專利名稱：優(yōu)選含有如蔗糖醋酸異丁酸酯等糖酯的持續(xù)局部麻醉組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明主要涉及控釋系統(tǒng)領域，更具體的是含有能提供局部麻醉作用的活性劑的控釋系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)適合于與手術治療治療和藥物治療相關的用途，以及作為在術后恢復過程中使用的藥物。
背景技術：
用于活性劑的生物降解性控釋系統(tǒng)在本領域中是公知的。用于藥物釋放的生物降解性載體是有用的，原因是它們無需移除藥物耗盡后的裝置。
用于控釋系統(tǒng)的最常見的載體材料是聚合物。自從Kulkarni等(1966，Arch.Surg.93839)報道了聚乳酸的合成和生物降解性以后，生物降解性聚合物領域已得到快速發(fā)展。已報道可用作控釋系統(tǒng)用基質材料的其它聚合物的實例包括聚酐、諸如聚乙交酯和聚丙交酯-共-乙交酯等聚酯、諸如聚賴氨酸等聚氨基酸、聚氧化乙烯的聚合物和共聚物、丙烯酸封端的聚氧化乙烯、聚酰胺、聚氨酯、聚原酸酯、聚丙烯腈和聚磷腈。參見例如美國專利第4,891,225號和第4,906,474號(聚酐)；第4,767,628號(聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯酸)；第4,530,840(聚丙交酯、聚乙交酯及共聚物)；和第5,234,520號(在治療牙周病中用于控釋的生物降解性聚合物)。
源于生物的可降解材料是公知的，其包括例如交聯(lián)明膠。透明質酸經(jīng)交聯(lián)后已被用作生物醫(yī)學用途的降解性溶脹聚合物(參見例如美國專利第4,957,744號和Della Valle等(1991)的Polym.Mater.Sci.Eng.，62731～735)。
生物降解性水凝膠也已被開發(fā)用于控釋系統(tǒng)和用作諸如激素、酶、抗生素、抗腫瘤劑和細胞懸浮液等生物活性物質的載體。參見例如美國專利第5,149,543號。
水凝膠組合物也常用于細胞和組織培養(yǎng)的基質、修復學的印模材料、傷口包扎材料或者用作尺寸排阻色譜法或親和色譜法用途的固相材料。例如，非孔隙性、變形和/或衍生的瓊脂糖水凝膠組合物已用在高效液相色譜法和親和色譜法中(Li等(1990)，Preparative Biochem.20107～121)，而超孔性瓊脂糖水凝膠珠已被用作疏水作用色譜中的支持物(Gustavsson等(1999)，J.Chromatography 830275～284)。
許多分散系統(tǒng)目前也用作物質的載體，特別是用作生物活性化合物的載體。用于藥物和化妝品制劑的分散系統(tǒng)可分為懸浮液或乳劑。懸浮液包含尺寸范圍為幾個納米至數(shù)百個微米的的固體顆粒，所述固體顆粒利用懸浮劑而分散在液體介質中。固體顆粒包括微米球、微膠囊和納米球。乳劑通常是一種液體在其它液體中的分散液，其由諸如表面活性劑和脂質等乳化劑的界面膜穩(wěn)定化。乳劑制劑包括油包水乳劑和水包油乳劑、多相乳劑、微乳劑、微滴和脂質體。微滴是由內部具有油相的球形脂質層構成的單層磷脂泡，例如在美國專利第4,622,219和4,725,442中描述的那些磷脂泡。脂質體是通過將不溶于水的極性脂質和水溶液混合而制得的磷脂泡。在水中混合不溶性脂質引起的不利的熵會使包埋有水溶液的同心封閉的磷脂膜發(fā)生高度有序的組裝。
已描述有許多用于形成原位植入物的系統(tǒng)。例如，美國專利第4,938,763號描述了如下形成植入物的方法通過在生物相容性的、水溶性溶劑中溶解非反應性的、不溶于水的熱塑性聚合物而形成液體，將所述液體放在體內并使所述溶劑消散而形成固體植入物。所述聚合物溶液可以通過針管放到體內。所述植入物可呈現(xiàn)其周圍空腔的形狀。作為另外一種選擇，植入物可由不含有溶劑的并通常通過添加固化催化劑可適當固化而形成固體的反應性液體低聚物形成。
在本領域中，已描述有許多用于局部麻醉劑釋放的聚合物控釋系統(tǒng)。雖然這些聚合物控釋系統(tǒng)可以提供用于麻醉的合適的控釋性質并進一步克服了與注射純麻醉劑相關的缺點(例如，從目標部位散開、進入血流和系統(tǒng)性毒性)，但很難克服與所述聚合物系統(tǒng)相關的缺點，例如不能避免麻醉劑的系統(tǒng)性初始突釋，或者為克服從系統(tǒng)釋放的麻醉劑過少而不得不提供促進劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了令人感興趣的用于施用麻醉劑的非聚合物控釋載體系統(tǒng)。因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種長效控釋系統(tǒng)，該控釋系統(tǒng)可以長時間釋放麻醉劑，足以在施用部位提供施用后至少約24小時，優(yōu)選為施用后至少約36小時～48小時，更優(yōu)選為施用后至少約48小時～72小時的局部麻醉作用。本發(fā)明的另一個目的是，從所述長效麻醉組合物中釋放活性麻醉劑而沒有初始突釋。
本發(fā)明更具體的一個目的是提供含有麻醉劑和藥用非聚合物載體的組合物。所述非聚合物載體控制所述麻醉劑的釋放而提供麻醉作用，該麻醉作用的特征在于對受試對象施用后沒有初始突釋并且持續(xù)時間為施用后至少約24小時，優(yōu)選為施用后至少約36小時～48小時，更優(yōu)選為施用后至少約48小時～72小時的持續(xù)局部麻醉。
在本發(fā)明的一個方面，所述非聚合物載體足以提供或者是所述麻醉劑的一級控釋曲線，或者是所述麻醉劑的假零級釋放曲線。在某些實施方案中，所述麻醉劑是局部麻醉劑，例如酰胺類或酯類局部麻醉劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述麻醉劑是布比卡因，該布比卡因可進一步以游離堿形式提供。在其它的實施方案中，當皮下施用所述組合物時，該組合物能夠提供周期為至少約24小時的所述麻醉劑的至少約為200ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)，該持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度優(yōu)選為至少約250ng/mL，或者至少為約300ng/mL，或者至少為約350ng/mL。
在本發(fā)明的另一個方面，所述非聚合物載體基本不溶于水或水性生物體系。在所述組合物中，所述藥物可進一步含有可分散、溶解或混溶于水或水性體系中的溶劑。所述溶劑因而可以是在放到生物體系中以后能夠從所述組合物中消散、擴散或浸濾掉的有機溶劑，從而使所述載體隨后能凝集或沉淀而原位形成固體植入物。
在本發(fā)明的又一個方面，所述非聚合物載體是液體，優(yōu)選是在37℃具有至少約5,000cP(厘泊)的粘度并在周圍環(huán)境條件或生理條件下不發(fā)生有序結晶(crystallize neat)的高粘度液體載體材料(“HVLCM”)。這樣的液體載體材料可與該載體材料可溶于其中的溶劑組合。如果使用HVLCM，優(yōu)選所述溶劑足以降低所述HVLCM的粘度。在某些實施方案中，所述溶劑可以是諸如苯甲醇等第二麻醉劑。提供所述組合物時可以采用任何適宜的劑型，例如乳劑、糊劑、凝膠劑、漿劑、霜劑、膜劑、噴霧劑、固體劑、顆粒劑、微粒劑、粉劑、植入物或液體劑。在某些實施方案中，例如當所述組合物是乳劑時，所述組合物可進一步包含不與所述非聚合物載體混溶的材料。在這些組合物中，所述載體可以在所述乳劑的分散相或連續(xù)相中存在。
本發(fā)明還有一個目的是提供含有麻醉劑和藥用非聚合物載體的組合物。所述非聚合物載體控制所述麻醉劑的釋放而提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于在對受試對象施用后的持續(xù)局部麻醉，其中，當皮下施用所述組合物時，該組合物還能提供周期為至少約24小時的所述麻醉劑的至少約為200ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)，該持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度優(yōu)選為至少約250ng/mL，或者至少為約300ng/mL，或者至少為約350ng/mL。
在本發(fā)明的一個方面，所述組合物能夠在至少約48小時的時間內提供持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)。在另一方面，所述組合物的特征還在于沒有任何實質性的初始突釋。在又一方面，所述非聚合物載體足以提供或者是所述麻醉劑的一級控釋曲線，或者是所述麻醉劑的假零級釋放曲線。在某些實施方案中，所述麻醉劑是局部麻醉劑，例如酰胺類或酯類局部麻醉劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述麻醉劑是布比卡因，該布比卡因可進一步以游離堿形式提供。
在本發(fā)明的另一方面，所述非聚合物載體基本不溶于水或水性生物體系。在所述組合物中，所述藥物可進一步含有可分散、溶解或混溶于水或水性體系中的溶劑。所述溶劑因此可以是在放到生物體系中以后能夠從所述組合物中消散、擴散或浸濾掉的有機溶劑，從而使所述載體隨后能凝集或沉淀而原位形成固體植入物。
在本發(fā)明的又一個方面，所述非聚合物載體是液體，優(yōu)選是在37℃具有至少約5,000cP的粘度并在周圍環(huán)境條件或生理條件下不發(fā)生有序結晶的高粘度液體載體材料(“HVLCM”)。這樣的液體載體材料可與該載體材料可溶于其中的溶劑組合。如果使用HVLCM，優(yōu)選所述溶劑足以降低所述HVLCM的粘度。在某些實施方案中，所述溶劑可以是諸如苯甲醇等第二麻醉劑。提供所述組合物時可以采用任何適宜的劑型，例如乳劑、糊劑、凝膠劑、漿劑、霜劑、膜劑、噴霧劑、固體劑、顆粒劑、微粒劑、粉劑、植入物或液體劑。在某些實施方案中，例如當所述組合物是乳劑時，所述組合物可進一步包含不與所述非聚合物載體混溶的材料。在這些組合物中，所述載體可以在所述乳劑的分散相或連續(xù)相中存在。
本發(fā)明的一個相關目的是提供一種含有第一麻醉劑、第二麻醉劑和藥用非聚合物載體的組合物。在所述組合物中，所述第二麻醉劑是用于所述第一麻醉劑的溶劑并在施用于受試對象后提供初始麻醉作用。所述非聚合物載體控制所述第一麻醉劑的釋放而提供隨后的麻醉作用，所述隨后的麻醉作用的特征在于對受試對象施用后約2小時內開始而沒有初始突釋并且持續(xù)時間為施用后至少約24小時，優(yōu)選為施用后至少約36小時～48小時，更優(yōu)選為施用后至少約48小時～72小時的持續(xù)局部麻醉。
在本發(fā)明的一個方面，所述非聚合物載體足以提供或者是所述麻醉劑的一級控釋曲線，或者是所述麻醉劑的假零級釋放曲線。在其它實施方案中，當皮下施用所述組合物時，該組合物能提供周期為至少約24小時的所述麻醉劑的至少約為200ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)，該持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度優(yōu)選為至少約250ng/mL，或者至少為約300ng/mL，或至少為約350ng/mL。在某些其它的實施方案中，所述第一麻醉劑是局部麻醉劑，例如酰胺類或酯類局部麻醉劑。在另外的實施方案中，所述第二麻醉劑也是用于所述非聚合物載體的溶劑。所述第二麻醉劑可以是醇、芳香醇、酸或酸衍生物溶劑，或者這些溶劑的任意組合。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述第二麻醉劑是苯甲醇。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述第一麻醉劑是布比卡因，該布比卡因可進一步以游離堿形式提供。
在本發(fā)明的另一個方面，所述非聚合物載體基本不溶于水或水性生物體系。在所述組合物中，所述藥物可進一步含有可分散、溶解或混溶于水或水性體系中的溶劑。所述溶劑因而可以是在放到生物體系中以后能夠從所述組合物中消散、擴散或浸濾掉的有機溶劑，從而使所述載體隨后能凝集或沉淀而原位形成固體植入物。
在本發(fā)明的又一個方面，所述非聚合物載體是液體，優(yōu)選是在37℃具有至少約5,000cP的粘度并在周圍環(huán)境條件或生理條件下不發(fā)生有序結晶的高粘度液體載體材料(“HVLCM”)。這樣的液體載體材料可與該載體材料可溶于其中的溶劑組合。如果使用HVLCM，優(yōu)選所述溶劑足以降低所述HVLCM的粘度。在某些實施方案中，所述溶劑可以是諸如苯甲醇等第二麻醉劑。提供所述組合物時可以采用任何適宜的劑型，例如乳劑、糊劑、凝膠劑、漿劑、霜劑、膜劑、噴霧劑、固體劑、顆粒劑、微粒劑、粉劑、植入物或液體劑。在某些實施方案中，例如當所述組合物是乳劑時，所述組合物進一步含有不與所述非聚合物載體混溶的材料。在這些組合物中，所述載體可以在所述乳劑的分散相或連續(xù)相中存在。
本發(fā)明的又一個相關目的是提供一種組合物，該組合物包含非聚合物的非水溶性的高粘度液體載體材料(“HVLCM”)、第一麻醉劑和第二麻醉劑，所述高粘度液體載體材料在37℃具有至少5,000cP的粘度并在周圍環(huán)境條件或生理條件下不發(fā)生有序結晶。所述第二麻醉劑仍是用于所述第一麻醉劑的溶劑并在對受試對象施用后提供初始麻醉作用。所述HVLCM控制所述第一麻醉劑的釋放而提供隨后的麻醉作用，所述隨后的麻醉作用的特征在于對受試對象施用后約2小時內開始而沒有初始突釋并且持續(xù)時間為施用后至少約24小時，優(yōu)選為施用后至少約36小時～48小時，更優(yōu)選為施用后至少約48小時～72小時的持續(xù)局部麻醉。在某些實施方案中，當皮下施用所述組合物時，所述組合物能提供周期為至少約24小時的所述麻醉劑的至少約為200ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)，該持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度優(yōu)選為至少約250ng/mL，或者至少為約300ng/mL，或者至少為約350ng/mL。
在本發(fā)明的一個方面，所述第一麻醉劑是局部麻醉劑，例如酰胺類或酯類局部麻醉劑。在其它實施方案中，所述第二麻醉劑也是用于所述HVLCM的溶劑。所述第二麻醉劑可以是醇、芳香醇、酸或酸衍生物溶劑，或者這些溶劑的任意組合。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述第二麻醉劑是苯甲醇。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述第一麻醉劑是布比卡因，該布比卡因可進一步以游離堿形式提供。在還有的其它優(yōu)選實施方案中，所述HVLCM是酯，諸如像蔗糖醋酸異丁酸酯等糖酯。在這些組合物中，提供能溶解HVLCM的溶劑是有用的。
本發(fā)明的又一個相關目的是提供一種組合物，所述組合物含有非聚合的非水溶性的高粘度液體載體材料(“HVLCM”)、第一麻醉劑和第二麻醉劑，所述高粘度液體載體材料在37℃具有至少5,000cP的粘度并在周圍環(huán)境條件或生理條件下不發(fā)生有序結晶。所述第二麻醉劑仍是用于所述第一麻醉劑的溶劑并在對受試對象施用后提供初始麻醉作用。所述HVLCM控制所述第一麻醉劑的釋放而提供隨后的麻醉作用，所述隨后的麻醉作用的特征在于持續(xù)局部麻醉，其中，當皮下施用所述組合物時，該組合物還能夠提供周期為至少約24小時的所述麻醉劑的至少約為200ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)，該持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度優(yōu)選為至少約250ng/mL，或者至少為約300ng/mL，或者至少為約350ng/mL。
在本發(fā)明的一個方面，所述組合物能提供周期為至少約48小時的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)。在另一個方面，所述組合物的特征還在于沒有任何實質性的初始突釋。
在本發(fā)明的另一個方面，所述第一麻醉劑是局部麻醉劑，例如酰胺類或酯類局部麻醉劑。在其它實施方案中，所述第二麻醉劑也是用于所述HVLCM的溶劑。所述第二麻醉劑可以是醇、芳香醇、酸或酸衍生物溶劑，或者這些溶劑的任意組合。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述第二麻醉劑是苯甲醇。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述第一麻醉劑是布比卡因，該布比卡因可進一步以游離堿形式提供。在還有的其它優(yōu)選實施方案中，所述HVLCM是酯，諸如像蔗糖醋酸異丁酸酯等糖酯。在這些組合物中，提供能溶解HVLCM的溶劑是有用的。
本發(fā)明的又一個目的是提供一種在受試對象中的部位提供麻醉作用的方法。所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者與所述部位相鄰處施用組合物，其中所述組合物包含麻醉劑和藥用非聚合物載體。所述非聚合物載體控制所述麻醉劑的釋放而提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于施用于受試對象后沒有初始突釋并且持續(xù)時間為施用后至少約24小時的持續(xù)局部麻醉。
在本發(fā)明的一個方面，所述麻醉劑是局部麻醉劑，例如酰胺類或酯類局部麻醉劑。
本發(fā)明的一個相關目的是提供一種在受試對象中的部位提供麻醉作用的方法。所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者與所述部位相鄰處施用組合物，其中所述組合物包含麻醉劑和藥用非聚合物載體。所述非聚合物載體控制所述麻醉劑的釋放而提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于在施用于受試對象后的持續(xù)局部麻醉，其中，當皮下施用所述組合物時，所述組合物還能提供周期為至少約24小時的所述麻醉劑的至少約為200ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)。
在本發(fā)明的一個方面，所述麻醉劑是局部麻醉劑，例如酰胺類或酯類局部麻醉劑。
本發(fā)明還有的另一個目的是提供一種在受試對象中的部位提供麻醉作用的方法。所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者與所述部位相鄰處施用組合物，其中所述組合物包含第一麻醉劑、第二麻醉劑和藥用非聚合物載體。所述第二麻醉劑是用于所述第一麻醉劑的溶劑并在施用后在所述部位提供初始麻醉作用。所述非聚合物載體控制所述第一麻醉劑的釋放而提供隨后的麻醉作用，所述隨后的麻醉作用的特征在于在施用后約2小時內在所述部位開始而沒有初始突釋并且持續(xù)時間為施用后至少約24小時，優(yōu)選為施用后至少約36小時～48小時，更優(yōu)選為施用后至少約48小時～72小時的持續(xù)局部麻醉。
在本發(fā)明的一個方面，所述非聚合物載體是液體，優(yōu)選為非水溶性的、在37℃具有至少約5,000cP的粘度并且在周圍環(huán)境條件或生理條件下不發(fā)生有序結晶的高粘度液體載體材料(“HVLCM”)。所述液體載體材料可與該載體材料可溶于其中的溶劑組合。如果使用HVLCM，優(yōu)選所述溶劑足以降低所述HVLCM的粘度。在某些實施方案中，所述溶劑可以是諸如苯甲醇等第二麻醉劑。
在本發(fā)明的另一個方面，所述第一麻醉劑是局部麻醉劑，例如酰胺類或酯類局部麻醉劑。在其它實施方案中，所述第二麻醉劑也是用于所述HVLCM的溶劑。所述第二麻醉劑可以是醇、芳香醇、酸或酸衍生物溶劑，或者這些溶劑的任意組合。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述第二麻醉劑是苯甲醇。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述第一麻醉劑是布比卡因，該布比卡因可進一步以游離堿形式提供。在還有的其它優(yōu)選實施方案中，所述HVLCM是酯，諸如像蔗糖醋酸異丁酸酯等糖酯。在這些組合物中，提供能溶解HVLCM的溶劑是有用的。
在本發(fā)明的又一個方面，所述組合物是通過局部施用、透皮施用、注射或作為施用于所述部位的植入物施用。在某些實施方案中，所述組合物施用于手術傷口部位，并且所述組合物施用到所述傷口中和/或施用于與所述傷口相鄰處。
本發(fā)明還有的另一個目的是提供一種在受試對象中的部位提供麻醉作用的方法。所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者與所述部位相鄰處施用組合物，其中所述組合物包含第一麻醉劑、第二麻醉劑和藥用非聚合物載體。所述第二麻醉劑是用于所述第一麻醉劑的溶劑并在施用后在所述部位提供初始麻醉作用。所述非聚合物載體控制所述第一麻醉劑的釋放而提供隨后的麻醉作用，所述隨后的麻醉作用的特征在于在所述部位的持續(xù)局部麻醉，以及當皮下施用所述組合物時，該組合物還能提供周期為至少約24小時的所述麻醉劑的至少約為200ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)。
在本發(fā)明的一個方面，所述非聚合物載體是液體，優(yōu)選為非水溶性的、在37℃具有至少約5,000cP的粘度并且在周圍環(huán)境條件或生理條件下不發(fā)生有序結晶的高粘度液體載體材料(“HVLCM”)。所述液體載體材料可與該載體材料可溶于其中的溶劑組合。如果使用HVLCM，優(yōu)選為所述溶劑足以降低所述HVLCM的粘度。在某些實施方案中，所述溶劑可以是諸如苯甲醇等第二麻醉劑。
在本發(fā)明的另一個方面，所述第一麻醉劑是局部麻醉劑，例如酰胺類或酯類局部麻醉劑。在其它實施方案中，所述第二麻醉劑也是用于所述HVLCM的溶劑。所述第二麻醉劑可以是醇、芳香醇、酸或酸衍生物溶劑，或者這些溶劑的任意組合。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述第二麻醉劑是苯甲醇。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述第一麻醉劑是布比卡因，該布比卡因可進一步以游離堿形式提供。在還有的其它優(yōu)選實施方案中，所述HVLCM是酯，諸如像蔗糖醋酸異丁酸酯等糖酯。在這些組合物中，提供能溶解HVLCM的溶劑是有用的。
在本發(fā)明的又一個方面，所述組合物是通過局部施用、透皮施用、注射或作為施用于所述部位的植入物施用。在某些實施方案中，所述組合物施用于手術傷口部位，并且所述組合物施用到所述傷口中和/或施用于與所述傷口相鄰處。
本發(fā)明的一個優(yōu)點在于，所述非聚合物載體材料能控制所述麻醉劑的釋放，從而既能避免初始突釋又能提供至少約24小時的持續(xù)麻醉作用。本發(fā)明的另一個優(yōu)點是，所述組合物容易制造成提供任意數(shù)量的不同藥物形式，并進一步根據(jù)所要施用的部位和醫(yī)藥用途提供廣泛的不同藥物學釋放特性。
閱讀本公開內容和說明書后，有經(jīng)驗的專業(yè)人員將會容易想到本發(fā)明的這些和其它目的、方面和優(yōu)點。


圖1描述了實施例3的在7天內的平均血漿布比卡因水平(藥效結果)，其中組1數(shù)據(jù)由底部曲線表示，組2數(shù)據(jù)由頂部曲線表示。
圖2描述了實施例4組1在0小時～144小時內的平均血漿布比卡因水平(藥效結果)。
圖3描述了實施例4組1在0小時～12小時內的平均血漿布比卡因水平(藥效結果)。
圖4描述了實施例4組2在0小時～300小時內的平均血漿布比卡因水平(藥效結果)，其中，亞組3數(shù)據(jù)由底部曲線(◇)表示，亞組2數(shù)據(jù)由中間曲線(□)表示，而亞組1數(shù)據(jù)由頂部曲線(△)表示。
圖5描述了實施例4組2在0小時～12小時內的平均血漿布比卡因水平(藥效結果)，其中亞組3數(shù)據(jù)由底部曲線(◇)表示，亞組2數(shù)據(jù)由中間曲線(□)表示，而亞組1數(shù)據(jù)由頂部曲線(△)表示。
圖6描述了實施例4組2的使用0mm～100mm直觀類比標度(VAS)記錄的平均“休息時(at rest)”切口部位疼痛分數(shù)，其中亞組3數(shù)據(jù)由頂部曲線(△)表示，亞組2數(shù)據(jù)由中間曲線(□)表示，而亞組1數(shù)據(jù)由底部曲線(◇)表示。
具體實施例方式
在對本發(fā)明進行詳細描述之前，應當理解本發(fā)明沒有局限于具體舉例說明的載體材料或者處理參數(shù)，因而當然可以對其加以改變。也應當理解本文使用的術語僅用于描述本發(fā)明的具體實施方案的目的，而不是用于限制的目的。
所有本文引用的出版物、專利和專利申請，無論在上文或者下文中引用，在此均以參考的方式整體引入。
必須注意的是，在本說明書和所附權利要求中，除非內容另外明確指出，否則單數(shù)形式的“一種”、“一個”和“所述”都包括復數(shù)的所指對象。因此，例如提及“一種非聚合物載體”包括兩種或兩種以上所述載體的混合物，提及“一種溶劑”包括兩種或兩種以上溶劑的混合物，提及“一種麻醉劑”包括兩種或兩種以上所述試劑的混合物，等等。
本發(fā)明的一個目的是提供一種長效控釋系統(tǒng)，所述控釋系統(tǒng)可以長時間釋放麻醉劑，足以在施用部位提供施用后至少約24小時，優(yōu)選為施用后至少約36小時～48小時，更優(yōu)選為施用后至少約48小時～72小時的局部麻醉作用。本發(fā)明的另一個目的是，從長效麻醉劑組合物中釋放活性麻醉劑而沒有初始突釋。本發(fā)明的又一個目的是，當皮下施用所述組合物時，該組合物從長效麻醉劑組合物中釋放活性麻醉劑而提供周期為至少約24小時的所述麻醉劑的至少約為200ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)，該持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度優(yōu)選為至少約250ng/mL，或者至少為約300ng/mL，或者至少為約350ng/mL。
本發(fā)明的另一個目的是提供含有麻醉劑和藥用非聚合物載體的組合物。所述非聚合物載體控制所述麻醉劑的釋放而提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于對受試對象施用后沒有初始突釋并且持續(xù)時間為施用后至少約24小時，優(yōu)選為施用后至少約36小時～48小時，更優(yōu)選為施用后至少約48小時～72小時的持續(xù)局部麻醉。
本發(fā)明的又一個目的是提供含有麻醉劑和藥用非聚合物載體的組合物。所述非聚合物載體控制所述麻醉劑的釋放而提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于對受試對象施用后的持續(xù)局部麻醉，其中，當皮下施用所述組合物時，該組合物提供周期為至少約24小時的所述麻醉劑的至少約為200ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)，該持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度優(yōu)選為至少約250ng/mL，或者至少為約300ng/mL，或者至少為約350ng/mL。
本發(fā)明的一個相關目的是提供含有第一麻醉劑、第二麻醉劑和藥用非聚合物載體的組合物。在所述組合物中，所述第二麻醉劑是用于所述第一麻醉劑的溶劑，并在對受試對象施用后提供初始麻醉作用。所述非聚合物載體控制所述第一麻醉劑的釋放而提供隨后的麻醉作用，所述隨后的麻醉作用的特征在于對受試對象施用后約2小時內開始而沒有初始突釋并且持續(xù)時間為施用后至少約24小時，優(yōu)選為施用后至少約36小時～48小時，更優(yōu)選為施用后至少約48小時～72小時的持續(xù)局部麻醉。
本發(fā)明的另一個相關目的是提供一種組合物，所述組合物含有非聚合的非水溶性的高粘度液體載體材料(“HVLCM”)、第一麻醉劑和第二麻醉劑，所述高粘度液體載體材料在37℃具有至少5,000cP的粘度并在周圍環(huán)境條件或生理條件下不發(fā)生有序結晶。所述第二麻醉劑仍是用于第一麻醉劑的溶劑，并在對受試對象施用后提供初始麻醉作用。所述HVLCM控制所述第一麻醉劑的釋放而提供隨后的麻醉作用，所述隨后的麻醉作用的特征在于對受試對象施用后約2小時內開始而沒有初始突釋并且持續(xù)時間為施用后至少約24小時，優(yōu)選為施用后至少約36小時～48小時，更優(yōu)選為施用后至少48小時～72小時的持續(xù)局部麻醉。
本發(fā)明的又一個相關目的是提供一種組合物，所述組合物含有非聚合物的非水溶性的高粘度液體載體材料(“HVLCM”)、第一麻醉劑和第二麻醉劑，所述高粘度液體載體材料在37℃具有至少5,000cP的粘度并在周圍環(huán)境條件或生理條件下不發(fā)生有序結晶。所述第二麻醉劑仍是用于第一麻醉劑的溶劑，并在對受試對象施用后提供初始麻醉作用。所述HVLCM控制所述第一麻醉劑的釋放而提供隨后的麻醉作用，所述隨后的麻醉作用的特征在于持續(xù)局部麻醉，并且當皮下施用所述組合物時，該組合物提供周期為至少約24小時的所述麻醉劑的至少約為200ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)，該持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度優(yōu)選為至少約250ng/mL，或者至少為約300ng/mL，或者至少為約350ng/mL。
本發(fā)明的再一個目的是提供一種在受試對象中的部位提供麻醉作用的方法。所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者與所述部位相鄰處施用組合物，其中所述組合物包含麻醉劑和藥用非聚合物載體。所述非聚合物載體控制所述麻醉劑的釋放而提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于對受試對象施用后沒有初始突釋并且持續(xù)時間為施用后至少約24小時的持續(xù)局部麻醉。
本發(fā)明還有的一個目的是提供一種在受試對象中的部位提供麻醉作用的方法。所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者與所述部位相鄰處施用組合物，其中所述組合物包括麻醉劑和藥用非聚合物載體。所述非聚合物載體控制所述麻醉劑的釋放而提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于對受試對象施用后的持續(xù)局部麻醉，并且當皮下施用所述組合物時，該組合物提供周期為至少約24小時的所述麻醉劑的至少約為200ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)。
本發(fā)明還有的另一目的是提供一種在受試對象中的部位提供麻醉作用的方法。所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者與所述部位相鄰處施用組合物，其中所述組合物包括第一麻醉劑、第二麻醉劑和藥用非聚合物載體。所述第二麻醉劑是用于所述第一麻醉劑的溶劑，并在施用后在所述部位提供初始麻醉作用。所述非聚合物載體控制所述第一麻醉劑的釋放而提供隨后的麻醉作用，所述隨后的麻醉作用的特征在于施用后約2小時內開始而沒有初始突釋并且持續(xù)時間為施用后至少約24小時，優(yōu)選為施用后至少約36小時～48小時，更優(yōu)選為施用后至少約48小時～72小時的在所述部位的持續(xù)局部麻醉。
本發(fā)明的又一個目的是提供一種在受試對象中的部位提供麻醉作用的方法。所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者與所述部位相鄰處施用組合物，其中所述組合物包含第一麻醉劑、第二麻醉劑和藥用非聚合物載體。所述第二麻醉劑是用于所述第一麻醉劑的溶劑，并在施用后在所述部位提供初始麻醉作用。所述非聚合物載體控制所述第一麻醉劑的釋放而提供隨后的麻醉作用，所述隨后的麻醉作用的特征在于在所述部位的持續(xù)局部麻醉，并且當皮下施用所述組合物時，該組合物提供周期為至少約24小時的所述麻醉劑的至少約為200ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)。
此處使用的短語“沒有初始突釋”，意指所述及的特定試劑在預定的初始時間內，不從正常施用后的組合物中釋放并以可感知量變得藥學上可以利用。本領域技術人員采用公知的標準藥學測試技術可以容易地測定來自于指定組合物的試劑的初始突釋的存在和水平。適宜的體外突釋表征方法包括使用標準緩沖液、混合和加熱條件的USP II Paddle Method。使用標準體內測試，例如通過在指定時間內監(jiān)測受試動物中目標試劑的血漿濃度，也可容易地確定所述指定組合物的突釋特點。在本發(fā)明的組合物中，優(yōu)選所述麻醉劑在頭24小時內釋放少于約40％～60％，更優(yōu)選為少于約30％～50％，進而更優(yōu)選在該初始時間周期內釋放少于約20％～40％。在某些其它優(yōu)選的實施方案中，所述麻醉劑在第一小時內釋放少于約5％～10％，更優(yōu)選在該初始時間周期內釋放少于約3％～7％。
因此，本發(fā)明的組合物將在長時間釋放麻醉劑的控釋系統(tǒng)中含有至少一種麻醉劑。在某些實施方案中，根據(jù)所述麻醉劑的特性和目標用途，相對于所述組合物的總重量(重量％)，所述麻醉劑在該組合物中以約95重量％～約1重量％的量，以約30重量％～1重量％的量，以約25重量％～5重量％的量，或者以約20重量％～10重量％的量存在。
此處使用的術語“麻醉劑”意指提供可逆的局部麻痹、緩痛、阻斷沿神經(jīng)腦脊髓以及其它可興奮膜的脈沖傳導(如感受傷害途徑(傳入/傳出)的區(qū)域性阻斷、痛覺缺失和/或感覺缺失等)的任何試劑。參見例如Strichartz，G.R.編的Local Anesthetics，Handbook of ExperimentalPharmacology第81卷(Springer，Berlin/New York(1987))。該術語也包括可以在局部施用時提供感官感覺和/或運動機能的局部性(區(qū)域性)的全部或部分抑制的任何試劑。在本發(fā)明實踐中，適合用作麻醉劑的常用試劑的實例包括但不局限于氨布卡因、阿莫拉酮、戊卡因(amylcaine)、奧布卡因、苯甲醇、苯佐卡因、貝托卡因、珍尼柳酯、布比卡因、布他卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、丁托西卡因、卡替卡因、氯普魯卡因、可卡乙堿(cocaethylene)、可卡因、環(huán)美卡因、地布卡因、奎尼卡因、二甲卡因、地哌冬、達克羅寧、ecogonidine、芽子堿(ecogonine)、依替卡因、尤普羅辛、非那可明、福莫卡因(formocaine)、海克卡因、羥丁卡因、異布卡因(isobuanine)、對氨基苯甲酸異丁酯、亮氨卡因、左布比卡因、左沙屈爾、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、氯甲烷、麥替卡因、那依卡因、奧他卡因、奧索卡因、奧昔卡因、對乙氧卡因(parentoxycaine)、非那卡因、苯酚、哌羅卡因、匹多卡因、聚桂醇、普莫卡因、丙胺卡因、普魯卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、異可卡因、吡咯卡因、羅哌卡因、水楊醇、丁卡因、托利卡因、三甲卡因、賽羅卡因、佐拉敏、麻醉活性衍生物、類似物及其任何藥用鹽，以及它們的任意混合物。
此處優(yōu)選使用酰胺類或酯類局部麻醉劑。酰胺類局部麻醉劑的特征在于具有酰胺官能度，而酯類局部麻醉劑含有酯官能度。優(yōu)選的酰胺類局部麻醉劑包括利多卡因、布比卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、依替卡因、羅哌卡因和地布卡因。優(yōu)選的酯類局部麻醉劑包括丁卡因、普魯卡因、苯佐卡因和氯普魯卡因。最優(yōu)選的局部麻醉劑是布比卡因。
在組合物中，所述麻醉劑以中性形式提供，作為游離堿形式提供，或者以藥用鹽形式提供。此處使用的術語“藥用鹽”意指那些保持生物有效性和中性麻醉特性且對于藥用并非不能接受的鹽。藥用鹽包括可存在于所述麻醉劑中的酸性基團或堿性基團的鹽。天然為堿性的那些麻醉劑可以與各種無機酸和有機酸形成各種各樣的鹽。此處使用的堿性麻醉劑的藥用酸加成鹽是那些形成無毒酸加成鹽的那些鹽，即含有藥用陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽(glucaronate)、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1’-亞甲基-二(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。除了上述酸以外，含有氨基部分的麻醉劑還可與各種氨基酸形成藥用鹽?？梢杂尚纬蔁o毒鹽的堿形成適宜的堿式鹽，例如鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽和二乙醇胺鹽。參見例如Berge等(1977)的J.Pharm.Sci.661～19。
麻醉劑提供持續(xù)局部麻醉狀態(tài)的能力是指該試劑形成感官感覺和/或運動機能的局部性(區(qū)域性)的全部或部分抑制的可評價狀態(tài)的能力。技術人員很容易想到大量進行所述評價的方法和手段。關于非人類的動物受試對象，這些方法包括在受試大鼠中自發(fā)運動的測量(使用例如可從Med Associates Inc.，St.Albans，VT商購獲得的設備和軟件)，其中可以收集與受試對象的運動總距離、步行計數(shù)、刻板行為(stereotypy)、直立(rearing)、在各種運動中所用的時間和休息所用的時間有關的數(shù)據(jù)；大鼠中針刺反應的可視化；以及所述大鼠熱板足縮模型，例如根據(jù)IACUC No9511-2199中詳細描述的程序。
在人類受試對象中的感官測試也是評價局部麻醉作用的有用方法。測試經(jīng)常集中于三個領域，機械測試(針刺，Von Frey Hairs)、熱測試(溫、熱、冷)和觸覺測試(觸摸)。這些測試技術在文獻中有描述。參見例如Dahl等(1993)的Pain 5343～51；Moiniche等(1993)的Brit.J.of Anesthesia 71201～205；Moiniche等(1993)的Regional Anaesthesia 18300～303；Pedersen等(1996)的Anesthesiology 84(5)1020～1026；Pedersen等(1996)的Brit.J.of Anaesthesia 76(6)806～810；和Pedersen等(1998)的Pain 74139～151。例如，測試試劑的局部麻醉活性可以使用如下形式就作用的開始、峰強度和持續(xù)時間進行測試1)機械感官測試(采用von Frey Hairs的機械疼痛感知閾值)；2)采用單根von Frey Hair的超閾值(機械)測試；3)熱感官測試(暖感知閾值)；4)熱疼痛感知閾值；5)超閾值(熱)測試；6)冷感知閾值；和7)觸覺感官測試(機械觸摸感知閾值)。這些數(shù)據(jù)指示受試對象響應測試麻醉劑的施用時所經(jīng)歷的局部疼痛緩解、局部麻木和/或局部神經(jīng)阻斷。可以使用0～10的口述評級標度(例如，其中0＝無疼痛，10＝最難以想象的疼痛)或者0mm～100mm的直觀類比標度(例如，其中0mm＝無疼痛，100mm＝最難以想象的疼痛)來表征疼痛反應。
對于具體麻醉劑的選擇，本領域技術人員也應知道，每種候選試劑的藥理學性質是不同的，例如，對于麻醉作用的開始和強度以及持續(xù)時間等。某些試劑可提供輕微的麻醉作用，具有相當快的初始活性和短暫的持續(xù)時間。這些試劑可用于本發(fā)明的組合物，以提供“初始麻醉作用”，其中它們通常與提供“持續(xù)的局部麻醉”的不同麻醉劑配用，其特征在于更為漸進的起始活性，但更強的作用和更長的持續(xù)時間?？梢杂靡蕴峁┏跏悸樽碜饔玫穆樽韯┑膶嵗斜郊状?。可以用以提供持續(xù)局部麻醉的麻醉劑的實例有布比卡因。可以用以提供初始麻醉作用的其它試劑可包括通常用作溶劑和/或滲透劑的有機物質，例如乙醇、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇和某些脂肪酸酯。這些和其它類似試劑可提供相當溫和的初始麻醉作用，例如，施用時它們能使組織部位發(fā)冷或者脫敏/麻木，從而部分地抑制所述部位的感官感覺。只要試劑用在本發(fā)明實際應用中以提供初始麻醉作用，所述試劑即以足以提供所述作用的量提供在合適的組合物中，并且采用這樣的方式，使得所述試劑能從組合物中快速釋放而提供所需要的作用。當結合本說明書所提供的指導和教導時，組配所述適宜的組合物(含有用以提供初始麻醉作用的試劑)處于本領域技術范圍之內。
在本發(fā)明的某些實施方案中，提供了包含兩種麻醉劑(即第一麻醉劑和第二麻醉劑)的組合物，其中所述第二麻醉劑是用于所述第一麻醉劑的溶劑。在這些具體的組合物中，所述第二麻醉劑通常用以提供初始麻醉作用，而所述第一麻醉劑用以提供隨后的麻醉作用，所述隨后的麻醉作用的特征在于對受試對象施用后約2小時內開始而沒有初始突釋并且持續(xù)時間為施用后至少約24小時或者24小時以上的持續(xù)局部麻醉。在某些優(yōu)選的實施方案中，所述第一麻醉劑提供施用后約1～2小時內開始的持續(xù)局部麻醉，而在其它優(yōu)選的實施方案中，所述第一麻醉劑提供在施用后約30分鐘～1小時內開始的持續(xù)局部麻醉。在某些其它實施方案中，所述第二麻醉劑也是用于所述控釋載體系統(tǒng)的溶劑。
在所述組合物的制造中，當一種試劑至少部分地溶解在另外一種溶劑中時，一種麻醉劑此時可以用作另一種麻醉劑的溶劑。另外，所述麻醉劑溶劑在所述組合物中以足以提供初始麻醉作用和至少能部分地溶解另一種麻醉劑的量存在。在某些實施方案中，相對于所述組合物的總重量(重量％)，所述第二麻醉劑因此以約95重量％～約1重量％的量，或者以約75重量％～10重量％的量，或者以約50重量％～15重量％的量存在。
兼作其它麻醉劑的溶劑的大量合適的麻醉劑可用于本發(fā)明的實踐中。合適的試劑包括芳香醇、酸以及酸衍生物以及它們的組合?？捎米髁硗獾穆樽韯┑娜軇┑奶貏e優(yōu)選的麻醉劑是苯甲醇。
在本發(fā)明的組合物中采用的控釋載體系統(tǒng)歸類為非聚合物載體。藥用非聚合物載體通常具有生物相容性，并優(yōu)選具有生物降解性、生物腐蝕性或生物吸收性。如果一種物質在施用于活體組織時，該物質及其降解產(chǎn)物不表現(xiàn)出明顯的、有害的或不利作用，也不導致實質性的組織刺激或壞死，則該物質具有生物相容性。在本文可互換使用的“生物降解性”或“生物腐蝕性”意指所述非聚合物材料將在體內降解或腐蝕而形成較小的化學物質種類，其中所述降解可以由例如酶促過程、化學過程和物理過程引起?！吧镂招浴笔侵附o定的非聚合物材料能在動物受試對象體內分解并被例如細胞或組織等所吸收。
所述非聚合物載體材料用于控制來自本發(fā)明組合物的至少一種麻醉劑的釋放，以此來提供持續(xù)局部麻醉作用，該持續(xù)局部麻醉作用在施用后約2小時內開始，持續(xù)時間為至少約24小時或者24小時以上。在本發(fā)明的一些組合物中，所述非聚合物載體材料足以提供或者是所述至少一種麻醉劑的一級控釋曲線，或者是假零級釋放曲線。因此，相對于所述組合物的總重量(重量％)，所述非聚合物載體在該組合物中以約99.5重量％～約1重量％的量，或者以約95重量％～10重量％的量，或者以約75重量％～25重量％的量存在。
利用本公開內容和說明書的教導和指導，合適的非聚合物載體的選擇處于本領域普通技術的范圍內。例如，可以采用對于本領域技術人員而言可以得到的大量藥用非聚合物載體系統(tǒng)來制造液體劑、噴霧劑、霜劑、洗劑、軟膏劑、凝膠劑、漿劑、油劑、乳劑、微乳劑、固體劑、糊劑、膜劑、顆粒劑、微粒劑、粉劑或其它合適劑型的藥用組合物。這些和其它載體系統(tǒng)在例如Remington’s Pharmaceutical Science(1980年第16版和1985年第17版均由Mack Publishing Company，Easton，PA出版)中有描述。
本發(fā)明組合物可進一步包括一種以上的附加成分，例如可用作分散劑、膨脹劑、粘合劑、載體、穩(wěn)定劑、助流劑、抗氧化劑、pH調節(jié)劑和抗刺激劑等的藥用賦形劑材料。本領域技術人員應理解，某些賦形劑材料可在任何特定的制劑中具有多種上述功能。因此，任何數(shù)目的合適的賦形劑材料能與本發(fā)明的組合物混合或者合并以提供膨脹性能、改變活性劑釋放速率、提高或阻止水份吸收、控制pH、提供結構支持、便于制造加工以及本領域技術人員公知的其它用途。術語“賦形劑”通常指基本上為惰性的材料，該材料是無毒的，并且不與所述組合物的其它成分以有害的方式相互作用。具體賦形劑可以存在于所述組合物中的比例取決于提供該賦形劑的目的和該賦形劑的特性。
例如，可以兼作用于活性劑的穩(wěn)定劑的合適賦形劑包括藥物級的葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘露醇、山梨糖醇、肌醇和右旋糖酐等。這樣的穩(wěn)定劑因此可以是糖類，如單糖、二糖、多糖或糖醇。其它合適的賦形劑包括淀粉、纖維素、磷酸鈉或磷酸鈣、硫酸鈣、檸檬酸、酒石酸、甘氨酸及其組合?？杉尤胍詼p慢水合作用和溶解動力學的疏水性賦形劑的實例包括脂肪酸及其藥用鹽(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鋅、棕櫚酸(palimitic acid)和棕櫚酸鈉)。
在本發(fā)明的組合物中，采用帶電荷的脂質和/或清潔劑賦形劑也是有用的。合適的帶電荷的脂質包括但不限于磷脂酰膽堿(卵磷脂)等。清潔劑通常是非離子、陰離子、陽離子和兩性表面活性劑。合適的表面活性劑的實例包括例如Tergitol和Triton表面活性劑(Union Carbide Chemicalsand Plastics)；聚氧化乙烯脫水山梨糖醇，例如TWEEN表面活性劑(AtlasChemical Industries)；聚山梨醇酯；聚氧化乙烯醚，例如Brij；藥用脂肪酸酯，例如十二烷基磺酸酯及其鹽；兩親型表面活性劑(甘油酯等)；以及類似材料。
可以加入其它賦形劑材料來改變孔隙性，所述賦形劑材料例如蔗糖、葡萄糖、氯化鈉、山梨糖醇、乳糖、聚乙二醇、甘露醇、果糖、聚乙烯吡咯烷酮或其合適的組合。此外，一種或多種所述麻醉劑可用油(例如芝麻油、玉米油、植物油)或者這些油與磷脂(例如卵磷脂)或中鏈脂肪酸甘油三酯(例如Miglyol 812)的混合物加以分散，以提供油性懸浮液。
還可加入本發(fā)明組合物的其它賦形劑材料包括各種緩沖成分的稀釋劑(例如Tris-HCl、乙酸酯)；改變pH和離子強度的試劑；諸如抗氧化劑等添加劑(例如抗壞血酸、谷胱甘肽、偏亞硫酸氫鈉)；防腐劑(例如Thimersol、苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯)；以及諸如水溶性多糖(例如甘露醇、乳糖、葡萄糖、淀粉)、透明質酸、甘氨酸、纖維蛋白、膠原和無機鹽(例如氯化鈉)等分散劑。
在本發(fā)明的某些實施方案中，所述非聚合物載體基本不溶于水或水性生物體系。這樣的非聚合物載體材料的例子包括但不局限于諸如膽固醇、豆甾醇、β-谷甾醇和雌甾二醇等甾醇；諸如膽甾醇硬脂酸酯等膽甾醇酯；諸如月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸和二十四烷酸等C12-C24脂肪酸；諸如單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單山崳酸甘油酯、單肉豆蔻酸甘油酯、單癸烯酸甘油酯、二棕櫚酸甘油酯、二山崳酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二癸烯酸甘油酯、三山崳酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三癸烯酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯及其混合物等C18-C36單酰甘油酯、二酰甘油酯或三酰甘油酯；諸如蔗糖二硬脂酸酯和蔗糖棕櫚酸酯等蔗糖脂肪酸酯；諸如脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯和脫水山梨糖醇三硬脂酸酯等脫水山梨糖醇脂肪酸酯；諸如鯨蠟醇、肉豆蔻醇、硬脂醇和鯨蠟硬脂醇等C16-C18脂肪醇；諸如棕櫚酸鯨蠟酯和棕櫚酸鯨蠟硬脂酯等脂肪醇和脂肪酸的酯；諸如硬脂酸酐等脂肪酸的酸酐；包括磷脂酰膽堿(卵磷脂)、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇及其溶血衍生物(lysoderivative)等磷脂；鞘氨醇及其衍生物；諸如硬脂酰鞘磷脂、棕櫚酰鞘磷脂和二十三烷基鞘磷脂(tricosanyl spingomyelin)等鞘磷脂(spingomyelin)；諸如硬脂基神經(jīng)酰胺和棕櫚酰基神經(jīng)酰胺等神經(jīng)酰胺；鞘糖脂；羊毛脂和羊毛脂醇；以及它們的組合物和混合物。某些優(yōu)選的非聚合物載體包括膽固醇、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸酐、單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯和乙?；瘑胃视王ァ?br> 如果選擇一種上述非聚合物載體材料用于本發(fā)明的組合物，其通常與用于所述載體材料的相容的和適宜的有機溶劑組合以形成具有從稀薄到粘稠以至可涂抹開的膩子或糊狀物的稠度范圍的組合物。所述組合物的稠度根據(jù)如下因素變化諸如所述非聚合物載體在溶劑中的溶解度、所述非聚合物載體的濃度、所述麻醉劑的濃度和/或附加的麻醉劑、添加劑和賦形劑的存在。非聚合物載體在特定溶劑中的溶解度根據(jù)諸如結晶度、親水性、離子特性和親脂性等因素而變化。因此，可調節(jié)離子特性和所述非聚合物載體在所述溶劑中的濃度以實現(xiàn)所需的溶解度。優(yōu)選的非聚合物載體材料是具有低結晶度、非極性并且更疏水的那些非聚合物載體材料。
用在所述組合物中的合適的有機溶劑通常是具有生物相容性、藥用性并且至少能部分溶解所述非聚合物載體的那些有機溶劑。所述有機溶劑可進一步具有在水中從可混溶到可溶解到可分散的溶解度。在某些實施方案中，選擇所述溶劑使之能在水性體系中從所述組合物中原位擴散、分散或浸濾出并進入在施用部位所見到的流體中，從而形成固體植入物。優(yōu)選所述溶劑具有約9(cal/cm3)1/2～13(cal/cm3)1/2的Hildebrand(HLB)溶解度比率。優(yōu)選所述溶劑的極性程度可有效地提供在水中至少約5％的溶解度。
合適的有機溶劑因此包括但不局限于諸如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和2-吡咯烷酮(2-pyrol)等具有取代基的雜環(huán)化合物；諸如碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯和碳酸二甲酯等碳酸和烷醇的酯；諸如乙酸、乳酸和庚酸等脂肪酸；諸如2-乙氧基乙基乙酸酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乳酸乙酯、丁酸乙酯、丙二酸二乙酯、葡糖酸二乙酯(diethyl glutonate)、檸檬酸三丁酯、琥珀酸二乙酯、甘油三丁酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二甲酯、琥珀酸二甲酯、草酸二甲酯、檸檬酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、乙?；』鶛幟仕狨?、三乙酸甘油酯等單羧酸、二羧酸和三羧酸的烷基酯；諸如丙酮和甲基乙基酮等烷基酮；諸如2-乙氧基乙醇、乙二醇二甲基醚、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)和甘油甲縮醛等醚醇；諸如乙醇和丙醇等醇；諸如丙二醇、聚乙二醇(PEG)、丙三醇(甘油)、1，3-丁二醇和異亞丙基二醇(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊二烯酮-4-甲醇)等多羥基醇；丙酮縮甘油(Solketal)；諸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等二烷基酰胺；二甲亞砜(DMSO)和二甲基砜；四氫呋喃；諸如ε-己內酯和丁內酯等內酯；諸如己內酰胺等環(huán)烷基酰胺；諸如N，N-二甲基間甲苯酰胺和1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮等芳香酰胺等；以及它們的混合物和組合。優(yōu)選的溶劑包括N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲亞砜、乳酸乙酯、碳酸丙烯酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、甘油甲縮醛和異亞丙基二醇。
根據(jù)所述組合物中所選用的非聚合物載體、有機溶劑、麻醉劑、添加劑和/或賦形劑，相對于所述組合物的總重量(重量％)，所述有機溶劑在所述組合物中以約99.5重量％～約1重量％的量，以約95重量％～10重量％的量，以約75重量％～25重量％的量或者以約60重量％～40重量％的量提供。在某些實施方案中，當放到生物體系中時，所述有機溶劑從所述組合物中擴散或浸濾到水性介質中，因此所述非聚合物載體材料凝集形成固體基質。優(yōu)選的是，所述非聚合物載體在施用(植入)后約1～5天內，優(yōu)選為約1～3天內，更優(yōu)選為約2小時內原位固化形成固體基質。
所述組合物可包含大量合適的添加劑以賦予所述組合物所選的特性。例如，可包括較少量的生物降解性的熱塑性聚合物，如聚丙交酯、聚己內酯、聚乙交酯或其共聚物，以提供更粘著的固體植入物或者粘度更大的組合物以使其固化時將其固定在適當位置。這些熱塑性聚合物公開在Dunn等的美國專利4,938,763中。
可選的是，在所述組合物中可包含成孔劑。所述成孔劑可以是任何有機或無機的藥用物質，該物質基本不溶于水或體液，且將從所述植入物的所述非聚合物載體材料和/或固體基質中消散到所述植入部位周圍的體液中。所述成孔劑可優(yōu)選為不溶于所述有機試劑以與所述非聚合物載體材料形成均勻的混合物。所述成孔劑也可以是迅速降解為水溶性物質的與水不混溶的物質。在某些組合物中，所述成孔劑與所述非聚合物載體和有機溶劑組合成混合物。可用于所述組合物的適當?shù)某煽讋┌ɡ缰T如蔗糖和葡萄糖等糖、諸如氯化鈉和碳酸鈉等鹽、諸如羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮等聚合物等。優(yōu)選為可提供規(guī)定孔徑的固體晶體，例如鹽或糖。
在本發(fā)明的其它實施方案中，提供了其中所述聚合物載體是液體的組合物。所述非聚合物載體優(yōu)選為非水溶性的高粘度液體載體材料(“HVLCM”)，該高粘度液體載體材料在37℃具有至少約5,000cP(并且可以選擇性地為至少10,000cP、15,000cP、20,000cP、25,000cP或者甚至50,000cP)的粘度并在周圍環(huán)境條件或生理條件下不發(fā)生有序結晶。所述術語“非水溶性”是指在周圍環(huán)境條件下在水中的溶解度小于1重量％的材料。所述術語“非聚合物的”是指在所述酯的酸部分基本上沒有重復單元的酯或混合酯，以及具有其中酸部分的官能單元有少量重復次數(shù)(寡聚物)的酸部分的酯或混合酯。通常，在所述酯的酸部分具有超過5個相同且臨近的重復單元或單體(mer)的材料排除在此處使用的術語“非聚合物的”范圍之外，但含有二聚物、三聚物、四聚物或五聚物的材料包括在該術語的范圍內。當所述酯由能進一步酯化的含羥基羧酸部分，諸如乳酸或乙醇酸形成時，根據(jù)丙交酯或乙交酯部分的數(shù)目，而不是乳酸和乙醇酸部分的數(shù)目來計算重復單元的數(shù)目，其中丙交酯重復單元含有兩個由它們相應的羥基部分和羧基部分酯化的乳酸部分，而乙交酯重復單元含有兩個由它們相應的羥基部分和羧基部分酯化的乙醇酸部分。在其醇部分中具有1～約20個酯化多羥基的酯，或在其醇部分具有1～約10個甘油部分的酯被認為是此處所使用的術語所指的“非聚合物”。
在一個具體的實施方案中，當與溶劑混合形成能利用標準醫(yī)療設備施用的低粘度液體載體材料(“LVLCM”)時，所述HVLCM的粘度會降低，在一些情況下明顯降低。所述LVLCM組合物通常比HVLCM組合物更容易放到體內，這是因為LVLCM更容易流入或流出針管或其它植入裝置。LVLCM也容易配制成乳劑。所述LVLCM可具有任何所需的粘度，但其粘度通常低于相對應的HVLCM。例如，所述LVLCM小于約6,000cP、小于約4,000cP、小于約1,000cP或小于200cP的粘度范圍對于體內用途通常是有用的。
在本發(fā)明的組合物中使用的具體的HVLCM可以是各種材料中的一種或多種。合適的材料包括一種或多種羧酸的非聚合物酯或混合酯。在一個具體的實施方案中，所述酯由與具有約2～約20個羥基部分的多羥基化合物(可含有1～約20個酯化的多羥基)酯化的羧酸形成。特別合適的用于形成所述HVLCM的酯的酸部分的羧酸包括具有一個或一個以上羥基的羧酸，例如通過由內酯或環(huán)狀碳酸酯開環(huán)醇解得到的或者通過羧酸酸酐醇解得到的那些羧酸。氨基酸也適合與所述多羥基化合物形成酯。在一個具體的實施方案中，所述酯或混合酯包含具有一個或一個以上末端羥基部分的醇部分，所述醇部分已被一個或一個以上的通過諸如環(huán)狀酸酐等羧酸酸酐醇解得到的羧酸酯化。
能酯化形成所述HVLCM的合適的羧酸的非限制性實例包括乙醇酸、乳酸、ε-羥基己酸、絲氨酸和任何相應的內酯或內酰胺、三亞甲基碳酸酯和二氧環(huán)己酮。所述含羥基酸自身可通過其羥基部分與另外的羧酸反應而進一步酯化，所述羧酸可以與材料中其它的羧酸部分相同或不同。合適的內酯包括但不局限于乙交酯、丙交酯、ε-己內酯、丁內酯和戊內酯。合適的碳酸酯包括但不限于三亞甲基碳酸酯和碳酸丙烯酯。
所述酯或混合酯的醇部分可衍生自具有約2～約20個羥基的多羥基醇，和如上所述，可以通過酯化1～20個多羥基分子形成。合適的醇部分包括通過從如下化合物中移除一個或多個氫原子而衍生得到的那些醇部分單官能團C1～C20醇、雙官能團C1～C20醇、三官能團醇、含有羥基的羧酸、含有羥基的氨基酸、含有磷酸酯的醇、四官能團醇、糖醇、單糖和雙糖、糖酸和聚醚多羥基分子。更具體地說，所述醇部分可包括一種或多種如下物質十二烷醇、己二醇(更明確地說是1，6-己二醇)、丙三醇、乙醇酸、乳酸、羥基丁酸、羥基戊酸、羥基己酸、絲氨酸、ATP、季戊四醇、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、蔗糖、葡萄糖醛酸、含有1個～約10個甘油單元的聚甘油醚、含有1個～約20個乙二醇單元的聚乙二醇。
在本發(fā)明的具體實施方案中，所述HVLCM的酯或混合酯的羧酸部分中的至少一個羧酸部分含有至少一個氧部分(oxy moiety)。在一個更具體的實施方案中，每一個羧酸部分含有至少一個氧部分。
在另一個具體的實施方案中，本發(fā)明的酯或混合酯的羧酸部分中的至少一個羧酸部分具有2～4個碳原子。在一個更具體的實施方案中，本發(fā)明的所述酯或混合酯的每一個羧酸部分含有2～4個碳原子。
在本發(fā)明的另一個更具體的實施方案中，本發(fā)明的所述酯或混合酯的羧酸部分中的至少一個羧酸部分具有2～4個碳原子并含有至少一個氧部分。在本發(fā)明的另一個更具體的實施方案中，本發(fā)明的所述酯或混合酯的每一個羧酸部分具有2～4個碳原子并含有至少一個氧部分。
在一個具體的實施方案中，所述HVLCM可以是蔗糖醋酸異丁酸酯(SAIB)或糖醇部分和一個或一個以上鏈烷酸部分的一些其它酯。
在一個具體的實施方案中，本發(fā)明包括其中所述HVLCM具有選自如下結構組成的組中的結構的組合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨立地選自由氫、烷?；?、含有羥基取代基的烷?；秃絮Ｑ趸〈耐轷；M成的組；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少三個不是氫；以及其中當R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8是選自由乙?；彤惗□；鶚嫵傻慕M時，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少三個是乙酰基； 其中R1、R2和R3獨立地選自由氫、烷酰基、含有羥基取代基的烷?；秃絮Ｑ趸〈耐轷；M成的組，并且其中n為1～20。
IIIR1-O-(CH2)n-O-R2其中n是4～8的整數(shù)，而R1和R2獨立地選自由氫、烷?；?、含有羥基取代基的烷?；秃絮Ｑ趸〈耐轷；M成的組；
其中在式IV和式V中，R1、R2、R3、R4和R5獨立地選自由氫、烷?；?、含有羥基取代基的烷?；秃絮Ｑ趸〈耐轷；M成的組； 其中在式VI和式VII中，R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自由氫、烷?；⒑辛u基取代基的烷?；秃絮Ｑ趸〈耐轷；M成的組； 其中R1、R2、R3和R4分別獨立地選自由氫、烷?；?、含有羥基取代基的烷?；秃絮Ｑ趸〈耐轷；M成的組。
在式I～式VIII的各式中，所述烷?；⒑辛u基取代基的烷?；秃絮Ｑ趸〈耐轷；械囊粋€或多個可包含具有2～6個碳原子(包括羰基碳)的烷?；糠?。此外，在本發(fā)明的另一個較具體的實施方案中，式I～式VIII的各式包含至少一個含有羥基取代基或酰氧基取代基的烷?；糠?。在一個更具體的實施方案中，這些含有羥基取代基或酰氧基取代基的烷?；糠种械闹辽僖粋€包含具有2～6個碳原子(包括所述羰基碳)的烷酰基部分。
所述HVLCM的形成酰氧基取代基的?；梢允侨魏窝苌诟鶕?jù)術語“酰基”普遍接受的定義的羧酸的部分。更具體地說，本發(fā)明組合物的?；梢允荝9CO-形式，其中R9是可選地含有含氧取代基的具有2～6個碳原子的烷基。該含氧取代基可以是羥基取代基形式、或者具有另外的酰基部分的取代基形式。例如R9可以是具有含氧取代基的羧酸的低聚物，所述低聚物由一個酸的羥基和另一個酸的羧基之間的酯鍵連接。在一個更具體的實例中，R9可包含1～5個丙交酯或乙交酯單元，其中丙交酯單元含有兩個酯化在一起的乳酸部分，而乙交酯單元含有兩個酯化在一起的乙醇酸部分。作為另外一種選擇，R9可含有混合的丙交酯和乙交酯單元，或者在不存在丙交酯或乙交酯單元的情況下可含有混合的乳酸和乙醇酸。
具體HVLCM材料包括如式II或III所示的部分，其中R1、R2和R3獨立地是乳酰基、聚乳?；?、ε-己?；⒘u基乙?；蚓哿u基乙?；?，特別是聚乳酰基和ε-己?；⒒蛘呤蔷廴轷；途哿u基乙?；?。
在本發(fā)明的所述酯或混合酯中使用具有相對較短的鏈(2～6個碳原子)的、具有含氧取代基的羧酸部分是有利的。當這些酸部分以寡聚酯(即，通過后一個羧基與前一個羥基(oxy)酯化使后一個酸部分與前一個酸部分相連)的形式存在時，因為所述材料更親水，所以所述材料明顯比由多于6個碳原子構成的寡聚物更容易水解。通常，用于藥物釋放時需要所述HVLCM不溶于水，但可以具有某種程度的親水性。通常，由更親水(由更高的O∶C比決定)的單元合成的HVLCM預期會更迅速地吸水且更快地降解。例如，與通過將2摩爾乙交酯和2摩爾丙交酯與1摩爾丙三醇共價連接制得的HVLCM相比，通過將4摩爾的乙交酯共價連接到1摩爾的丙三醇而制得的HVLCM預期會更迅速地吸水并更快速地降解。根據(jù)自由體積理論，對于更為柔性的分子和更為支化的球狀分子，可以預期會出現(xiàn)類似的吸水和降解的加快。使用柔性和支化分子也可具有降低所述LVLCM粘度的好處。使用具有不同鏈長的羧酸和/或多羥基化合物和使用具有含氧取代基的羧酸可以精確控制所得酯的親水度和溶解度。這些材料在體內足以耐受溶解，使得它們能控制所載有的麻醉劑伴隨著含氧鍵在體內的水解或在含氧鍵在體內水解前釋放到身體中。
在一個更為具體的實施方案中，所述HVLCM不包括具有乙酸酯部分與異丁酸酯酸部分比例為2∶6的蔗糖的乙酸酯和異丁酸酯。然而，用于氣溶膠制劑時，乙酸酯部分與異丁酸酯部分比例為2∶6的蔗糖醋酸異丁酸酯包括在本發(fā)明的范圍內。該物質可根據(jù)在美國專利2,931,802中描述的程序制造。
通常，可以通過將形成所生成的酯的醇部分的一種或一種以上的醇，特別是一種或一種以上的多羥基化合物與將形成所生成的酯的酸部分的一種或多種羧酸、內酯、內酰胺、碳酸酯或羧酸的酸酐反應制造合適的HVLCM酯。所述酯化反應可以僅通過加熱進行，不過在一些情況下可使用添加強酸或強堿酯化催化劑進行。作為另外一種選擇，可使用諸如2-乙基己酸亞錫作為酯化催化劑。被加熱的反應混合物(有或沒有催化劑)在攪拌下加熱并在例如真空下干燥以除去任何未反應的原料，從而制得液體產(chǎn)物。依照美國專利2,931,802中描述的程序可以制得蔗糖醋酸異丁酸酯。
在這點上，所述多羥基化合物可看作低聚合引發(fā)劑，這是從以下意義上講的它為羧酸特別是丙交酯、乙交酯的低聚物的羧酸或其它己酯化的含有羥基取代基的羧酸的酯化提供底物。
在某些實施方案中，所述HVLCM可與粘度降低溶劑混合以形成低粘度液體載體材料(LVLCM)，該低粘度液體載體材料隨后在施用前可以與待釋放的一種或一種以上的麻醉劑混合。這些溶劑可以是水溶性的、非水溶性的或可與水混溶的，并可以包括丙酮、苯甲醇、苯甲酸芐酯、N-(β-羥基乙基)乳酰胺丁二醇、己內酰胺、己內酯、玉米油、癸基甲基亞砜、二甲醚、二甲亞砜、1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮、乙醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、丙三醇、四氫呋喃聚乙二醇醚(四甘醇)、肉豆蔻酸異丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、MIGLYOLs(辛酸和/或癸酸與丙三醇或亞烷基二醇的酯，例如MIGLYOL810或812(辛酸/癸酸甘油三酯)、MIGLYOL818(辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯)，MIGLYOL829(辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯)，MIGLYOL840(二辛酸/癸酸丙二醇酯))、油酸、花生油、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、2-吡咯烷酮、芝麻油、SOLKETAL([±]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇)、四氫呋喃、TRANSCUTOL(二甘醇單乙基醚，卡必醇)、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二苯酯以及它們的組合。此外，如果所述組合物作為氣溶膠施用，例如用于局部用途時，所述溶劑可以是或者可以包括一種或一種以上的推進劑，例如，諸如三氯氟甲烷和二氯氟甲烷等CFC推進劑，諸如四氟乙烷(R-134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(R-227)、二甲醚、丙烷或丁烷等非CFC推進劑。
特別適宜的溶劑和/或推進劑包括苯甲酸芐酯、苯甲醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、二甲亞砜、乙醇、乳酸乙酯、丙三醇、四氫呋喃聚乙二醇醚(四甘醇)、N-甲基-2-吡咯烷酮、MIGLYOL810、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、2-吡咯烷酮和四氟乙烷。
其它可能的溶劑包括全氟萘烷、全氟三丁基胺、甲氧基氟烷、甘油甲縮醛、四氫糠醇、二甘醇二甲醚和二甲基異山梨醇。
所述組合物在用作LVLCM以施用所述麻醉劑時，其應當含有所述HVLCM可溶解于其中的溶劑。在某些情況下，所述麻醉劑也可溶于所述溶劑。在還有的情況下，所述溶劑是所述第一麻醉劑可溶解于其中的第二麻醉劑。所述溶劑優(yōu)選為無毒的并且還具有生物相容性。
在某些實施方案中，所述溶劑至少是水溶性的，所以在施用后會快速擴散到體液或其它水性環(huán)境中，使得所述組合物凝集和/或變得更加粘稠。在其它實施方案中，所述溶劑不完全與水或其它體液混溶，所以溶劑從組合物中的擴散以及該組合物粘稠度相應的增加都減慢。具有這樣性質(至少在某種程度上)的合適的溶劑包括苯甲酸芐酯、MIGLYOL810、苯甲醇和檸檬酸三乙酯。苯甲醇是特別適合的，因為它也是麻醉劑。
當1，6-己二醇或丙三醇的酯用作所述HVLCM時，一些可能的溶劑有乙醇、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯和PEG 400。
相對于所述組合物的總重量(重量％)，所述溶劑通常以約99.7重量％～約0.5重量％的量，約95重量％～約1重量％的量，約75重量％～約10重量％的量或者約50重量％～約15重量％的量加入到所述組合物中。所述溶劑通常以約55重量％～約10重量％的量存在于所述組合物中。
在本發(fā)明還有的實施方案中，所述組合物包括不與所述HVLCM混溶的材料，因此當與所述HVLCM的單獨組合或與用于所述HVLCM的溶劑組合時，所得組合物形成乳劑。這樣的乳劑可在分散相中含有HVLCM，例如在水或甘油中乳化的SAIB/MIGLYOL混合物的情況中，或者它們可含有作為連續(xù)相組分的HVLCM，例如在HVLCM中乳化的水溶液或者在位于水不混溶性溶劑中的HVLCM溶液中乳化的水溶液的情況中。
任何上述非聚合物控釋系統(tǒng)可以配制成適用于本發(fā)明方法的液體劑、噴霧劑、霜劑、洗劑、軟膏劑、凝膠劑、漿劑、油劑、乳劑、微乳劑、固體劑、糊劑、膜劑、顆粒劑、微粒劑、粉劑或其它適宜形式的藥用組合物。在這些組合物中，所述麻醉劑(例如所述第一麻醉劑)的含量足以將達到所需作用的有效量釋放到被治療的受試對象中。在組合物中加入的麻醉劑的量取決于最終所需釋放持續(xù)時間和曲線，以及預期效果所要求的麻醉劑的濃度。
在所述組合物中麻醉劑的濃度還取決于該具體試劑的吸收、失活和排泄速率，以及本領域技術人員公知的其它因素。應當注意，所需劑量值也隨待減輕的疾病的嚴重性變化。還應當理解的是，對于任何特定的受試對象，應當根據(jù)個體需要和施用或監(jiān)督施用所述組合物的人的專業(yè)判斷隨時間調整具體劑量方案，并且在此處提出的濃度范圍僅用于示例，而不是用于限制所要求保護的組合物的范圍或實際應用。所述組合物可以以單劑量施用，或者分為很多的較小劑量以在不同的時間間隔依次或者同時施用。
相對于所述組合物的總重量(重量％)，一種或多種所述麻醉劑通常以約0.1重量％～約99.5重量％的量，約0.5重量％～約70重量％的量，約1重量％～約50重量％的量存在于所述組合物中。然而，可以使用上限低至約40％、30％、20％或10％的范圍，也可以使用下限可高至約5％、3％或2％的范圍。對于活性很高的麻醉劑，所述范圍可少于1重量％，并且可能少于0.0001重量％。
可溶性麻醉劑和不溶性麻醉劑均能使用用于控釋的非聚合物載體材料散布。此外，所述組合物可以進一步與聚合物賦形劑配制以提供具有改進性質(例如更快或更慢的降解速率)的釋放基質。所得組合物可制成微球體或肉眼可見的植入物，或者制成根據(jù)本領域技術已知的其它幾何形狀或尺寸?；蛘?，可以將其中加入有一種或多種麻醉劑的預成型的微球體、植入物或聚合物顆粒與非聚合物載體組合。
可以通過本領域公知的眾多方法以及在美國專利6,291,013和6,440,493中描述的方法制造微球體?？墒褂萌廴跀D出、研磨、溶劑混合或吸收等技術形成所述聚合物顆粒，或者可以將所述麻醉劑吸附在諸如離子交換樹脂等聚合物基質上。當與合適的非聚合物載體材料組合時，所得材料可以進行腸胃外施用。在其它實施方案中，所述麻醉劑可與非聚合物材料，如磷酸鈣或蔗糖組合，以提供延緩降解的分層性能/屏障性能。所述非聚合物載體隨之將形成第二屏障以提供增強的釋放特性。根據(jù)所選用途的具體要求，所述非聚合物載體相可以含有或者不含有其它生物活性物質。所述其它生物活性劑可以是任何合適的治療和/或預防藥物，只要根據(jù)本領域公知技術，所加入的物質適合被加入到微球體或植入物中即可。
如上述所討論的那樣，可以將各種添加劑可選地加入到本發(fā)明的組合物中以改變其性質，特別是改變所述組合物中所含麻醉劑的釋放性質。所述添加劑可以以足以賦予所述組合物所需性質的任意量存在。所用添加劑的量通常是該添加劑性質和需要實現(xiàn)的作用的函數(shù)，并且容易由普通技術人員測定。合適的添加劑描述在美國專利5,747,058中，在此將其以參考的方式全文引入。更具體地說，合適的添加劑包括水、生物降解性聚合物、非生物降解性聚合物、天然油、合成油、碳水化合物或碳水化合物衍生物、無機鹽、BSA(牛血清白蛋白)、表面活性劑、諸如糖等有機化合物和諸如檸檬酸鈉等有機鹽。通常，所述添加劑的水溶性越低，即親脂性越高，與沒有該添加劑的相同組合物相比，其越能降低所述麻醉劑的釋放速率。此外，希望包含能提高所述組合物的例如強度或孔隙性等性質的添加劑。
加入添加劑還能延長所述麻醉劑的釋放時間，使得所述組合物適用于要求或響應較為長期的施用的醫(yī)藥用途。在這點上，合適的添加劑包括在美國專利5,747,058和第5,736,152中公開的那些添加劑。具體地說，用于該目的的合適的添加劑包括聚合物添加劑，諸如纖維素聚合物和生物降解性聚合物。合適的纖維素聚合物包括醋酸纖維素、纖維素醚和乙酸丁酸纖維素。合適的生物降解性聚合物包括聚內酯、聚酐和聚原酸酯，尤其是聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯以及它們的共聚物。
當存在所述添加劑時，相對于所述組合物的總重量，所述添加劑通常以約0.01重量％～20重量％的量，更優(yōu)選為約0.1重量％～20重量％的量存在于所述組合物中，并更典型的是，以約1重量％、2重量％或5重量％～約10重量％的量存在于所述組合物中。某些添加劑，例如緩沖劑，僅以少量存在于所述組合物中。
下列種類是可在本發(fā)明組合物中采用的各類添加劑的非限制性實例。
一類添加劑是生物降解性聚合物和低聚物。所述聚合物可用于改變待釋放麻醉劑的釋放曲線，用于提高所述組合物的完整性、或者改變所述組合物其它性質。合適的生物降解性聚合物和低聚物的非限制性實例包括聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(己內酯)、聚酰胺、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚(膦嗪)、聚(磷酸酯)、聚酯酰胺、聚二氧環(huán)己酮、聚乙縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、可降解的聚胺酯、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚草酸亞烷基酯、聚琥珀酸亞烷基酯、聚(馬來酸)、幾丁質、殼聚糖、和共聚物、三元聚合物、氧化纖維素或上述材料的組合或混合物。
聚(α-羥基酸)的實例包括聚乙醇酸、聚(DL-乳酸)和聚(L-乳酸)以及它們的共聚物。聚內酯的實例包括聚(ε-己內酯)、聚(δ-戊內酯)和聚(γ-丁內酯)。
不希望局限于任何理論，據(jù)信所述組合物含有生物降解性聚合物時，隨著任何所含溶劑在施用于受試對象后從所述材料中擴散出來，所述聚合物的一部分可沉淀或凝集在所述組合物的表面上。因此，所述聚合物可作為釋放調節(jié)劑而加入以影響所述一種和多種麻醉劑的釋放，或者可作為含有預成型微球體、植入物或磨碎聚合物顆粒的組合物的一部分而加入。所述聚合物沉淀或凝集而形成至少部分地包圍所述組合物液核的外殼。該外殼是多孔的，并允許所述溶劑持續(xù)穿過該外殼而擴散到四周組織中。溶劑的釋放速率和所述外殼的形成程度及其孔隙性可通過在組合物中使用的溶劑和聚合物的量和類型來控制。
可以用于本發(fā)明組合物的其它添加劑是非生物降解性聚合物?？捎米魈砑觿┑哪透g性聚合物的非限制性實例包括聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、纖維素和纖維素衍生物、具有?；〈拇姿崂w維素及其衍生物、耐腐蝕性聚胺酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯(咪唑)、氯代磺化的聚烯烴、聚氧化乙烯和聚乙烯。
優(yōu)選的非生物降解性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙二醇、乙酸丁酸纖維素(“CAB”)和乙酸丙酸纖維素(“CAP”)。
又一類可用在本發(fā)明組合物中的添加劑是天然和合成的油和脂肪。衍生自動物或堅果植物種子的油通常包括主要是油酸、棕櫚酸、硬脂酸和亞油酸等脂肪酸的甘油酯。通常所述分子含有的氫原子越多，所述油就變得越稠。
合適的天然和合成的油的非限制性實例包括粗制或精制的植物油、花生油、中鏈甘油三酯、豆油、杏仁油、橄欖油、芝麻油、茴香油、山茶油、玉米油、蓖麻油、棉籽油和大豆油，以及中鏈脂肪酸甘油三酯。
脂肪通常是高級脂肪酸(如硬脂酸和棕櫚酸)的甘油酯。這些酯及其混合物在室溫下呈固體并表現(xiàn)出晶體結構。其例子還有豬油和牛脂。通常油和脂肪提高非聚合物載體系統(tǒng)的疏水性，延遲降解和水分吸收。
所有上述組合物可用在本發(fā)明的方法中以在靶點提供持續(xù)局部麻醉。具體地說，所述組合物可配制成液體劑、噴霧劑、霜劑、洗劑、軟膏劑、凝膠劑、漿劑、油劑、乳劑、微乳劑、固體劑、糊劑、膜劑、顆粒劑、微粒劑、粉劑或任何其它藥用組合物形式，然后通過局部、經(jīng)皮或腸胃外(例如注射、植入等)等釋放技術施用于受試對象。含有麻醉劑和藥用非聚合物載體的所述組合物用以提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于在施用于受試對象后沒有初始突釋并且持續(xù)時間為施用后至少約24小時，優(yōu)選為施用后至少約36小時～48小時，更優(yōu)選為施用后至少約48小時～72小時的持續(xù)局部麻醉。在某些實施方案中，局部麻醉在施用于受試對象后約2小時內開始出現(xiàn)，優(yōu)選施用后約1小時內開始出現(xiàn)，在某些情況下在施用于受試對象后約30分鐘內開始出現(xiàn)。
此處使用的術語“受試對象”，是指期望提供局部麻醉狀態(tài)的任何脊椎動物。因此該術語泛指任何欲使用本發(fā)明組合物處理的動物，如鳥、魚和包括人在內的哺乳動物。在某些實施方案中，本發(fā)明方法適于在任何便于進入或希望進入長效局部麻醉狀態(tài)的時候在獸醫(yī)實際應用和動物飼養(yǎng)(例如鳥類和哺乳動物)中提供持續(xù)麻醉。在某些情況下，所述組合物特別適用于伴侶動物，如狗或貓，另外也可用于馬。在優(yōu)選的實施方案中，術語“受試對象”指人類受試對象。另外，術語“受試對象”不指示特定年齡，因此所述組合物適用于任何年齡的受試對象，例如嬰兒、青少年、成年和老年受試對象。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明組合物特別適用于傷口的治療。所述非聚合物載體系統(tǒng)使得容易將一種或多種所述麻醉劑施用于傷口(直接在傷口內和/或與傷口臨近處)，施用時采用非常簡單的施用技術，如滴上、噴灑、涂抹、涂敷、制模或者其它手動方式將液體劑、噴霧劑、霜劑、洗劑、軟膏劑、凝膠劑、漿劑、油劑、乳劑、微乳劑、柔順的固體劑或糊劑、膜劑、顆粒劑、微粒劑或粉劑組合物用在傷口內。因此，所述組合物能用于任何大小或形狀的傷口，并將一種或多種所述麻醉劑均勻分布在整個傷口表面以得到更好的保持和效能?？梢岳迷摲椒ㄌ幚淼膫诳梢园ㄗ顪\處的到深處的、從表面的到切口的和從手術的(或另稱為有預備的)到意外的。如果所述組合物用于注射，可使用拖曳注射(trailinginjection)沿著傷口的四周或外邊施用于皮下位置。也可采用組合方法，如將所述組合物直接放入傷口(例如在對傷口進行手術縫合之前)，另外還沿著傷口施用。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法涉及使用所述組合物作為術后切口疼痛的局部麻醉處理。如此使用本發(fā)明組合物可消除或至少緩解提供輔助治療，如實施全身麻醉止痛以處理所述術后疼痛的必要。因此，所述組合物可用于處理伴隨各種類型的醫(yī)療過程的術后疼痛，例如大型手術(例如胸廓切開術、主動脈修復、腸切除等)、中型手術(例如剖腹產(chǎn)手術、子宮切除術(hyseterectomy)和闌尾切除術)和小型手術(腹腔鏡檢查、關節(jié)內窺鏡檢查和活檢程序)，這些疼痛可能使人衰弱和可能要求在術后進行3～5天的疼痛處理。
因此，本文描述的組合物可以采用各種各樣的方法在本方法的實際應用中施用。例如，所述組合物可局部施用、全身施用(例如，粘膜施用(口腔施用、直腸施用、陰道施用或鼻腔施用)或腸胃外施用(靜脈內施用、皮下施用、肌肉施用和腹膜內施用))等。所述組合物可通過注射、灌注、噴浸(spray dip)、噴霧(aerosol)或涂抹器具等施用。所述組合物的氣溶膠或煙霧劑可利用氣溶膠推進器施用，例如用于局部施用時，或者使用合適的噴霧器施用，例如用于鼻腔或口腔粘膜施用時。
優(yōu)選的是，所述組合物作為液體通過注射或以氣溶膠、糊劑或乳劑中施用。當用在氣溶膠中時，所述氣溶膠溶液中存在的任何溶劑通常會在施用后揮發(fā)，使得所述組合物凝固成膜。作為另外一種選擇，所述氣溶膠或乳劑制備時可以不使用溶劑。在這種情況下，所述氣溶膠推進劑也能用作溶劑。使用本領域技術人員公知的技術可完成氣溶膠和乳劑的配制。參見例如Ansel，H.C.等的Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery System第6版(1995)。
除上述用途以外，本發(fā)明組合物可通過滲透泵施用。在一個實施方案中，設計一種植入到受試對象組織中的裝置，并設計為隨時間實現(xiàn)持續(xù)的釋放。
也可以使用孔隙性管或非孔隙性管施用本發(fā)明的組合物，期望所述管由擠出的生物降解性聚合物制成。可以根據(jù)所述組合物的特性和所期望的釋放特性，制備具有不同孔隙度的管。將本發(fā)明組合物放入管中，而管的末端可以保持開通使得生物活性化合物從管的末端擴散出來，或者可以使用另外的孔隙性或非孔隙性聚合物封閉?？紫缎远松w和孔隙性管允許活性化合物隨時間擴散穿過小孔。非孔隙性端蓋以及非孔隙性管允許溶解在聚合物中的麻醉劑從中滲透到四周組織中。不是用于所述麻醉劑的溶劑但具有生物降解性的非孔隙性材料在其充分降解后將釋放所述麻醉劑。本發(fā)明組合物可以作為多成分體系而制備并保存直至準備施用。不同成分的數(shù)目部分地取決于所述組合物的特性。在施用前，合并所述成分并混合，以便例如形成隨后能施用于受試對象的均相組合物。各溶劑或添加劑可加入到一種或所有成分中，或可以形成單獨的成分，然后也在施用前與其它成分混合。將所述組合物分離為多成分混合物使得每種成分的保存條件得到優(yōu)化并使成分之間隨時間的有害相互作用最小化。其結果是提高了保存穩(wěn)定性。
實施例如下是實施本發(fā)明的具體實施方案的實施例。所述實施例僅以描述目的提供，絕沒有限制本發(fā)明的范圍的意思。
一般方法本發(fā)明的組合物和方法的體內效能可以采用熱板模型(例如根據(jù)在IACUC第9511-2199號中詳細描述的程序)在大鼠中進行評價。確立用于本發(fā)明組合物的效能標準是超過約2秒的平均潛伏期，其中設有12秒的中止時間(間以該中止時間是為了防止對動物的任何可能的傷害)。2秒的潛伏期是所述局部麻醉劑表明其作用在統(tǒng)計上是顯著的。優(yōu)選在大鼠熱板模型中的平均潛伏期超過7秒鐘。優(yōu)選響應大鼠百分率為50％以上。優(yōu)選本發(fā)明組合物在大鼠熱板模型中提供超過7秒鐘～約12秒鐘的平均潛伏期，表現(xiàn)出所述作用的大鼠占測試大鼠的百分率為至少約50％。
所述大鼠熱板方法概述如下。使用平均體重為275g的雄性SpragueDawley大鼠(Harlan Laboratories，Indianapolis，Ind.)。所述熱板研究包括溫和地握住動物的身體同時將后爪的腳底表面放在加熱至56℃的熱板上。測定潛伏期基線，然后單側注射麻醉組合物到所述大鼠的坐骨神經(jīng)四周。
還可以采用人體模型中的感官測試對本發(fā)明組合物進行測試。局部麻醉活性可以使用如下7種具體形式就作用的開始(onset)、峰強度和持續(xù)時間等進行測試(a)機械感官測試(使用von Frey Hairs的機械疼痛感知閾值)；(b)使用單根von Frey Hair的超閾值(機械)測試；(c)熱感官測試(暖感知閾值)；(d)熱疼痛感知閾值；(e)超閾值(熱)測試；(f)冷感知閾值和(g)觸覺感官測試(機械觸摸感知閾值)。不同程度或水平的結果指示所述受試對象所經(jīng)受的局部疼痛緩解、局部麻木和/或局部神經(jīng)阻斷。本發(fā)明的組合物和方法的麻醉活性可進一步就安全性進行測試，該測試通過各種活性，如在局部部位施用后獲得的系統(tǒng)血漿水平的測定進行。
機械疼痛感知閾值定義為產(chǎn)生一定疼痛或不適感覺的von Frey Hair的最小力或最小數(shù)，而機械觸覺感知閾值定義為產(chǎn)生觸覺或壓力感覺的von Frey Hair的最小力或最小數(shù)。機械觸覺感知閾值和機械疼痛感知閾值可使用漸進式剛性von Frey Hairs(VFH)(由Somedic A/B，Stockholm，Sweden)同時測量。已預先測定壓在天平上直到輕微彎曲時的各VFH所代表的力，所述力隨每根發(fā)絲而呈對數(shù)增長，涵蓋3微牛(mN)～402微牛的范圍(VFH第7號＝3mN；VFH第8號＝13mN；VFH第9號＝20mN；VFH第10號＝39mN；VFH第11號＝59mN；VFH第12號＝98mN；VFH第13號＝128mN；VFH第14號＝133mN；VFH第15號＝314mN；VFH第16號＝350mN；VFH第17號＝402mN)。
因此，在人類受試對象中，注射根據(jù)本發(fā)明制造的組合物的區(qū)域可以用每個VFH進行8次刺激，速率為大約每秒2次刺激，從VFH第7號開始并移動至VFH第17號。記錄被感知為觸覺或壓力的最小VFH數(shù)(機械觸覺感知閾值)和其中8次刺激有一半為疼痛或不快的發(fā)絲的最少數(shù)(機械疼痛感知閾值)。所述過程再重復兩次，然后公布3次測量的中位數(shù)。如果VFH第17號不能產(chǎn)生觸覺或壓力感知，則將機械觸覺感知閾值定為18。如果VFH第17號不能產(chǎn)生任何疼痛或不適將機械疼痛感知閾值定為18。對單根von Frey Hair的超閾值疼痛機械響應可通過使用VFH第17號(402mN)刺激注射區(qū)域5次進行測定。受試對象使用0～10的口述評級標度(Verbal Rank Scale，VRS)評價疼痛，其中0＝無疼痛，而10＝難以想象的疼痛強度。
如上所述，使用被確定在受試對象中產(chǎn)生疼痛響應的單根剛性vonFrey Hair進行測試。通過使用VFH第17號刺激被注射或被處理的區(qū)域5次來測定疼痛響應。如上所述，受試對象根據(jù)0～10的口述評級標度(VRS)對疼痛進行評級。
在被處理區(qū)域的熱測試(超閾值疼痛熱響應)通過在處理區(qū)域使用計算機處理熱電極(可由Thermostest，Somedic A/B，Stockholm，Sweden獲得)進行持續(xù)5秒的45℃刺激來測定。受試對象根據(jù)0～10的口述評級標度(VRS)來評價疼痛。
暖感知閾值定義為能感覺到的從32℃開始的最小溫升，熱疼痛感知閾值定義為感覺到疼痛的最低溫度，而冷感知閾值定義為能感覺到的從32℃開始的最小溫降。在被處理的區(qū)域使用計算機處理熱電極(可由Thermostest，Somedic A/B，Stockholm，Sweden獲得)測定暖感知閾值、熱疼痛感知閾值和冷感知閾值。指示受試者只要一感知到特定感覺就按按鈕。熱閾值從32℃的基線開始測試并以每秒1℃的速率升溫(暖感知閾值和熱疼痛感知閾值)或降溫(冷感知閾值)。暖感知閾值和熱疼痛感知閾值的終止上限是52℃。冷感知閾值的終止下限是25℃。
暖感知閾值、熱疼痛感知閾值和冷感知閾值計算為三次測量的中位數(shù)，在每次刺激之間的間隔為10秒。如果受試者在52℃沒有感覺到暖或者疼痛，將熱感知閾值記為53℃；如果受試者在52℃沒有感覺到疼痛，將熱疼痛感知閾值記為53℃；如果受試者在25℃沒有感覺到冷或疼痛，將冷感知閾值記為24℃。
實施例1含有麻醉劑的非聚合物液體載體系統(tǒng)的制造如下。蔗糖醋酸異丁酸酯(SAIB)與用于所述SAIB載體的溶劑N-甲基吡咯烷酮(NMP)混合形成70∶30混合物。向該混合物中加入或者2.5％(w/v(重量/體積))或者5％布比卡因(游離堿)以提供兩種測試組合物。
雄性Sprague Dawley大鼠(275g～300g)分為每組8只動物的兩個測試組。使用針頭和針管以或者25mg或者50mg布比卡因劑量將所述測試制劑注射到該四足動物中。隨后使用皮膚收縮響應測試對局部麻醉作用的存在進行測定，其中會對針扎所述注射部位1cm范圍內的10個隨機區(qū)域引起的皮膚刺激作出本能收縮。用基線響應值減去測試響應值，然后除以基線響應值后再乘以100來計算針感知抑制的百分比。
所得結果表明兩種測試組合物都提供持續(xù)時間長達約60小時～72小時的局部麻醉作用，活性開始于施用后1小時之內。
實施例2受試對象。采用雄性的Fisher 344大鼠(Charles RiverLaboratories)(N＝96)進行研究。在溫度濕度受控制的飼養(yǎng)箱中將動物保持在顛倒的光暗周期(黑暗從5:00到17:00)。讓大鼠隨意(除了在試驗階段以外)獲取食物和水。所有測試都在光暗周期的暗期進行。所有過程都經(jīng)過Institutional Animal Care and Use Committee of Wake Forest UniversityHealth Science Center批準。
手術過程。以氧氣中5％異氟烷蒸氣誘導麻醉后，將動物的左下腹區(qū)域剃毛。在手術過程中使用氧氣中2.0％～2.5％異氟烷蒸氣保持麻醉。在左側最下端肋骨下方0.5cm且與所述肋骨平行的位置切出3cm的切口，該切口透及腹腔。通過將食指插入腹腔5cm～7cm并拉伸肌肉組織而強烈地刺激內臟和肌肉組織。從中取出大約10cm的小腸并輕輕地刺激。將所述小腸放回腹腔內并使用4.0鉻制腸線在由腹膜內層、腹肌和皮膚構成的3層中進行縫合。使用抗生素粉末(Polysporin，Glaxo-Wellcome，Research Triangle Park，NC)處理外傷并對動物肌肉內施用75,000U的青霉素普魯卡因。模擬處理的動物經(jīng)過麻醉、剃毛、在異氟烷麻醉劑作用下保持20分鐘并肌肉內施用青霉素普魯卡因。
控釋布比卡因組合物的施用。根據(jù)表1向測試動物施用載體物質(70∶30，SAIB∶NMP)、1.25％(w/v)、2.5％或5％布比卡因。在對皮膚進行縫合后，采用1.0ml注射器和1.5英寸(in)22號(ga)針頭使用拖曳注射技術施用所述組合物，使得0.25ml的所述組合物均勻分布在傷口部位上方約0.5cm處的切口位置。以類似方式在傷口部位下方0.5cm處進行第二次施用。對于K組和L組，在縫合外側肌肉層前使用所述拖曳注射技術在腹膜內層頂部另外施用0.1ml的1.25％(w/v)或者5％的布比卡因。在縫合外層肌肉前使所述布比卡因組合物保留在腹膜內層1分鐘～2分鐘以達到足夠的粘度，由此防止所述組合物在縫合過程中滲透通過外層肌肉。
表1.各組處理如下。除B組外，所有的組均進行上述的外科剖腹手術

自發(fā)運動的測試。在剖腹術24小時后使用市售設備和軟件(MedAssociates Inc.，St.Albans，VT)開始評價探究行為。活動箱由大小為17”×17”、高為15”并具有頂部開口的丙烯酸樹脂圍欄構成。在高于地面1”處，沿X和Y方向以1”間隔放置兩組16個紅外發(fā)射器，在箱子的相對一側放置紅外探測器。在高于地面7cm處沿X方向放置第三組紅外發(fā)射器和探測器使得這些研究所用的大鼠需要直立才能阻礙這些光束。每個活動箱都放置在光聲弱化室中。在手術后16、24、40、48和72小時后進行測試并持續(xù)60分鐘。所收集的度量包括活動總距離、在X和Y方向光束中斷總次數(shù)(步行計數(shù))、在沒有移動的動物的3cm內重復的光束中斷次數(shù)(刻板行為)、在上側X方向的光束中斷總次數(shù)(直立)、步行時間、刻板行為時間、直立時間和休息時間。貫穿測試期間以6分鐘為單位記錄所有量度并對整個測試期間進行加和。
使用針刺測試的麻醉回轉測試。在手術后96小時，將大鼠輕微限制在透明丙烯酸樹脂固定室中，該固定室允許觸及大鼠的腹部。使用足以明顯地使腹部組織復原的力將稍鈍的20ga針頭推入所述腹部傷口部位0.5cm內的區(qū)域。針頭在該處保留10秒或者直到動物反應出退縮或者遠離針頭。每只動物在傷口部位測試2～3次。在距離傷口區(qū)域至少10cm的位置以相似的方式進行測試作為陽性對照測度值。
數(shù)據(jù)分析。采用雙因素方差分析對用作獨立量度的各個體行為指數(shù)的重復測量數(shù)據(jù)進行分析，處理組和術后時間用作因變量。采用用于多重比較的Bonferroni-Dunn t-檢驗(其中以模擬手術組作為對照)和采用用于全成對比較(all pair wise comparision)的Fisher’s Protected LSD進行析因(Post-hoc)分析。
結果(運動距離)。使用載體物質或者布比卡因的手術和圍手術期處理的作用按每個時間點顯示在圖1～5中。處理組和術后時間對運動距離存在顯著主效應，而這些變量之間不呈顯著相關(表1)。
表2運動距離(cm)的雙因素方差分析結果

因變距離使用用于與對照組進行多重比較的Bonferroni-Dunn t-檢驗進行的析因分析揭示，所有施用布比卡因的組與模擬處理組沒有顯著差異，然而在整個研究中，沒有經(jīng)過處理的有切口的動物或載體處理的動物與模擬對照保持顯著的差別(表2)。使用Fisher’s Protected LSD的全成對比較的析因分析發(fā)現(xiàn)，僅有在腹膜內層和外側肌肉的部位施用了5％布比卡因或1.25％布比卡因的組都與模擬組沒有顯著差異(表3)。
表3.用于全成對比較的Fisher’s Protected LSD，運動距離(cm) S＝在該水平具有明顯差異步行計數(shù)。步行計數(shù)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計結果與上述用于描述運動距離的結果性質上是相似的。在術后對各單個時間點的步行計數(shù)數(shù)據(jù)進行評價。如同所述期間的運動距離，處理組和術后時間對步行計數(shù)都存在顯著主效應，但這些變量之間不呈顯著相關(表4)。
表4.步行計數(shù)的雙因素方差分析結果

因變步行計數(shù)采用以步行計數(shù)為獨立量度的Bonferroni/Dunn t-檢驗進行的析因分析獲得與運動距離數(shù)據(jù)相似的結果(表5)表5.用于多重比較的Bonferroni/Dunn t-檢驗，步行計數(shù)

S＝在該水平具有明顯差異采用Fisher’s Protected LSD的全成對比較分析發(fā)現(xiàn)，模擬組僅與所述對照切口組、載體物質處理組和使用最低劑量布比卡因(1.25％)的處理組有顯著差異(表6)。
表6.用于全成對比較的Fisher’s Protected LSD，步行計數(shù) S＝在該水平具有明顯差異刻板行為計數(shù)。對于短距離移動(close movements)(刻板行為)，各組間沒有顯著差異，但對術后時間存在顯著主效應，并且處理組和術后時間之間存在顯著相關(表7，圖11～15)。使用Bonferroni/Dunn t-檢驗進行的析因分析揭示對于該量度，第40小時時間點與其它時間點顯著不同(表8)。排除所述第40小時時間點并使用雙因素方差分析對剩余數(shù)據(jù)進行的重新分析揭示處理組對刻板行為存在的邊際顯著效應(marginallysignificant effect)、術后時間上的顯著主效應和在處理組與術后時間之間的顯著相關(表9)。Bonferroni/Dunn的析因分析揭示，處理組之間沒有顯著差異，但Fisher’s Protected LSD t-檢驗發(fā)現(xiàn)，除了使用最大劑量布比卡因(5％)以及使用1.25％布比卡因同時在腹膜內層和腹肌層水平進行處理的組外，其它所有組與模擬對照組均有顯著差異。
表7.雙因素方差分析，刻板行為計數(shù)

因變刻板行為計數(shù)表8.與對照多重比較的Bonferroni/Dunn，術后時間

S＝在該水平具有明顯差異表9.雙因素方差分析，除第40小時時間點，刻板行為計數(shù)

因變刻板行為計數(shù)表10.排除第40小時時間點后的全成對比較的Fisher’s ProtectedLSD，刻板行為計數(shù) S＝在該水平具有明顯差異豎向計數(shù)(直立)。處理組和術后時間對直立都有顯著主效應，以及這些變量之間存在顯著相關(表11)。使用Bonferroni/Dunn t-檢驗進行的析因分析揭示，模擬對照組與所有處理組之間存在顯著差異(表12)。Fisher’sProtected LSD測試的結果得到一致的結果，但是除模擬對照組外，所有其它處理組之間都沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異(表13)。
表11.雙因素方差分析，豎向計數(shù)

因變豎向計數(shù)表12.與對照多重比較的Bonferroni/Dunn，豎向計數(shù)

S＝在該水平具有明顯差異表13.全成對比較的Fisher’s Protected LSD，豎向計數(shù) S＝在該水平具有明顯差異針刺刺激。在術后96小時在切口0.5cm內的區(qū)域對動物進行針刺刺激。除HH組(1.25％的布比卡因施用在腹肌層和腹膜內層)中的一只動物以外，所有其它動物都對該刺激作出反應。當在距離切口位置大約3cm處的位置進行刺激時，該動物對針刺刺激作出正常反應。
結果。使用用于所述持續(xù)釋放組合物的載體物質的圍手術期處理(對照)與沒有進行其它處理的腹部切口處理相比在行為測試上沒有顯著效果。在一些后期時間點的刻板行為上有明顯的載體物質效果。所述數(shù)據(jù)一致支持持續(xù)釋放組合物中5％布比卡因在所研究的后期時間點表現(xiàn)出來的顯著止疼作用。所述5％的布比卡因控釋組合物始終提供持續(xù)的止疼作用并逆轉了腹部切口對除豎向行為外的所有行為量度的作用。在腹膜內層和外側腹肌層水平同時施用1.25％的布比卡因后，發(fā)現(xiàn)有一些止疼作用，然而這些作用并不像僅在外側肌肉層施用5％布比卡因后所發(fā)現(xiàn)的那些作用那樣一致。所述5％布比卡因的作用在第48小時和第72小時時間點更為顯著。這些動物在早期時間點表現(xiàn)出更低的活動性的原因不很清楚，因為這些動物在其原住籠子中表現(xiàn)出正常的飲食和理毛行為且并未表現(xiàn)出處于緊張之中。這些數(shù)據(jù)確定使用本發(fā)明的含有布比卡因麻醉劑的控釋組合物的局部麻醉作用足以控制術后的疼痛。
實施例3下列劑量增加、安全性和藥物代謝動力學評價在健康的人類志愿受試者中進行，以評價含有蔗糖醋酸異丁酸酯非聚合物載體的控釋布比卡因組合物的安全性/容許性和初步藥物代謝動力學性質。
使用配制在進一步包含用作所述布比卡因和SAIB載體的溶劑的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的蔗糖醋酸異丁酸酯(SAIB)非聚合物載體中的布比卡因游離堿制備所述組合物。通過將所述SAIB載體和NMP溶劑(70∶30載體物質)與5重量％的布比卡因組合而制備所述組合物，以提供在2.5mL注射體積中含有137.5mg布比卡因的個體劑量。所述組合物以注射液提供。
在所述研究中設有兩組。組1包括6名健康男性受試者，年齡為22歲～38歲。對于組1，所有受試者在第一施用部位接受總體積為2.5mL的所述SAIB/NMP/布比卡因組合物注射液(含有137.5mg布比卡因)，該注射液以5cm拖曳注射施用在腹部皮下位置；還將2.5mL僅含有載體物質(SAIB/NMP)的安慰劑注射液施用在第二施用部位，施用時也以5cm拖曳注射施用在腹部皮下位置。在施用后，讓受試者進行長達8小時的評價以監(jiān)測施用部位的局部組織狀態(tài)并采集血漿樣品。在第1、2、3、4和28天采集另外的血漿樣品。使用標準方法檢測所有血漿樣品中布比卡因的血液濃度。
組2同樣包括6名健康男性受試者，年齡為22歲～38歲。組2分為兩個亞組，第一亞組(n＝3)接受總體積為5mL的所述SAIB/NMP/布比卡因組合物注射液(含有275mg布比卡因)，該注射液以兩次(每次各2.5mL)5cm拖曳注射施用在腹部皮下位置。第二亞組(n＝3)接受總體劑為2.5mL的僅含有載體物質(SAIB/NMP)的安慰劑注射液，該注射液同樣以兩次(每次1.25mL)5cm拖曳注射施用在腹部皮下位置。再次在施用后，讓受試者進行長至8小時的評價以監(jiān)測施用部位的局部組織狀態(tài)并采集血漿樣品。在第1、2、3、4和28天采集另外的血漿樣品。
作為所述研究的結果，發(fā)現(xiàn)所述SAIB載體和SAIB/NMP/布比卡因組合物有很好的耐受性，其中在研究的整個過程中，所述注射液沒有在注射部位導致任何可觀察到的發(fā)紅、腫脹、發(fā)癢、變色或者任何其它不良癥狀，或者任何不可接受的組織反應。此外，所述布比卡因藥物代謝動力學評價顯示適宜的所述活性布比卡因從所述SAIB載體中緩慢(延長)釋放，其中在3～4天的時間里釋放活性布比卡因。這些藥物代謝動力學的結果顯示在圖1中。正如可以看到的那樣，在進行組1(84ng/mL)和組2(174ng/mL)注射后，所述Cmax血漿布比卡因濃度明顯低于公開估測的毒性血漿濃度范圍(約1μg/mL～4μg/mL)。此外，組1和組2的曲線之間的比較顯示，隨著劑量的增加，血漿布比卡因水平以基本為線性的方式增加。而且，AUC的評價顯示出100％的布比卡因生物利用度。
實施例4下列劑量增加、藥物代謝動力學和藥效學(效能)評價在實施外科腹股溝疝氣修復術的人類患者中進行以評價含有蔗糖醋酸異丁酸酯非聚合物載體并根據(jù)本發(fā)明制備的控釋布比卡因組合物的藥效和藥物性能。所述研究比較了結合生理鹽水(安慰劑)或鹽酸布比卡因(Marcain)傷口滲入劑進行皮下施用的本發(fā)明SAIB/布比卡因組合物和皮下施用并作為開放腹股溝疝氣修復患者的滲入劑的市售布比卡因溶液(Marcain，鹽酸布比卡因BP，5.28mg/mL，等效于5mg/mL無水鹽酸布比卡因)的效能。
使用配制在進一步包含用作布比卡因和SAIB載體的溶劑的苯甲醇(BA)的蔗糖醋酸異丁酸酯(SAIB)非聚合物載體中的布比卡因游離堿制備所述測試組合物。此外還用苯甲醇作為麻醉劑。通過合并約66重量％的SAIB載體、22重量％的苯甲醇溶劑/麻醉劑和12重量％的布比卡因制備所述組合物，以提供在1.25mL注射體積中含有159.5mg布比卡因的個體劑量(在2.5mL總體劑中有319mg)。所述組合物以可注射澄清液體提供。
本實驗設計為包括多達91名患者的三組(組1有6名患者，組2有15位患者，組3有多達70名患者)。具體地說，組1包括6名健康男性受試者，年齡為23～52歲。對于組1，所有患者接受總體積為2.5mL的所述SAIB/BA/布比卡因組合物注射液(含有319mg布比卡因)，該注射液沿所述手術傷口的每一側以兩次拖曳皮下注射施用(以0.5mL/cm沿建議的5cm總長度的傷口切口施用)，并在傷口縫合前使用10mL生理鹽水滲入切開傷口(包括筋膜下)中。在距離所述切開傷口邊緣0.5cm～1.0cm并與所述切開傷口邊緣平行的位置實施所述拖曳注射，并通過平行于所述切口并沿著該切口的長度方向皮下推進針頭，在拔回針頭的同時連續(xù)注射進行。使用首次補充止疼藥的時間(Time to First SupplementalAnalgesic Medication)和補充止疼藥消耗總量(Total SupplementalAnalgesic Medication Consumption)(在4天時間內)測試評價麻醉/止疼作用。在整個研究期間(特別是在頭24小時內)定期測量血漿布比卡因濃度，以評價布比卡因早期從所述SAIB控釋組合物中釋放的量。
首次補充止疼藥的時間測試的結果如下表14所示。
表14.首次補充止疼藥的時間

補充止疼藥消耗總量(在4天時間內)測試的結果如下表15所示。
表15.補充止疼藥消耗總量

如同實施例3的研究，再次發(fā)現(xiàn)所述SAIB/BA/布比卡因組合物有很好的耐受性，其中在研究的整個過程中，所述注射沒有在注射部位導致任何可觀察到的發(fā)紅、腫脹、發(fā)癢、變色或者任何其它不良癥狀，或者任何不可接受的組織反應。此外，所述布比卡因藥物代謝動力學評價顯示所述活性布比卡因從所述SAIB載體中的延長釋放，其中在4天的時間里釋放活性布比卡因。這些藥物代謝動力學的結果顯示在圖2和3中。正如可以看到的那樣，所述SAIB/BA/布比卡因組合物快速地釋放所述活性布比卡因(在施用后約一小時內)而沒有初始突釋并在處理后至少前3天內表現(xiàn)出基本恒定的穩(wěn)態(tài)釋放。所觀察到的平均Cmax是277ng/mL±109ng/mL；Tmax為23小時±21小時；Css為191ng/mL±13ng/mL。
組2包括15名健康男性受試者，年齡為26～54歲。組2分為3個亞組，第一亞組(n＝5)接受總體劑為5.0mL的所述SAIB/BA/布比卡因組合物注射液(含有638mg布比卡因)，該注射液沿所述手術傷口的每一側以兩次拖曳皮下注射施用(以0.5mL/cm沿建議的5cm總長度的傷口切口施用)，并在傷口縫合前使用10mL生理鹽水滲入切開傷口(包括筋膜下)中。第二亞組(n＝5)接受總體積為5.0mL的所述SAIB/BA/布比卡因組合物注射液(含有638mg布比卡因)，該注射液沿所述手術傷口的每一側以兩次拖曳皮下注射施用(以0.5mL/cm沿建議的5cm總長度的傷口切口施用)，并在傷口縫合前使用10mL Marcain(0.5％鹽酸布比卡因)滲透入切開傷口(包括筋膜下)中以對每位患者施用總量為688mg的布比卡因。第三亞組(n＝5)接受總體積為5.0mL的Marcain(0.5％鹽酸布比卡因)組合物注射液，該注射液沿所述手術傷口的每一側以兩次拖曳皮下注射施用(以0.5mL/cm沿建議的5cm總長度的傷口切口施用)，并在傷口縫合前使用10mL Marcain滲透入切開傷口(包括筋膜下)以對每位患者施用總量為75mg的布比卡因。
使用首次補充止疼藥的時間、“休息時”切口部位疼痛分數(shù)和補充止疼藥消耗總量在4天時間內)測試來評價麻醉/止疼作用。在研究的整個過程中(特別是在頭24小時內)定期測量血漿布比卡因濃度，以評價布比卡因早期從所述SAIB控釋組合物中釋放的量。
組2的所有三個亞組的首次補充止疼藥的時間測試和補充止疼藥消耗總量(在4天時間內)測試的結果如下表16中所示。
表16.平均首次補充止疼藥的時間和平均補充止疼藥消耗總量(在4天時間內)

(*亞組1中的三位患者和亞組2中的兩位患者在整4天的時間里未施用補充止疼藥劑量。)所述SAIB/BA/布比卡因組合物再次具有很好的耐受性(亞組1和2的患者)，其中在研究的整個過程中，所述注射沒有在注射部位導致任何可觀察到的發(fā)紅、腫脹、發(fā)癢、變色或者任何其它不良癥狀，或者任何不可接受的組織反應。此外，所述布比卡因藥物代謝動力學評價顯示所述活性布比卡因從所述SAIB載體中的延長釋放，其中在4天的時間里釋放活性布比卡因。這些藥物代謝動力學的結果顯示在圖4和5中。正如可以看到的那樣，所述SAIB/BA/布比卡因組合物快速地釋放所述活性布比卡因(在施用后約一小時內)而沒有初始突釋并在處理后至少前3天內表現(xiàn)出基本恒定的穩(wěn)態(tài)釋放。
組2的所有三個亞組的藥效學如下表17所示。
表17.組2的藥效

如在組2研究的結果中可以看到的那樣，本發(fā)明的控釋組合物在手術后至少4天的時間內提供了有效的局部麻醉作用，極大地減少了對補充止疼藥的需求。實際上，50％接受本發(fā)明的SAIB/BA/布比卡因組合物的患者(在亞組1和2中的10名患者中的5名)在整整4天的時間里不需要補充止疼藥。在亞組1和2中的確需要補充止疼藥的那些患者仍然能推遲其首次補充止疼藥約2～3天，顯示在手術后至少2天的時間內的有效局部麻醉作用。此外，與對照組(亞組3)患者在4天的測試期內需要平均11劑量的補充止疼藥形成對比的是，在亞組1和2中的補充止疼藥的量急劇減少，相同時期內為2.4劑量到2.6劑量。
此外，從組2的藥物代謝動力學數(shù)據(jù)來看，該數(shù)據(jù)提示使用本發(fā)明的控釋組合物再重現(xiàn)性地施用638mg～688mg布比卡因的有效皮下劑量來提供大約300ng/mL的有效穩(wěn)態(tài)血漿布比卡因濃度。
對于組2的所有3個亞組的“休息時”切口部位疼痛分數(shù)的結果如圖6所示。亞組3數(shù)據(jù)由頂部曲線(△)表示，亞組2數(shù)據(jù)由中間曲線(□)表示，而亞組1數(shù)據(jù)由底部曲線(◇)表示。為了方面起見，首次補充止疼劑的平均時間表示在每條曲線上。使用0mm～100mm直觀類比標度(VAS)(分數(shù)范圍從0(無疼痛)至100(最難以想象的疼痛))記錄切口疼痛強度。每一個VAS分數(shù)記錄為標度上的單條垂直線。所述測試進行如下。在手術日(第0天)，在施用所述測試組合物(如上所述，亞組1接受SAIB/BA/布比卡因和生理鹽水；亞組2接受SAIB/BA/布比卡因和Marcain；以及亞組3接受Marcain和Marcain)后60分鐘開始記錄切口疼痛分數(shù)。其后，每30分鐘記錄切口疼痛分數(shù)直到第4小時評價時間點，然后每小時記錄切口疼痛分數(shù)直到第8小時評價時間點，最后在第12小時評價時間點記錄切口疼痛分數(shù)。在隨后第1天到第3天，根據(jù)在第0天施用所述測試組合物的時間在早上記錄切口疼痛分數(shù)。這些后續(xù)測量在12小時的評價時間里以4小時的間隔進行(4次測量)。在該4天的評價中任何伴隨(補充)藥物的使用時間也都要記錄。
正如通過評價在圖6中繪制的所述切口部位疼痛分數(shù)測試結果所看到的那樣，接受所述SAIB/BA/布比卡因測試組合物的亞組(亞組1和2)與接受所述Marcain測試組合物的亞組(亞組3)相比，其在整個測試時間里都表現(xiàn)出更低的平均VAS分數(shù)。這些結果表明，本發(fā)明的組合物在施用于受試對象后在所述切口受傷部位提供持續(xù)時間至少為約36～48小時的持續(xù)局部麻醉。
組3的患者將被分為2個處理亞組。第一亞組接受總體積為7.5mL的所述SAIB/BA/布比卡因組合物注射液(含有958mg布比卡因)，該注射液沿所述手術傷口的每一側以兩次拖曳皮下注射施用(以0.75mL/cm沿建議的5cm總長度的切開傷口施用)，并在傷口縫合前使用10mLMarcain(0.5％鹽酸布比卡因)滲透入切開傷口(包括筋膜下)以對每位患者施用總量為1,008mg的布比卡因。第二亞組接受總體積為7.5mL的Marcain(0.5％鹽酸布比卡因)組合物注射液，該注射液沿所述手術傷口的每一側以兩次拖曳皮下注射施用(以0.75mL/cm沿建議的5cm總長度的傷口切口施用)，并在傷口縫合前使用10mL Marcain滲透入切開傷口(包括筋膜下)以對每位患者施用總量為87.5mg的布比卡因。
使用首次補充止疼藥的時間和補充止疼藥消耗總量(在4天時間內)評價麻醉/止疼作用。在研究的整個期間(特別是在頭24小時內)定期測量血漿布比卡因濃度，以評價布比卡因早期從所述SAIB控釋組合物中釋放的量。可預期較高劑量的根據(jù)本發(fā)明制備的SAIB/BA/布比卡因控釋組合物與組2測試受試者的那些組合物相比將提供類似或者甚至更高效能的結果。
如此已對本發(fā)明進行了描述，對于本領域技術人員顯而易見的變化和改進應理解為處在所附權利要求的范圍內。
權利要求
1.一種包含麻醉劑和藥用非聚合物載體的組合物，其中所述非聚合物載體控制所述麻醉劑的釋放而提供麻醉作用，其特征在于在施用于受試對象后沒有初始突釋并且持續(xù)時間為施用后至少約24小時的持續(xù)局部麻醉。
2.如權利要求1所述的組合物，其中所述非聚合物載體足以提供所述麻醉劑的一級控釋曲線或者所述麻醉劑的假零級釋放曲線。
3.如權利要求1所述的組合物，其中所述麻醉劑提供施用于受試對象后至少約36小時～48小時的持續(xù)局部麻醉。
4.如權利要求3所述的組合物，其中所述麻醉劑提供施用于受試對象后至少約48小時～72小時的持續(xù)局部麻醉。
5.如權利要求1所述的組合物，其中所述麻醉劑是局部麻醉劑。
6.如權利要求5所述的組合物，其中所述麻醉劑是酰胺類或酯類局部麻醉劑。
7.如權利要求6所述的組合物，其中所述麻醉劑是布比卡因。
8.如權利要求1所述的組合物，其中所述麻醉劑以游離堿形式存在。
9.如權利要求1所述的組合物，其中所述非聚合物載體基本不溶于水或水性生物系統(tǒng)。
10.如權利要求9所述的組合物，該組合物進一步含有在水或水性系統(tǒng)中能夠分散的、能夠溶解的或能夠混溶的溶劑。
11.如權利要求10所述的組合物，其中所述溶劑是有機溶劑。
12.如權利要求11所述的組合物，其中所述溶劑在所述組合物被放到生物系統(tǒng)中后能夠從該組合物中擴散、分散或浸濾掉，從而使所述非聚合物載體能夠凝集或沉淀而原位形成固體植入物。
13.如權利要求9所述的組合物，其中所述非聚合物載體是液體。
14.如權利要求13所述的組合物，其中所述非聚合物載體是在37℃具有至少約5,000cP的粘度并在周圍環(huán)境條件或生理條件下不發(fā)生有序結晶的高粘度液體載體材料(“HVLCM”)。
15.如權利要求14所述的組合物，該組合物進一步含有能夠溶解所述非聚合物載體的溶劑。
16.如權利要求15所述的組合物，其中所述溶劑選自由乙醇、二甲亞砜、檸檬酸三乙酯、乳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲酸芐酯、苯甲醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、聚乙二醇、丙三醇、四氫呋喃聚乙二醇醚、2-吡咯烷酮、四氟乙烷、辛酸和/或癸酸與丙三醇或亞烷基二醇的酯以及它們的組合所組成的組。
17.如權利要求15所述的組合物，其中所述溶劑足以降低所述HVLCM的粘度。
18.如權利要求15所述的組合物，其中所述溶劑是第二麻醉劑。
19.如權利要求18所述的組合物，其中所述溶劑是苯甲醇。
20.如權利要求14所述的組合物，其中所述HVLCM是酯。
21.如權利要求20所述的組合物，其中所述HVLCM是糖酯。
22.如權利要求21所述的組合物，其中所述HVLCM是蔗糖醋酸異丁酸酯。
23.如權利要求1所述的組合物，其中所述非聚合物載體以相對于所述組合物的總重量約99.5重量％～約1重量％的量存在于所述組合物中。
24.如權利要求23所述的組合物，其中所述非聚合物載體以相對于所述組合物的總重量約95重量％～約10重量％的量存在于所述組合物中。
25.如權利要求24所述的組合物，其中所述非聚合物載體以相對于所述組合物的總重量約75重量％～約25重量％的量存在于所述組合物中。
26.如權利要求1所述的組合物，其中所述麻醉劑以相對于所述組合物的總重量約30重量％～約1重量％的量存在于所述組合物中。
27.如權利要求26所述的組合物，其中所述第一麻醉劑以相對于所述組合物的總重量約25重量％～約5重量％的量存在于所述組合物中。
28.如權利要求27所述的組合物，其中所述第一麻醉劑以相對于所述組合物的總重量約20重量％～約10重量％的量存在于所述組合物中。
29.如權利要求1所述的組合物，其中所述組合物以乳劑、糊劑、凝膠劑、漿劑、霜劑、膜劑、噴霧劑、固體劑、顆粒劑、微顆粒劑、粉劑、植入物或液體劑的形式提供。
30.如權利要求1所述的組合物，該組合物進一步含有與所述非聚合物載體不混溶的材料。
31.如權利要求30所述的組合物，其中所述組合物是液體乳劑。
32.如權利要求31所述的組合物，其中所述非聚合物載體存在于所述乳劑的分散相中。
33.如權利要求31所述的組合物，其中所述非聚合物載體存在于所述乳劑的連續(xù)相中。
34.如權利要求1所述的組合物，該組合物進一步含有添加劑。
35.如權利要求1所述的組合物，其中所述麻醉作用的特征還在于在施用于所述受試對象后約2小時內開始。
36.如權利要求35所述的組合物，其中所述麻醉作用在施用于所述受試對象后約30分鐘內開始。
37.如權利要求1所述的組合物，其中，當皮下施用所述組合物時，該組合物能提供周期為至少約24小時的所述麻醉劑的至少約200ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
38.如權利要求37所述的組合物，其中所述組合物能提供所述麻醉劑的至少約250ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
39.如權利要求37所述的組合物，其中所述組合物能提供所述麻醉劑的至少約300ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
40.如權利要求37所述的組合物，其中所述組合物能提供所述麻醉劑的至少約350ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
41.一種含有麻醉劑和藥用非聚合物載體的組合物，其中所述非聚合物載體控制所述麻醉劑的釋放而提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于施用于受試對象后的持續(xù)局部麻醉，并且當皮下施用所述組合物時，該組合物還能提供周期為至少約24小時的所述麻醉劑的至少約200ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
42.如權利要求41所述的組合物，其中所述組合物能提供所述麻醉劑的至少約250ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
43.如權利要求41所述的組合物，其中所述組合物能提供所述麻醉劑的至少約300ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
44.如權利要求41所述的組合物，其中所述組合物能提供所述麻醉劑的至少約350ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
45.如權利要求41所述的組合物，其中所述組合物能提供周期為至少約48小時的所述持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
46.如權利要求41所述的組合物，其中所述組合物的特征還在于不具有任何實質性的初始突釋。
47.如權利要求41所述的組合物，其中所述非聚合物載體足以提供所述麻醉劑的一級控釋曲線或所述麻醉劑的假零級釋放曲線。
48.如權利要求41所述的組合物，其中所述麻醉劑提供施用于受試對象后至少約36小時～48小時的持續(xù)局部麻醉。
49.如權利要求48所述的組合物，其中所述麻醉劑提供施用于受試對象后至少約48小時～72小時的持續(xù)局部麻醉。
50.如權利要求41所述的組合物，其中所述麻醉劑是局部麻醉劑。
51.如權利要求50所述的組合物，其中所述麻醉劑是酰胺類或酯類局部麻醉劑。
52.如權利要求51所述的組合物，其中所述麻醉劑是布比卡因。
53.如權利要求41所述的組合物，其中所述麻醉劑以游離堿形式存在。
54.如權利要求41所述的組合物，其中所述非聚合物載體基本不溶于水或水性生物系統(tǒng)。
55.如權利要求54所述的組合物，該組合物進一步含有在水或水性系統(tǒng)中能夠分散的、能夠溶解的或能夠混溶的溶劑。
56.如權利要求55所述的組合物，其中所述溶劑是有機溶劑。
57.如權利要求56所述的組合物，其中所述溶劑在所述組合物被放到生物系統(tǒng)中后能夠從該組合物中擴散、分散或浸濾掉，從而使所述非聚合物載體能夠凝集或沉淀而原位形成固體植入物。
58.如權利要求54所述的組合物，其中所述非聚合物載體是液體。
59.如權利要求58所述的組合物，其中所述非聚合物載體是在37℃具有至少約5,000cP的粘度并在周圍環(huán)境條件或生理條件下不發(fā)生有序結晶的高粘度液體載體材料(“HVLCM”)。
60.如權利要求59所述的組合物，該組合物進一步含有能夠溶解所述非聚合物載體的溶劑。
61.如權利要求60所述的組合物，其中所述溶劑選自由乙醇、二甲亞砜、檸檬酸三乙酯、乳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲酸芐酯、苯甲醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、聚乙二醇、甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚、2-吡咯烷酮、四氟乙烷、辛酸和/或癸酸與丙三醇或亞烷基二醇的酯以及它們的組合所組成的組。
62.如權利要求60所述的組合物，其中所述溶劑足以降低所述HVLCM的粘度。
63.如權利要求60所述的組合物，其中所述溶劑是第二麻醉劑。
64.如權利要求63所述的組合物，其中所述溶劑是苯甲醇。
65.如權利要求59所述的組合物，其中所述HVLCM是酯。
66.如權利要求65所述的組合物，其中所述HVLCM是糖酯。
67.如權利要求66所述的組合物，其中所述HVLCM是蔗糖醋酸異丁酸酯。
68.如權利要求41所述的組合物，其中所述非聚合物載體以相對于所述組合物的總重量約99.5重量％～約1重量％的量存在于所述組合物中。
69.如權利要求68所述的組合物，其中所述非聚合物載體以相對于所述組合物的總重量約95重量％～約10重量％的量存在于所述組合物中。
70.如權利要求69所述的組合物，其中所述非聚合物載體以相對于所述組合物的總重量約75重量％～約25重量％的量存在于所述組合物中。
71.如權利要求41所述的組合物，其中所述麻醉劑以相對于所述組合物的總重量約30重量％～約1重量％的量存在于所述組合物中。
72.如權利要求71所述的組合物，其中所述第一麻醉劑以相對于所述組合物的總重量約25重量％～約5重量％的量存在于所述組合物中。
73.如權利要求72所述的組合物，其中所述第一麻醉劑以相對于所述組合物的總重量約20重量％～約10重量％的量存在于所述組合物中。
74.如權利要求41所述的組合物，其中所述組合物以乳劑、糊劑、凝膠劑、漿劑、霜劑、膜劑、噴霧劑、固體劑、顆粒劑、微顆粒劑、粉劑、植入物或液體劑的形式提供。
75.如權利要求41所述的組合物，該組合物進一步含有與所述非聚合物載體不混溶的材料。
76.如權利要求75所述的組合物，其中所述組合物是液體乳劑。
77.如權利要求76所述的組合物，其中所述非聚合物載體存在于所述乳劑的分散相中。
78.如權利要求76所述的組合物，其中所述非聚合物載體存在于所述乳劑的連續(xù)相中。
79.如權利要求41所述的組合物，該組合物進一步含有添加劑。
80.如權利要求41所述的組合物，其中所述麻醉作用的特征還在于在施用于所述受試對象后約2小時內開始。
81.如權利要求80所述的組合物，其中所述麻醉作用在施用于所述受試對象后約30分鐘內開始。
82.一種含有第一麻醉劑、第二麻醉劑和藥用非聚合物載體的組合物，其中所述第二麻醉劑是用于第一麻醉劑的溶劑并在施用于受試對象后提供初始麻醉作用，并且其中所述載體控制所述第一麻醉劑的釋放而提供隨后的麻醉作用，所述隨后的麻醉作用的特征在于施用于受試對象后在2小時內開始而沒有初始突釋并且持續(xù)時間為施用后至少約24小時的持續(xù)局部麻醉。
83.如權利要求82所述的組合物，其中所述非聚合物載體足以提供所述第一麻醉劑的一級控釋曲線或所述第一麻醉劑的假零級釋放曲線。
84.如權利要求82所述的組合物，其中所述第二麻醉劑也是用于所述非聚合物載體的溶劑。
85.如權利要求82所述的組合物，其中所述第一麻醉劑提供施用于受試對象后至少約36小時～48小時的持續(xù)局部麻醉。
86.如權利要求85所述的組合物，其中所述第一麻醉劑提供施用于受試對象后至少約48小時～72小時的持續(xù)局部麻醉。
87.如權利要求82所述的組合物，其中所述第一麻醉劑是局部麻醉劑。
88.如權利要求87所述的組合物，其中所述第一麻醉劑是酰胺類或酯類局部麻醉劑。
89.如權利要求88所述的組合物，其中所述第一麻醉劑是布比卡因。
90.如權利要求82所述的組合物，其中所述第一麻醉劑以游離堿形式存在。
91.如權利要求82所述的組合物，其中所述第二麻醉劑是選自由醇、芳香醇、酸、酸衍生物以及它們的組合所組成的組中的溶劑。
92.如權利要求91所述的組合物，其中所述第二麻醉劑是苯甲醇。
93.如權利要求82所述的組合物，其中所述非聚合物載體基本不溶于水或水性生物系統(tǒng)。
94.如權利要求93所述的組合物，該組合物進一步含有在水或水性系統(tǒng)中能夠分散的、能夠溶解的或能夠混溶的溶劑。
95.如權利要求94所述的組合物，其中所述溶劑是有機溶劑。
96.如權利要求95所述的組合物，其中所述溶劑在所述組合物被放到生物系統(tǒng)中后能夠從所述組合物中擴散、分散或浸濾掉，從而使所述非聚合物載體能夠凝集或沉淀而原位形成固體植入物。
97.如權利要求93所述的組合物，其中所述非聚合物載體是液體。
98.如權利要求97所述的組合物，其中所述非聚合物載體是在37℃具有至少約5,000cP的粘度并在周圍環(huán)境條件或生理條件下不發(fā)生有序結晶的高粘度液體載體材料(“HVLCM”)。
99.如權利要求98所述的組合物，該組合物進一步含有能夠溶解所述非聚合物載體的溶劑。
100.如權利要求99所述的組合物，其中所述溶劑選自由乙醇、二甲亞砜、檸檬酸三乙酯、乳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲酸芐酯、苯甲醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、聚乙二醇、丙三醇、匹氫呋哺聚乙二醇醚、2-吡咯烷酮、四氟乙烷、辛酸和/或癸酸與丙三醇或亞烷基二醇的酯以及它們的組合所組成的組。
101.如權利要求98所述的組合物，其中所述溶劑足以降低所述HVLCM的粘度。
102.如權利要求101所述的組合物，其中所述溶劑是第二麻醉劑。
103.如權利要求102所述的組合物，其中所述第二麻醉劑是苯甲醇。
104.如權利要求98所述的組合物，其中所述HVLCM是酯。
105.如權利要求104所述的組合物，其中所述HVLCM是糖酯。
106.如權利要求105所述的組合物，其中所述HVLCM是蔗糖醋酸異丁酸酯。
107.如權利要求82所述的組合物，其中所述非聚合物載體以相對于所述組合物的總重量約99.5重量％～約1重量％的量存在于所述組合物中。
108.如權利要求107所述的組合物，其中所述非聚合物載體以相對于所述組合物的總重量約95重量％～約10重量％的量存在于所述組合物中。
109.如權利要求108所述的組合物，其中所述非聚合物載體以相對于所述組合物的總重量約75重量％～約25重量％的量存在于所述組合物中。
110.如權利要求82所述的組合物，其中所述第一麻醉劑以相對于所述組合物的總重量約30重量％～約1重量％的量存在于所述組合物中。
111.如權利要求110所述的組合物，其中所述第一麻醉劑以相對于所述組合物的總重量約25重量％～約5重量％的量存在于所述組合物中。
112.如權利要求111所述的組合物，其中所述第一麻醉劑以相對于所述組合物的總重量約20重量％～約10重量％的量存在于所述組合物中。
113.如權利要求82所述的組合物，其中所述第二麻醉劑以相對于所述組合物的總重量約95重量％～約1重量％的量存在于所述組合物中。
114.如權利要求113所述的組合物，其中所述第二麻醉劑以相對于所述組合物的總重量約75重量％～約10重量％的量存在于所述組合物中。
115.如權利要求114所述的組合物，其中所述第二麻醉劑以相對于所述組合物的總重量約50重量％～約15重量％的量存在于所述組合物中。
116.如權利要求82所述的組合物，其中所述組合物以乳劑、糊劑、凝膠劑、漿劑、霜劑、膜劑、噴霧劑、固體劑、顆粒劑、微顆粒劑、粉劑、植入物或液體劑的形式提供。
117.如權利要求82所述的組合物，該組合物進一步含有與所述非聚合物載體不混溶的材料。
118.如權利要求117所述的組合物，其中所述組合物是液體乳劑。
119.如權利要求118所述的組合物，其中所述非聚合物載體存在于所述乳劑的分散相中。
120.如權利要求118所述的組合物，其中所述非聚合物載體存在于所述乳劑的連續(xù)相中。
121.如權利要求82所述的組合物，該組合物進一步含有添加劑。
122.如權利要求82所述的組合物，其中當皮下施用所述組合物時，所述組合物能夠提供周期為至少約24小時的所述麻醉劑的至少約200ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
123.如權利要求122所述的組合物，其中所述組合物能提供所述麻醉劑的至少約250ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
124.如權利要求122所述的組合物，其中所述組合物能提供所述麻醉劑的至少約300ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
125.如權利要求122所述的組合物，其中所述組合物能提供所述麻醉劑的至少約350ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
126.一種液體藥物組合物，所述液體藥物組合物包含(a)非聚合物的、非水溶性的高粘度液體載體材料(“HVLCM”)，該高粘度液體載體材料在37℃具有至少5,000cP的粘度，在周圍環(huán)境條件或生理條件下不發(fā)生有序結晶；(b)第一麻醉劑；以及(c)第二麻醉劑，其中所述第二麻醉劑是用于所述第一麻醉劑的溶劑并在施用于受試對象后提供初始麻醉作用，并且其中所述HVLCM控制所述第一麻醉劑的釋放而提供隨后的麻醉作用，所述隨后的麻醉作用的特征在于施用于受試對象后2小時內開始而沒有初始突釋并且持續(xù)時間為施用后至少約24小時的持續(xù)局部麻醉。
127.如權利要求126所述的組合物，其中所述第二麻醉劑也是用于所述HVLCM的溶劑。
128.如權利要求126所述的組合物，其中所述第一麻醉劑提供施用于受試對象后至少約36小時～48小時的持續(xù)局部麻醉。
129.如權利要求128所述的組合物，其中所述第一麻醉劑提供施用于受試對象后至少約48小時～72小時的持續(xù)局部麻醉。
130.如權利要求126所述的組合物，其中所述第一麻醉劑是局部麻醉劑。
131.如權利要求130所述的組合物，其中所述第一麻醉劑是酰胺類或酯類局部麻醉劑。
132.如權利要求131所述的組合物，其中所述第一麻醉劑是布比卡因。
133.如權利要求126所述的組合物，其中所述第一麻醉劑以游離堿形式存在。
134.如權利要求126所述的組合物，其中所述第二麻醉劑是選自由醇、芳香醇、酸、酸衍生物以及它們的組合所組成的組中的溶劑。
135.如權利要求134所述的組合物，其中所述第二麻醉劑是苯甲醇。
136.如權利要求126所述的組合物，其中所述第一麻醉劑以相對于所述組合物的總重量約30重量％～約1重量％的量存在于所述組合物中。
137.如權利要求136所述的組合物，其中所述第一麻醉劑以相對于所述組合物的總重量約25重量％～約10重量％的量存在于所述組合物中。
138.如權利要求126所述的組合物，其中所述HVLCM是酯。
139.如權利要求138所述的組合物，其中所述HVLCM是糖酯。
140.如權利要求139所述的組合物，其中所述HVLCM是蔗糖醋酸異丁酸酯。
141.如權利要求126所述的組合物，該組合物進一步含有能夠溶解所述HVLCM的溶劑。
142.如權利要求141所述的組合物，其中用于所述HVLCM的所述溶劑選自由乙醇、二甲亞砜、檸檬酸三乙酯、乳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲酸芐酯、苯甲醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、聚乙二醇、丙三醇、四氫呋喃聚乙二醇醚、2-吡咯烷酮、四氟乙烷、辛酸和/或癸酸與丙三醇或亞烷基二醇的酯以及它們的組合所組成的組。
143.如權利要求142所述的組合物，其中用于所述HVLCM的溶劑是MYGLYOL材料。
144.一種液體藥物組合物，所述液體藥物組合物包含(a)非聚合物的、非水溶性的高粘度液體載體材料(“HVLCM”)，該高粘度液體載體材料在37℃具有至少5,000cP的粘度，在周圍環(huán)境條件或生理條件下不發(fā)生有序結晶；(b)第一麻醉劑；以及(c)第二麻醉劑，其中所述第二麻醉劑是用于第一麻醉劑的溶劑并在施用于受試對象后提供初始麻醉作用，并且其中所述HVLCM控制所述第一麻醉劑的釋放而提供隨后的麻醉作用，所述隨后的麻醉作用的特征在于持續(xù)局部麻醉，并且當皮下施用所述組合物時，該組合物能進一步提供周期為至少約24小時的所述麻醉劑的至少約200ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
145.如權利要求144所述的組合物，其中所述組合物能提供所述麻醉劑的至少約250ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
146.如權利要求144所述的組合物，其中所述組合物能提供所述麻醉劑的至少約300ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
147.如權利要求144所述的組合物，其中所述組合物能提供所述麻醉劑的至少約350ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
148.如權利要求144所述的組合物，其中所述組合物能提供周期為至少約48小時的所述持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
149.如權利要求144所述的組合物，其中所述組合物的特征還在于沒有任何實質性的初始突釋。
150.如權利要求144所述的組合物，其中所述第二麻醉劑也是用于所述HVLCM的溶劑。
151.如權利要求144所述的組合物，其中所述第一麻醉劑提供施用于受試對象后至少約36小時～48小時的持續(xù)局部麻醉。
152.如權利要求151所述的組合物，其中所述第一麻醉劑提供施用于受試對象后至少約48小時～72小時的持續(xù)局部麻醉。
153.如權利要求144所述的組合物，其中所述第一麻醉劑是局部麻醉劑。
154.如權利要求153所述的組合物，其中所述第一麻醉劑是酰胺類或酯類局部麻醉劑。
155.如權利要求154所述的組合物，其中所述第一麻醉劑是布比卡因。
156.如權利要求144所述的組合物，其中所述第一麻醉劑以游離堿形式存在。
157.如權利要求144所述的組合物，其中所述第二麻醉劑是選自由醇、芳香醇、酸、酸衍生物以及它們的組合所組成的組中的溶劑。
158.如權利要求157所述的組合物，其中所述第二麻醉劑是苯甲醇。
159.如權利要求144所述的組合物，其中所述第一麻醉劑以相對于所述組合物的總重量約30重量％～約1重量％的量存在于所述組合物中。
160.如權利要求159所述的組合物，其中所述第一麻醉劑以相對于所述組合物的總重量約25重量％～約10重量％的量存在于所述組合物中。
161.如權利要求144所述的組合物，其中所述HVLCM是酯。
162.如權利要求161所述的組合物，其中所述HVLCM是糖酯。
163.如權利要求162所述的組合物，其中所述HVLCM是蔗糖醋酸異丁酸酯。
164.如權利要求144所述的組合物，該組合物進一步含有能夠溶解所述HVLCM的溶劑。
165.如權利要求164所述的組合物，其中用于所述HVLCM的所述溶劑選自由乙醇、二甲亞砜、檸檬酸三乙酯、乳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲酸芐酯、苯甲醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、聚乙二醇、丙三醇、四氫呋喃聚乙二醇醚、2-吡咯烷酮、四氟乙烷、辛酸和/或癸酸與丙三醇或亞烷基二醇的酯以及它們的組合所組成的組。
166.如權利要求165所述的組合物，其中用于所述HVLCM的溶劑是MYGLYOL材料。
167.一種用于在受試對象中的部位提供麻醉作用的方法，所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者與所述部位相鄰處施用組合物，其中所述組合物包含麻醉劑和藥用非聚合物載體，并且其中所述非聚合物載體控制所述麻醉劑的釋放而提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于對所述受試對象施用后沒有初始突釋并且持續(xù)時間為施用后至少約24小時的持續(xù)局部麻醉。
168.一種用于在受試對象中的部位提供麻醉作用的方法，所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者與所述部位相鄰處施用組合物，其中所述組合物包含麻醉劑和藥用非聚合物載體，并且其中所述非聚合物載體控制所述麻醉劑的釋放而提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于在對所述受試對象施用后的持續(xù)局部麻醉，并且當皮下施用所述組合物時，該組合物能提供周期為至少約24小時的所述麻醉劑的至少約為200ng/mL的平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
169.一種用于在受試對象中的部位提供麻醉作用的方法，所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者與所述部位相鄰處施用組合物，其中所述組合物包含第一麻醉劑、第二麻醉劑和藥用非聚合物載體，所述第二麻醉劑是用于所述第一麻醉劑的溶劑并在施用后在所述部位提供初始麻醉作用，并且其中所述載體控制所述第一麻醉劑的釋放而提供隨后的麻醉作用，所述隨后的麻醉作用的特征在于在施用后約2小時內開始而沒有初始突釋并且持續(xù)時間為施用后至少約24小時的在所述部位的持續(xù)局部麻醉。
170.一種用于在受試對象中的部位提供麻醉作用的方法，所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者與所述部位相鄰處施用組合物，其中所述組合物包含(a)非聚合物的、非水溶性的高粘度液體載體材料(“HVLCM”)，該高粘度液體載體材料在37℃具有至少5,000cP的粘度，在周圍環(huán)境條件或生理條件下不發(fā)生有序結晶；(b)第一麻醉劑；以及(c)第二麻醉劑，其中所述第二麻醉劑是用于所述第一麻醉劑的溶劑并在施用于所述受試對象后在所述部位提供初始麻醉作用，并且其中所述HVLCM控制所述第一麻醉劑的釋放而提供隨后的麻醉作用，所述隨后的麻醉作用的特征在于施用后約2小時內開始而沒有初始突釋并且持續(xù)時間為施用后至少約24小時的在所述部位的持續(xù)局部麻醉。
171.一種用于在受試對象中的部位提供麻醉作用的方法，所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者與所述部位相鄰處施用組合物，其中所述組合物包含(a)非聚合物的、非水溶性的高粘度液體載體材料(“HVLCM”)，該高粘度液體載體材料在37℃具有至少5,000cP的粘度，在周圍環(huán)境條件或生理條件下不發(fā)生有序結晶；(b)第一麻醉劑；以及(c)第二麻醉劑，其中所述第二麻醉劑是用于所述第一麻醉劑的溶劑并在施用于所述受試對象后在所述部位提供初始麻醉作用，并且當皮下施用所述組合物時，該組合物能進一步提供周期為至少約24小時的所述麻醉劑的至少約200ng/mL的持續(xù)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(CSS)。
172.如權利要求167或168所述的方法，其中所述麻醉劑是布比卡因。
173.如權利要求169、170或171中任一項所述的方法，其中所述第一麻醉劑是布比卡因。
174.如權利要求169、170或171中任一項所述的方法，其中所述第二麻醉劑是苯甲醇。
175.如權利要求167、168、169、172、173或174中任一項所述的方法，其中所述非聚合物載體是蔗糖醋酸異丁酸酯。
176.如權利要求170或171所述的方法，其中所述HVLCM是蔗糖醋酸異丁酸酯。
177.如權利要求167～176中任一項所述的方法，其中所述組合物通過局部應用而施用于所述部位。
178.如權利要求167～176中任一項所述的方法，其中所述組合物透皮施用于所述部位。
179.如權利要求167～176中任一項所述的方法，其中所述組合物通過注射施用。
180.如權利要求167～176中任一項所述的方法，其中所述組合物作為植入物施用。
181.如權利要求167～180中任一項所述的方法，其中所述部位是手術傷口，并且所述組合物施用于所述傷口中和/或所述傷口相鄰處。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種優(yōu)選含有如蔗糖醋酸異丁酸酯等糖酯的持續(xù)局部麻醉組合物。具體地說，本發(fā)明提供了一種新型麻醉組合物，所述麻醉組合物包含非聚合物載體材料和麻醉劑，其中所述組合物適用于提供不具有初始突釋并且持續(xù)時間為大約24小時以上的持續(xù)局部麻醉。本發(fā)明還提供了包含第一麻醉劑和第二麻醉劑的一些組合物。在所述組合物中，所述第二麻醉劑是用于所述第一麻醉劑的溶劑并在施用于受試對象后提供初始麻醉作用。所述非聚合物載體可以選擇性地是諸如適宜的糖酯等高粘度液體載體材料。所述組合物可進一步包含一種或多種附加成分，這些附加成分包括活性材料和非活性材料。本發(fā)明還提供了使用本發(fā)明組合物在受試對象中的部位實現(xiàn)持續(xù)麻醉作用的方法。所述組合物優(yōu)選含有布比卡因和諸如蔗糖醋酸異丁酸酯等糖酯。
文檔編號A61K31/445GK101035562SQ200580031485
公開日2007年9月12日 申請日期2005年9月15日 優(yōu)先權日2004年9月17日
發(fā)明者阿德里安·尼爾·維里蒂 申請人:杜雷科特公司