的PCT公開文本W(wǎng)O 03/099795描述了4-(取代環(huán)烷甲基)咪唑-2-硫酮、4-(取代環(huán)鏈烯基甲基)咪唑-2-硫酮和相關化合物及它們作為α2B和/或α2C腎上腺素受體的特異性或選擇性激動劑的用途。
2002年5月10日公開的PCT公開文本W(wǎng)O 02/36162公開了一些作為用于治療眼部新生血管形成的α2B或α2C選擇性激動劑的環(huán)鏈烯基-甲基-咪唑、縮合環(huán)-甲基咪唑和具有如下結構的咪唑硫酮
1978年2月1日公開的英國專利1 499 485描述了某些硫脲衍生物；據(jù)報道這其中的一些可用于治療病癥如高血壓、抑郁或疼痛。
2001年1月4日公開的PCT公開文本W(wǎng)O 01/00586和1999年6月10日公開的WO 99/28300描述了某些作為α2B和/或α2C腎上腺素能受體的激動劑的咪唑衍生物。美國專利NO.6,313,172公開了用于治療疼痛的苯甲基-硫脲衍生物。
美國專利No.4,798,843描述了(苯基)-咪唑-2-硫酮和取代(苯基)-咪唑-2-硫酮。
美國專利No.6,124,330和6,486,187描述了具有對抗角化障礙如銀屑病的活性的咪唑衍生物。
日本專利No.06067368公開了N-苯基-咪唑-硫酮。日本專利No.2002097310和2002097312公開了其它咪唑衍生物。
美國專利No.6,545,182和6,313,172描述了沒有顯著心血管或鎮(zhèn)靜作用的苯甲基-(2羥基)乙基硫脲，用于緩解慢性疼痛和異常性疼痛。美國專利No.6,534,542描述了環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、環(huán)烷基甲基和環(huán)鏈烯基甲基(2-羥基)乙基硫脲以及它們作為α2B腎上腺素能受體的特異性或選擇性激動劑的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式1
的化合物，其中，R1獨立為氫、1至4碳烷基、氟取代的1至4碳烷基、(CH2)nCN、(CH2)n-OR2、(CH2)n-NR4R5；n為選自1、2和3的整數(shù)；R2獨立為H、1至4碳烷基、C(O)R4、碳環(huán)芳基或具有1至3個獨立選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)芳基；P為選自0、1、2、3、4和5的整數(shù)；R3獨立選自1至4碳烷基、氟取代的1至4碳烷基、2至4碳鏈烯基、2至4碳炔基、F、Cl、Br、I、N3、NO2、(CH2)q-OR2、(CH2)q-NR5R6、(CH2)q-CN、C(O)R4、C(O)OR4、(CH2)q-SO2R4、碳環(huán)芳基或具有1至3個獨立選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)芳基；q為選自0、1、2和3的整數(shù)；R4為氫、1至4碳烷基、碳環(huán)芳基或具有1至3個獨立選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)芳基；R5和R6獨立為H、1至4碳烷基、C(O)R4或苯甲基，前提條件是權利要求不包含式 的化合物。
第二方面，本發(fā)明涉及含有一種或多種式1的化合物作為活性成分的藥物組合物，該組合物被用作包括人在內(nèi)的哺乳動物的藥劑，用以治療疾病和/或緩解病癥，該疾病和病癥對由α2腎上腺素能受體的激動劑的治療發(fā)生響應。含有本發(fā)明的化合物的組合物主要但不僅僅用于緩解慢性疼痛和/或異常性疼痛。本發(fā)明的一些化合物具有可證明的有益特征，即它們優(yōu)先于對α2B和/或α2C腎上腺素能受體而非α2A腎上腺素能受體具有特異性或選擇性。另外，這其中的一些α2激動劑化合物沒有或僅有極少心血管和/或鎮(zhèn)靜活性。
具體實施例方式
參照式1，對本發(fā)明化合物的總體描述提供于本專利申請的發(fā)明內(nèi)容部分。本領域的技術人員顯而易見的是這些式中所示出的一些化合物可以反式(E)和順式(Z)同分異構體形式存在。另外，本發(fā)明的一些化合物可含有一種或多種不對稱中心，因此該化合物可以對映體及非對映體形式存在。若未專門指出，本發(fā)明的范圍包括所有反式(E)和順式(Z)異構體、對映體、非對映體和外消旋混合物。本發(fā)明的一些化合物可與可藥用的酸或堿形成鹽，并且式1化合物的可藥用鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的咪唑-2-硫酮化合物可進行互變異構轉化，并且可由下面示出的互變異構式表示。式1的全部互變異構體在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
一般而言，提到式1，在本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，變量R1是H、1至4碳烷基或CH2OR2。更為優(yōu)選地，一個R1基團為H，另一個為1至4碳烷基。再更為優(yōu)選地，一個R1基團為甲基，另一個為H。
目前，在本發(fā)明中優(yōu)選的化合物中的變量p是2或零(0)，后者意味著在本發(fā)明的化合物的芳香部分沒有R3取代基。在本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，p為2時，取代基優(yōu)選獨立選自鹵素F、Cl、Br和I以及氟取代的1至4碳烷基基團。更優(yōu)選地，p為2時，取代基獨立選自F、Cl和CF3?；蛘逺3優(yōu)選為在相對于C(R1)2基團的間位上的CH2OH基團。
在本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，兩個R3取代基在苯環(huán)上相對于C(R1)2部分的鄰位和間位。
表l中公開了目前本發(fā)明的最為優(yōu)選化合物的結構式以及在測量其作為α2A、α2B和α2C腎上腺素能受體激動劑的能力分析中的活性。
表1生物學數(shù)據(jù)內(nèi)在活性 獲得本發(fā)明的化合物的一般方法反應方案A和B闡述了獲得4-(取代苯基-甲基)-咪唑-2-硫酮)的大致方法。
反應方案A采用式2的酮，該酮可通過商購獲得，或根據(jù)化學科學文獻和專利文獻中的已知方法制備得到，或通過對已知方法的改進制備得到，該改進對有經(jīng)驗的有機合成藥劑師而言是顯而易見的。變量R1的定義與式1中相同。式2的化合物與格式試劑4-碘-1-三苯基甲基(三苯甲基)-1H-咪唑反應(參見Cliff et.al.Synthesis(1994)681，通過援引納入本文)以提供式3的三苯甲基保護的羥基咪唑化合物。橋連羥基部分的脫氧通過本領域已知的幾種方法完成，例如用三乙硅烷中的三氟乙酸處理，然后進行三苯甲基基團的酸性去保護以獲得式4的化合物和插烯材料(通過消去途徑)的混合物。插烯材料的還原也產(chǎn)生式4的咪唑。式4的咪唑與氯硫羰甲酸苯酯(phenyl chlorothionoformate)在碳酸氫鈉和水存在下反應，隨后用堿如三乙胺處理以產(chǎn)生式1的4-(取代苯甲基)-咪唑-2-硫酮。
反應方案A 反應方案B采用式5的醛為原料，該醛可通過商購獲得，或根據(jù)化學科學文獻和專利文獻中的已知方法制備得到，或通過對已知方法的改進制備得到，該改進對有經(jīng)驗的有機合成藥劑師而言是顯而易見的。式5的醛與甲苯磺?；谆惽?tosyl methylisocyanide，TosMIC)和氰化鈉反應，之后在過量氨存在下加熱以產(chǎn)生式6的咪唑化合物。式6的咪唑與上述甲苯磺?；谆惽璺磻垣@得式1的化合物。
反應方案B
生物學活性、給藥模式本發(fā)明的咪唑-2-硫酮化合物為α2腎上腺素能受體的激動劑。本發(fā)明化合物的α2受體活性在被稱為受體選擇和擴增技術(ReceptorSelection and Amplification technology，RSAT)分析的分析中被證實，該檢測方法在公開出版物Messier et.Al，1995，Pharmacol.Toxicol.76，pp.308-311(通過援引納入本文)中得以描述，并且還在下文中描述。另一篇與該分析相關的參考文獻是Conklin et al.(1993)Nature363274-6，也通過援引納入本文。
受體選擇和擴增技術(RSAT)分析RSAT分析測量了受體介導的接觸抑制的喪失，這種喪失導致了會合細胞的混合群體中含有受體的細胞的選擇性增殖。細胞數(shù)目的增加用恰當?shù)霓D染標記基因如β-半乳糖苷酶評估，β-半乳糖苷酶的活性易于在96孔板式中測量。激活G蛋白——Gq的受體引發(fā)該反應。α2受體通常偶聯(lián)到Gi上，其與具有Gi受體識別結構域的雜合體Gq蛋白Gq/i5共表達時，可激活RSAT反應。
以15cm平皿2×106細胞的密度將NIH-3T3細胞接種并將其維持在含有10％小牛血清的杜爾貝科改性伊格爾培養(yǎng)基(Dulbecco’s modifiedEagle’s medium)中。一天之后，細胞使用編碼p-SV-β-半乳糖苷酶(5-10μg)、受體(1-2μg)和G蛋白(1-2μg)的哺乳動物表達質粒由磷酸鈣沉淀共轉染。轉染混合物中還可含有40μg鮭精DNA。在第二天加入新鮮培養(yǎng)基，1-2天后收集細胞并分為50分析等份冷凍。將細胞解凍并將100μl加入96孔板中的100μl的等份不同濃度藥物(3個平行樣)中。37℃孵育72-96hr。磷酸鹽緩沖鹽水洗滌之后，β-半乳糖苷酶酶活性通過如下方法測定加入200μl顯色底物(由磷酸鹽緩沖鹽水中的3.5mM鄰-硝基苯基-β-D-吡喃半乳糖苷和0.5％ nonidet P-40組成)，30℃孵育過夜，并在420nm測量光密度。吸光度是酶活性的一個量度，它取決于細胞數(shù)目并反應受體介導的細胞增殖。效力或內(nèi)在活性被計算為藥物對每種受體亞型的最大效果與標準的完全激動劑對每種受體亞型的最大效果的比率。溴莫尼定也被稱為UK14304，其化學結構如下所示，可用作α2A、α2B和α2C受體的標準激動劑。
溴莫尼定可由本發(fā)明治療的疾病包括但不限于下列病癥的神經(jīng)變性方面黃斑病變/視網(wǎng)膜變性 非滲出性年齡相關性黃斑變性(ARMD)、滲出性年齡相關性黃斑變性(ARMD)、脈絡膜新生血管形成、糖尿病視網(wǎng)膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、近視性視網(wǎng)膜變性，葡萄膜炎/視網(wǎng)膜炎/脈絡膜炎/其它炎性疾病 急性多病灶魚鱗板狀色素上皮病、貝切特氏病、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡膜病變(BirdshotRetinochoroidopathy)、感染(梅毒、萊姆病(Lyme)、結核病、弓形體病)、中間葡萄膜炎(扁平部睫狀體炎)、多病灶性脈絡膜炎、多發(fā)性一過性白點綜合征(Multiple Evanescent White Dot Syndrome，MEWDS)、眼部結節(jié)病、后鞏膜炎、匐行性脈絡膜炎(serpiginouschoroiditis)、視網(wǎng)膜下纖維化和葡萄膜炎綜合征、伏格特-小柳-原田三氏綜合征、點狀內(nèi)層脈絡膜病變(Punctate Inner Choroidopathy)、急性后極部多發(fā)性鱗狀色素上皮病變、急性視網(wǎng)膜色素上皮炎(AcuteRetinal Pigment Epitheliitis)、急性黃斑視神經(jīng)視網(wǎng)膜病(Acute MacularNeuroretinopathy)血管疾病/滲出性疾病 糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜動脈阻塞性疾病、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、彌散性血管內(nèi)凝血病、視網(wǎng)膜靜脈分枝阻塞、高血壓性眼底變化、眼部缺血綜合征、視網(wǎng)膜微動脈瘤(Retinal ArterialMicroaneurysm)、慢性滲出性視網(wǎng)膜病、旁中心凹毛細血管擴張(Parafoveal Telangiectasis)、單側視網(wǎng)膜靜脈阻塞(Hemi-Retinal VeinOcclusion)、乳頭視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜中央動脈阻塞、視網(wǎng)膜動脈分枝阻塞、頸動脈病(Carotid Artery Disease，CAD)、霜樣樹枝狀視網(wǎng)膜血管炎(Frosted Branch Angiitis)、鐮狀紅細胞性視網(wǎng)膜病變和其它血紅蛋白病、血管樣條紋癥、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變、伊耳斯病創(chuàng)傷性/外科手術/環(huán)境性 交感性眼炎、葡萄膜炎視網(wǎng)膜疾病(Uveitic Retinal Disease)、視網(wǎng)膜剝離、創(chuàng)傷、激光、PDT、光凝固術、手術期間灌注不足、輻射性視網(wǎng)膜病變、骨髓移植性視網(wǎng)膜病變(Bone Marrow Transplant Retinopathy)增生性疾病 增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(Proliferative VitrealRetinopathy)和視網(wǎng)膜前膜(Epiretinal Membrane)感染性疾病 眼組織胞漿菌病、眼弓蛔蟲病、眼假組織胞漿菌病綜合征(POHS)、眼內(nèi)炎、弓形體病、HIV感染相關視網(wǎng)膜疾病、HIV感染相關脈絡膜疾病、HIV感染相關葡萄膜疾病、病毒性視網(wǎng)膜炎、急性視網(wǎng)膜壞死、進行性外周視網(wǎng)膜壞死(Progressive Outer RetinalNecrosis)、真菌性視網(wǎng)膜疾病、眼梅毒、眼結核病、彌散性單側亞急性視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎、蠅蛆病遺傳疾病 視網(wǎng)膜色素變性、視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良相關全身性功能紊亂(Systemic Disorders with Accosiated Retinal Dystrophies)、先天性靜止性夜盲、錐體營養(yǎng)不良、斯塔加特氏病和黃點狀眼底、貝斯特氏病、圖形樣視網(wǎng)膜色素上皮營養(yǎng)不良(Pattern Dystrophy of the RetinalPigmented Epithelium)、X-連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥、Sorsby’s眼底營養(yǎng)不良、良性集中性黃斑病變(Benign Concentric Maculopathy)、Bietti’s晶狀體營養(yǎng)不良(Bietti′s Crystalline Dystrophy)、彈性假黃色瘤視網(wǎng)膜撕裂/裂孔 視網(wǎng)膜剝離、黃斑裂孔、巨大視網(wǎng)膜撕裂腫瘤 腫瘤相關視網(wǎng)膜疾病、RPE的先天性肥大、葡萄膜后部黑素瘤(Posterior Uveal Melanoma)、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜轉移、視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮的組合錯構瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、眼底血管增生瘤(Vasoproliferative Tumors of the Ocular Fundus)、視網(wǎng)膜星形細胞瘤、眼內(nèi)淋巴瘤。
本發(fā)明的幾個示例性化合物的RSAT分析的結果以及這些示例性化合物的化學式在上述表1中公開。NA代表在濃度小于10微摩爾時“沒有活性”。
一般而言，α2激動劑可緩解一般與應激期間相關的交感神經(jīng)敏化的病癥。這些病癥包括如下神經(jīng)學病變1)以偏頭痛和其它頭痛為特征的增加的對刺激如顱內(nèi)壓、光和噪音的敏感性；2)以腸易激綜合征和其它GI障礙如功能性消化不良為特征的增加的對結腸刺激的敏感性；3)與銀屑病和其它皮膚學病癥相關的癢感；4)肌緊縮和肌痙攣狀態(tài)；5)以諸如纖維肌痛的病癥為特征的對通常無害的刺激如輕觸和自發(fā)性疼痛的敏感性；6)涉及高血壓、心動過速、心肌缺血和外周血管收縮的各種心血管病癥；7)包括肥胖癥和胰島素抵抗在內(nèi)的代謝性疾??；8)行為失常如藥物和酒精依賴、強制性障礙、圖雷特綜合征、注意力缺陷障礙、焦慮和抑郁；9)有所改變的免疫系統(tǒng)功能如自身免疫疾病包括紅斑狼瘡和干眼??；10)慢性炎性疾病如克羅恩病和胃炎；11)發(fā)汗(多汗癥，hyperhydrosis)和顫抖；和12)性功能障礙。
包括α2B/2C激動劑在內(nèi)的α2激動劑還可用于治療青光眼，有所升高的眼內(nèi)壓，神經(jīng)變性病包括阿爾茨海默氏病、帕金森、ALS、精神分裂癥、缺血性神經(jīng)損傷如中風或脊髓損傷，以及在如下病癥中出現(xiàn)的視網(wǎng)膜損傷青光眼、黃斑變性、糖尿病型視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、Lebers視神經(jīng)病變、其它視神經(jīng)病變、通常與多發(fā)性硬化相關的視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜靜脈阻塞以及如下操作如光動力學治療法和LASIX。還包括慢性疼痛病癥如癌癥疼痛、術后疼痛、異常性疼痛、神經(jīng)性疼痛、CRPS或灼性神經(jīng)痛、內(nèi)臟疼痛。
若化合物對α2B或對α2C受體比對α2A受體活性更大、優(yōu)選至少大十(10)倍活性，那么該化合物被認為優(yōu)先為α2B和/或α2C腎上腺素能受體而非α2A受體的選擇性激動劑。希望本發(fā)明的某些化合物為全部三種α2受體的激動劑(廣譜激動劑)，并且本發(fā)明的其它化合物對α2B受體具有選擇性或特異性。
因此，本發(fā)明的咪唑-2-硫酮化合物可用于治療病癥和疾病的神經(jīng)學上的病變，這些病癥和疾病對由α2B和/或α2C腎上腺素能受體激動劑的治療發(fā)生響應。這些病癥和疾病包括但不限于包括慢性疼痛(其來源可為但不限于內(nèi)臟、炎癥、牽張或神經(jīng)性)、神經(jīng)性疼痛、角膜疼痛在內(nèi)的疼痛、青光眼、輕度眼內(nèi)壓升高、缺血性神經(jīng)病變和其它神經(jīng)變性病、腹瀉和鼻充血。慢性疼痛可由包括但不限于如下的病癥引起或與之相伴關節(jié)炎(包括類風濕性關節(jié)炎)、脊椎炎、痛風性關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎、幼年性關節(jié)炎和包括但不限于紅斑狼瘡在內(nèi)的自身免疫疾病。內(nèi)臟疼痛包括但不限于由癌癥引起的疼痛或與例如通過化學療法或放射療法進行的癌癥治療相伴的疼痛。另外，本發(fā)明的化合物可用于治療包括排尿機能亢進(hyperactive micturition)、多尿、戒斷綜合征在內(nèi)的肌痙攣狀態(tài)，包括視神經(jīng)病變、脊柱缺血和中風、記憶和認知缺陷、注意力缺陷障礙在內(nèi)的神經(jīng)變性病，包括狂燥病、焦慮、抑郁在內(nèi)的精神病、高血壓、充血性心力衰竭、心肌缺血和鼻充血、慢性胃腸炎癥、克羅恩病、胃炎、腸易激綜合征(IBS)、功能性消化不良和潰瘍性結腸炎。
本發(fā)明化合物的活性極為有益，因為將這些化合物給藥給哺乳動物并不會引起鎮(zhèn)靜或顯著心血管作用(如血壓或心率的改變)。
本發(fā)明化合物作為并可用作尤其是慢性疼痛模式中高度有效的鎮(zhèn)痛藥，并且不良副作用如鎮(zhèn)靜或心血管壓力下降最小化，這些不良副作用通常在使用α2受體的其它激動劑時觀察到。
本發(fā)明的化合物可以藥學有效劑量給藥。該劑量通常是獲得所需療效所必需的最小劑量；在慢性疼痛的治療中，該量與將疼痛引起的不適降低至可耐受水平所必需的量大致相同。一般而言，該劑量在介于1-1000mg/天的范圍內(nèi)；更優(yōu)選介于10至500mg/天的范圍內(nèi)。但是，在任何指定情形下待給藥化合物的實際量將由醫(yī)生在考慮相關情況后決定，這些相關情況例如疼痛的嚴重程度、患者的年齡和體重、患者的總體身體情況、疼痛的原因和給藥途徑。
該化合物可用于治療哺乳動物特別是人的疼痛。優(yōu)選地，口服給予患者任何可接受形式如片劑、液體、膠囊、粉劑等的化合物。但是，其它途徑也是適當?shù)幕虮匦璧模貏e是患者惡心時。這些其它途徑毫無例外地包括經(jīng)皮、腸胃外、皮下、鼻內(nèi)、鞘膜內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和直腸內(nèi)給藥模式。另外，可將制劑設計為在指定的一段時間內(nèi)緩釋活性化合物，或者將其設計為在治療期間的指定時間內(nèi)精細控制所釋放藥物的量。
本發(fā)明的另一方面涉及治療組合物，該治療組合物含有式1的化合物和這些化合物的可藥用鹽以及可藥用賦形劑。該賦形劑可為載體或稀釋劑；它通常與活性化合物混合，或者可被稀釋或包裹活性化合物。若為稀釋劑，該載體可為作為活性化合物的賦形劑或載體的固體、半固體或液體材料。該制劑還可包括濕潤劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑和/或芳香劑。若制劑以眼用或輸注形式被使用時，該制劑通常含有一種或多種影響制劑滲透壓的鹽。
另一方面，本發(fā)明針對治療疼痛特別是慢性疼痛的方法，該方法通過將式1的一種或多種化合物或其可藥用鹽給藥至需要該化合物的哺乳動物中。如上所述，該化合物通常被制備為與所需給藥模式相一致的形式。
已知慢性疼痛(如由癌癥、關節(jié)炎和許多神經(jīng)變性損傷引起的疼痛)和急性疼痛(如由直接的機械刺激如組織切除、捏掐、針刺或擠壓所產(chǎn)生的疼痛)是不同的神經(jīng)學現(xiàn)象，該現(xiàn)象很大程度上由不同神經(jīng)纖維和神經(jīng)受體介導或通過這些神經(jīng)針對慢性刺激的功能的重新安排或改變介導。急性疼痛的鎮(zhèn)靜作用傳送頗為迅速，主要通過稱為C纖維的傳入神經(jīng)纖維傳送，該傳入神經(jīng)纖維通常對機械、熱和化學刺激具有較高閾值。盡管慢性疼痛的機理并沒有被完全獲知，但是急性組織損傷可在初始刺激后數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)引起繼發(fā)癥狀，包括引發(fā)疼痛反應所必需的刺激強度的局部降低。該現(xiàn)象通常出現(xiàn)在發(fā)源于(但是大于)原始刺激位點的區(qū)域，被稱為痛覺過敏。繼發(fā)反應可導致對機械刺激或熱刺激的敏感性顯著增加。
A傳入纖維(A和A*纖維)可以在較C纖維更低的閾值被刺激，并且它似乎與慢性疼痛感相關。例如，在正常情況下，對這些纖維的低閾值刺激(如輕微摩擦或呵癢)并不疼痛。但是，在某些病癥如那些神經(jīng)損傷后的病癥中或在已知為帶狀皰疹的皰疹病毒介導的病癥中，即便施加這樣的輕觸或衣服摩擦都非常疼痛。該病癥被稱為異常性疼痛，并且它似乎至少部分由A傳入神經(jīng)介導。C纖維還與慢性疼痛感相關，但是如果這樣，看起來清楚的是神經(jīng)元在一段時間里的持續(xù)放電將引起一些變化，該變化現(xiàn)在引起了慢性疼痛感。
“急性疼痛”意味著直接的、通常閾值較高的疼痛，該疼痛由損傷如切割、擠壓、燒傷引起，或由化學刺激如暴露于辣椒中的活性成分辣椒辣素時受到的化學刺激所引起。
“慢性疼痛”意味著急性疼痛之外的疼痛，例如但不限于神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛(包括由克羅恩病和腸易激綜合征(IBS)引起的疼痛)和牽涉性疼痛。
一個實施方案是一種激活需要此激活的哺乳動物中的α2B或α2C腎上腺素能受體的方法，該方法通過給予哺乳動物藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效劑量的權利要求1的化合物。
另一個實施方案是一種將藥物組合物給藥至哺乳動物以緩解疼痛的方法。
另一個實施方案是一種將藥物組合物給藥至哺乳動物以緩解慢性疼痛的方法。
另一個實施方案是一種將藥物組合物給藥至哺乳動物以緩解異常性疼痛的方法。
另一個實施方案是一種將藥物組合物口服給藥的方法。
另一個實施方案是一種將藥物組合物腹膜內(nèi)給藥的方法。
另一個實施方案是一種通過給予哺乳動物所述組合物用以治療選自如下的病癥的方法慢性疼痛、內(nèi)臟疼痛、神經(jīng)性疼痛、角膜疼痛、青光眼、眼內(nèi)壓升高、缺血性神經(jīng)病變、神經(jīng)變性病、腹瀉、鼻充血、肌痙攣狀態(tài)、多尿、戒斷綜合征、神經(jīng)變性病、視神經(jīng)病變、脊柱缺血、中風、記憶和認知缺陷、注意力缺陷障礙、精神病、躁狂癥、焦慮、抑郁、高血壓、充血性心力衰竭、心肌缺血、關節(jié)炎、脊椎炎、痛風性關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎、幼年性關節(jié)炎、自身免疫疾病、紅斑狼瘡、慢性胃腸炎癥、克羅恩病、胃炎、腸易激綜合征(IBS)、功能性消化不良和潰瘍性結腸炎。
另一個實施方案是一種給予哺乳動物所述組合物以治療青光眼的方法。
另一個實施方案是一種給予哺乳動物所述組合物以治療神經(jīng)病變或神經(jīng)變性病的方法。
另一個實施方案是一種給予哺乳動物所述組合物以治療肌痙攣狀態(tài)的方法。
將采用下面的在體分析以證明本發(fā)明化合物的生物學活性。
鎮(zhèn)靜活性為測試鎮(zhèn)靜作用，通過腹膜內(nèi)注射(i.p.)給予六只雄性Sprague-Dawley大鼠于鹽水或DMSO載體中的最高至3mg/kg的測試化合物。給予該藥物后30分鐘按照如下描述監(jiān)測運動技能，以對鎮(zhèn)靜作用進行分級。
對Sprague-Dawley大鼠進行稱重并通過腹膜內(nèi)注射1ml/kg體重的適當濃度(即以3mg/ml最終給藥劑量3mg/kg)的藥物溶液。一般而言，測試化合物配制于約10至50％DMSO中。將該結果與注射1ml/kg鹽水或10至50％DMSO的對照相比較。然后在注射藥物溶液后30分鐘測定大鼠活動情況。將大鼠放置于避光的封閉容器中，并用數(shù)字通訊分析儀(Omnitech Electronic)對其在五分鐘內(nèi)的探究行為進行定量。該機器記錄了每次大鼠打斷X和Y方向的32光電束矩陣的情況。
本分析中腹膜內(nèi)測試了本發(fā)明的代表性化合物1和3，劑量最高至1mg/kg，發(fā)現(xiàn)沒有鎮(zhèn)靜作用。在該測試中使用本發(fā)明其它化合物的結果也有望表明本發(fā)明的化合物沒有顯著的鎮(zhèn)靜作用。
對心血管系統(tǒng)的影響為測試化合物對心血管系統(tǒng)的影響，一般通過靜脈內(nèi)注射(i.v.)將500μg/kg測試化合物或通過口腔管飼法將3mg/kg測試化合物給予六只短尾猴。該化合物對動物血壓和心率的影響在給予藥物之后的30分鐘至六小時的時間間隔內(nèi)測量。使用通過改良用于猴的壓脈帶式血壓計記錄距給藥前30分鐘測量的基線的峰值變化。
具體而言，將猴稱重(約4kg)，并將適當體積(0.1ml/kg)的配制于10至50％DMSO中的5mg/ml測試化合物溶液注射至動物手臂的頭靜脈中。用BP 100S自動血壓計(Nippon Colin，日本)在0.5、1、2、4和6小時對心血管進行測量。
該測試的結果可表明本發(fā)明的化合物對心血管系統(tǒng)沒有影響或僅有最低限度可檢測到的影響。
急性疼痛的緩解測量對急性疼痛敏感性的模型一般涉及熱刺激的短期使用；該刺激引起程序性逃避機制以使受到影響區(qū)域遠離刺激。恰當?shù)拇碳婕案唛撝禍囟雀惺芷骱蛯⑼葱盘杺鬟f至脊髓的C纖維背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的激活。
逃避反應可為“有線的”，即僅通過脊髓神經(jīng)元發(fā)生，該脊髓神經(jīng)元接收來自受到刺激的神經(jīng)元受體的輸入信號并引起“逃避”神經(jīng)肌肉反應，或者可在神經(jīng)索上——即腦水平上進行。一種通常用于測量傷害反射的方法涉及計量熱刺激之后嚙齒類動物爪的縮回或舔舐。參見Dirig，D.M.et al.，J.Neurosci.Methods 76183-191(1997)和Hargreaves，K.et al.，Pain 3277-88(1988)，這里通過援引納入本文。
在此后一種模型的變化形式中，通過將雄性Sprague-Dawley大鼠置于根據(jù)Hargreaves等人的描述所構建的可商購的熱刺激裝置上對其進行測試。該裝置由包含玻璃板的盒子組成。傷害刺激由聚光投影燈炮提供，該投影燈炮是可移動的，允許將刺激施加至被測試動物的一只或兩只后爪的腳后跟。計時器隨光源一起開動，并且通過使用可關閉計時器和光的光電二極管運動傳感器芯片記錄反應等待時間(被定義為介于刺激的施用和后爪的突然縮回之間的時間間隔)。刺激強度可受控于對光源的電流調(diào)控。加熱在20秒之后自動結束以防止組織損害。
一般每組四只動物被稱重(約0.3kg)并被腹膜內(nèi)注射(i.p.)1ml/kg的配制于約10至50％二甲亞砜(DMSO)載體中的測試化合物。動物一般接受0.1mg/kg劑量和1mg/kg劑量的這三種化合物。測試前將大鼠置于測試盒中適應約15分鐘。在給藥后30、60和120分鐘測量爪縮回的等待時間。左右爪的測試間隔1分鐘進行，并計算每只爪的反應等待時間的平均值。刺激強度足以為每只大鼠的后爪提供45-50攝氏度的溫度。
慢性疼痛的緩解根據(jù)King和Chung 1992，Pain 150，pp 355-363的慢性疼痛(尤其是外周神經(jīng)病變)模型(Chung模型)涉及試驗動物一側的L5(并且任選L6)脊神經(jīng)的外科結扎。接受該外科手術的大鼠體重增加并且展現(xiàn)出與正常大鼠相似的總體活性水平。但是，這些大鼠表現(xiàn)出足異常，其中后爪中度外翻并且趾合在一起。更重要的是，在外科手術后約1周內(nèi)，受到外科手術影響的該側后爪似乎對低閾值機械刺激例如對人觸摸的微弱感知的機械刺激引起的疼痛變得敏感。對通常無痛觸摸的這種敏感被稱為“觸覺異常性疼痛”，持續(xù)至少兩個月。該反應包括舉起受到影響的后爪以逃避刺激，舔舐該爪并將其舉在空中達數(shù)秒。這些反應中沒有一種反應通?？稍趯φ战M中觀察到。
外科手術前將大鼠麻醉。將外科手術位點剃毛并用聚維酮碘或Novacaine準備。切除術從XIII胸椎下行至骶骨。肌肉組織自L4-S2水平的脊椎(左側)分離。找到L6脊椎并用小骨鉗小心除去橫突以暴露L4-L6脊神經(jīng)。將L5和L6脊神經(jīng)分離并用6-0絲線緊緊結扎。在右側進行相同處理作為對照，不同之處在于不對脊神經(jīng)進行結扎。
確定完全止血之后，將傷口縫合。將少量抗生素軟膏劑施用至切割區(qū)，并將大鼠轉移至調(diào)熱-溫燈下的康復塑料盒中。在實驗的第一天(至少術后七天)，一般地，通過腹膜內(nèi)(i.p.)注射或口腔管飼給予每個測試組的六只大鼠測試藥物。對于i.p.注射，該化合物配制于dH2O中，并使用通過食管緩慢插入胃中的18號、3英寸注射針給藥(體積為1ml/kg體重)。
給藥前及給藥后30分鐘使用弗雷氏毛(von Frey hairs)測量觸覺異常性疼痛，該弗雷氏毛是一系列在硬度上差異逐漸增加的細毛。將大鼠置于具有金屬絲網(wǎng)底的塑料盒中并使其適應約30分鐘。通過所述網(wǎng)用足以引起輕微屈曲的力向大鼠后爪的跖肌中區(qū)垂直施加弗雷氏毛并持續(xù)6-8秒。計算得到所施用的力介于0.41至15.1克之間。若爪快速縮回，則認為是陽性反應。正常動物不會對該范圍內(nèi)的刺激發(fā)生反應，但是通過外科手術結扎的爪會對1-2克毛產(chǎn)生反應而縮回。使用Dixon，W.J.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.20441-462(1980)(通過援引納入本文)的方法測量50％爪縮回閾值。將給藥后閾值與給藥前閾值相比較，并以正常閾值15.1克為基礎計算觸感敏感性的逆轉百分率。
小鼠硫前列酮模型(Mouse Sulprostone Model)為另一種模型，其中可通過用溶于50％DMSO中的200ng硫前列酮(前列腺素E2受體激動劑)(體積為5μl)對動物進行鞘膜內(nèi)處理，從而引起小鼠體內(nèi)的慢性疼痛和異常性疼痛。在該模型中，對由漆刷輕撫脅腹所作出的疼痛反應在最后一次給予硫前列酮后15分鐘開始的35分鐘內(nèi)記錄到8次。Minami et al，57Pain 217-223(1994)，通過援引納入本文。僅用硫前列酮處理在16級分級標準中得到12-13級。
在該模型的變化形式中，可通過腹膜內(nèi)注射300μg/kg硫前列酮或30μg/kg去氧腎上腺素引起異常性疼痛?；蛘呖赏ㄟ^鞘膜內(nèi)注射配制于dH2O中的100ng N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)或30ng去氧腎上腺素(PE)(體積為例如5微升)引起異常性疼痛。
在另一種模型中，該化合物配制于dH2O中，并腹膜內(nèi)(IP)給藥(體積為1ml/kg體重)。
本發(fā)明的化合物有望用作鎮(zhèn)痛藥緩解疼痛。
實施例實施例A方法A制備4-[1-(2，3-二氯-苯基)-乙基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮的方法(化合物1)
室溫(rt)下溶于二氯甲烷(44mL)中的4-碘-1-三苯甲基咪唑(參見Cliff et.al.Synthesis(1994)681，通過援引納入本文)(4.4g，10.1mmol)的混合物由溴化乙基鎂(3.40mL，10.2mmol，3M于乙醚中)處理并使其反應90分鐘。20℃下通過注射器加入溶于二氯甲烷(10mL)中的2-二氯乙酰苯(購自Lancaster)(中間體A1)(1.0g，5.02mmol)并攪拌16h。該混合物用氯化銨的飽和溶液(50mL)使反應驟停并用二氯甲烷:CH2Cl2稀釋。有機材料通過水性處理(aqueous workup)分離，然后用CH2Cl2萃取。通過色譜法在硅膠上用2％MeOH:CH2Cl2純化殘留物，得到3.8g固體1-(2，3-二氯-苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙醇(中間體A2)。
溶于三氟乙酸(TFA)(5mL)和三乙硅烷(TES)(8.0mL，50mmol)的1-(2，3-二氯-苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙醇(中間體A2，～5.02mmol)室溫反應18h。在減壓條件下蒸發(fā)混合物。將混合物分配于乙酸乙酯和1M NaOH溶液之中。水層用乙酸乙酯萃取，將層合并后用水、鹽水洗滌并用MgSO4干燥。過濾殘留物并在硅膠上濃縮過濾物。通過用2％ NH3-MeOH:CH2Cl2將該物質從硅膠上冼脫從而進行純化，得到4-[1-(2，3-二氯-苯基)-乙烯基]-1H-咪唑(中間體A3)和4-[1-(2，3-二氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑(中間體A4)的4∶1混合物0.77g。
溶于甲醇和乙酸乙酯中的4-[1-(2，3-二氯-苯基)-乙烯基]-1H-咪唑(中間體A3)和4-[1-(2，3-二氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑(中間體A4)的4∶1混合物(0.77g)在壓力為50psi的H2中在PtO2(180mg)的作用下室溫還原16h。該混合物通過硅藻土過濾并在減壓條件下除去溶劑。該殘留物為中間體A3和中間體A4的1∶1混合物，該混合物在下一步中使用，且不需要進一步純化。
溶于四氫呋喃(THF)(10mL)和水(10mL)中的4-[1-(2，3-二氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑(中間體A4)和4-[1-(2，3-二氯-苯基)-乙烯基]-1H-咪唑(中間體A3)的1∶1混合物(0.77g，3.2mmol)室溫下由NaHCO3(1.64g，19.5mmol)處理10m。加入氯硫羰甲酸苯酯(1.1mL，7.95mmol)并持續(xù)攪拌5h。該混合物用水稀釋并用己烷:乙酸乙酯(3X)萃取。將有機相合并，用MgSO4干燥，過濾，并在真空條件下除去溶劑。將該殘留物溶于MeOH(20mL)并用三乙胺(NEt3)(1mL)室溫處理18h。將該混合物濃縮在硅膠上。通過用1至2％MeOH:CH2Cl2將該物質從硅膠上洗脫從而進行純化。該固體用CHCl3:己烷抽吸洗滌(titurated)并收集于玻璃料上，獲得白色固體4-[1-(2，3-二氯-苯基)-乙基]-1，3-二氯-咪唑-2-硫酮(化合物1)40mg。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.9(br s，1H)，11.8(br s，1H)，7.52(dd，J＝1.2，7.8Hz，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，6.62(br s，1H)，4.34(q，J＝6.9Hz，1H)，1.43(d，J＝6.9Hz，3H)。
實施例A-2(化合物2)方法A中使用2-氟乙酰苯(購自Lancaster)，其中在步驟4中使用10％Pd/C催化劑替代PtO2，生產(chǎn)了4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物2)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.19-7.06(m，2H)，6.98-6.92(m，1H)，6.64(d，J＝1.2Hz，1H)，4.33(q，J＝7.2Hz，1H)，1.55(d，J＝7.5Hz，3H)。
實施例B方法B制備4-[1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮的方法(化合物3)
將2-氟-3-三氟甲基乙酰苯(中間體B1)(購自Lancaster)用于方法A的合適方法步驟中(示于上面的反應方案中)，以獲得1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙醇(中間體B2)。
將溶于醋酸(13mL)和水(3mL)中的1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙醇(中間體B2)(4.7mmol)加熱至100℃，保持1h。將該混合物冷卻至室溫并用2M NaOH堿化。用乙酸乙酯萃取該化合物，將溶液濃縮在硅膠上。該產(chǎn)物用3-5％ NH3-MeOH:CH2Cl2洗脫，獲得1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙醇(中間體B3)1.1g(85％)。
用與方法A中相同的方法，將1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙醇(中間體B3)(1.0g，3.65mmol)用TFA和TES在55℃處理28h，以獲得4-[1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-咪唑(中間體B4)和少量4-[1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑(中間體B5)的作為游離堿的混合物。
溶于甲醇和乙酸乙酯中的4-[1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-咪唑(中間體B4)和中間體B5(～0.80g，3.1mmol)在壓力為40psi的H2中在10％Pd/C(130mg)的作用下室溫還原16h。該混合物通過硅藻土過濾并在減壓條件下除去溶劑。該殘留物通過色譜法在硅膠上用5％NH3-MeOH:CH2Cl2被純化。咪唑，中間體B5(～0.77g)化合物用0.9當量甲酸(310mg)處理。該物質用THF/己烷抽吸洗滌，獲得4-[1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑甲酸鹽(中間體B5)～1g。
將4-[1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑甲酸鹽(中間體B5)(～1g)用于方法A的合適方法步驟中，獲得純的4-[1-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物3)，136mg。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.59(t，J＝6.9Hz，1H)，7.45(t，J＝6.6Hz，1H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，6.68(d，J＝0.9Hz，1H)，4.40(q，J＝7.5Hz，1H)，1.56(d，J＝6.9Hz，3H)。
實施例C方法C制備4-(1-苯基-乙基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮的方法(化合物4) 中間體C2的制備遵循Horne，D.A.；Yakushijin，K.；Büchi，G.Heterocycles，1994，39，139(通過援引納入本文)的方法。溶于EtOH(15mL)中的2-苯基-丙醛(中間體C1)(0.75g，4.57mmol)由甲苯磺?；谆惽?TosMIC)(1.4g，7.18mmol)和NaCN(～10mg，催化劑)處理。將所得到的混合物室溫攪拌20分鐘。真空除去溶劑，將殘留物溶于～7M溶于MeOH(45mL)的NH3中，并將其轉移至可重復封閉的試管中。該混合物在可重復封閉的試管中在90-100℃下加熱12h。此后濃縮混合物，并通過色譜法在SiO2上用5％MeOH(飽和重量(sat.w)/NH3):CH2Cl2進行純化，獲得琥珀油狀5-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑(中間體C2)0.4g(31％)。
將溶于THF(6mL)和水(6mL)中的5-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑(中間體C2)(0.20g，1.16mmol)用NaHCO3(0.98g)室溫處理10sm。加入氯硫羰甲酸苯酯(0.40mL，～3.0mmol)并持續(xù)攪拌3h。該混合物用水(10mL)稀釋并用乙醚(3×15mL)萃取。將有機相合并，用MgSO4干燥，過濾，并除去溶劑。將該殘留物溶于MeOH(8mL)并用三乙胺(NEt3)(1mL)處理16h。真空條件下除去溶劑，該產(chǎn)品在玻璃料上用50％CH2Cl2:己烷洗滌，以獲得4-(1-苯基-乙基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物4)1H NMR(300MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.9(s，1H)，11.7(s，1H)，7.32-7.21(m，5H)，6.55(s，1H)，3.89(q，J＝7.2Hz，1H)，1.46(d，J＝6.9Hz，3H)。
權利要求
1.一種式 的化合物，其中，R1獨立為氫、1至4碳烷基、氟取代的1至4碳烷基、(CH2)nCN、(CH2)n-OR2、(CH2)n-NR4R5；n為選自1、2和3的整數(shù)；R2獨立為H、1至4碳烷基、C(O)R4、碳環(huán)芳基或具有1至3個獨立選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)芳基；p為選自0、1、2、3、4和5的整數(shù)；R3獨立選自1至4碳烷基、氟取代的1至4碳烷基、2至4碳鏈烯基、2至4碳炔基、F、Cl、Br、I、N3、NO2、(CH2)q-OR2、(CH2)q-NR5R6、(CH2)q-CN、C(O)R4、C(O)OR4、(CH2)q-SO2R4、碳環(huán)芳基或具有1至3個獨立選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)芳基；q為選自0、1、2和3的整數(shù)；R4為氫、1至4碳烷基、碳環(huán)芳基或具有1至3個獨立選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)芳基；R5和R6獨立為H、1至4碳烷基、C(O)R4或苯甲基，前提條件是本權利要求不包含式 的化合物。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，具有以下結構式
3.根據(jù)權利要求2的化合物，具有以下結構式
4.根據(jù)權利要求2的化合物，其中R3獨立選自F、Cl和CF3。
5.根據(jù)權利要求3的化合物，其中R3獨立選自F、Cl和CF3。
6.根據(jù)權利要求3的化合物，其中p為零(0)。
7.根據(jù)權利要求5的化合物，其中p為2。
8.一種式 的化合物，其中R3獨立選自H、F、Cl和CF3。
9.根據(jù)權利要求8的化合物，具有以下結構式
10.根據(jù)權利要求8的化合物，具有以下結構式
11.根據(jù)權利要求8的化合物，具有以下結構式
12.根據(jù)權利要求8的化合物，具有以下結構式
13.一種方法，包括給予哺乳動物含有有效治療劑量的權利要求1的化合物的藥物組合物，用以治療慢性疼痛、內(nèi)臟疼痛、神經(jīng)性疼痛、角膜疼痛、青光眼、眼內(nèi)壓升高、缺血性神經(jīng)病變、神經(jīng)變性病、腹瀉、鼻充血、肌痙攣狀態(tài)、多尿、戒斷綜合征、神經(jīng)變性病、視神經(jīng)病變、脊柱缺血、中風、記憶和認知缺陷、注意力缺陷障礙、精神病、躁狂癥、焦慮、抑郁、高血壓、充血性心力衰竭、心肌缺血、關節(jié)炎、脊椎炎、痛風性關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎、幼年性關節(jié)炎、自身免疫疾病、紅斑狼瘡、慢性胃腸炎癥、克羅恩病、胃炎、腸易激綜合征(IBS)、功能性消化不良、潰瘍性結腸炎或其組合。
14.根據(jù)權利要求13的方法，其中將所述藥物組合物給予所述哺乳動物以治療疼痛。
15.根據(jù)權利要求14的方法，其中將所述藥物組合物給予所述哺乳動物以治療神經(jīng)性疼痛。
16.根據(jù)權利要求15的方法，其中將所述藥物組合物給予所述哺乳動物以治療內(nèi)臟疼痛。
17.根據(jù)權利要求13的方法，其中所述藥物組合物口服給藥。
18.根據(jù)權利要求13的方法，其中所述藥物組合物腹膜內(nèi)給藥。
19.根據(jù)權利要求19的方法，其中所述哺乳動物被給予所述組合物以治療青光眼。
全文摘要
變量具有說明書中所定義的含義的式1化合物是α
文檔編號A61P1/12GK101031549SQ200580032211
公開日2007年9月5日 申請日期2005年9月7日 優(yōu)先權日2004年9月24日
發(fā)明者T·M·海德爾堡, 周健雄, P·X·阮, D·W·吉爾, J·E·唐奈羅, M·E·加斯特, L·A·惠勒 申請人:阿勒根公司