瑞舒伐他汀中間體的制備方法及中間體化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種瑞舒伐他汀中間體4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈的制備方法，該方法以異丁酸乙酯與乙腈反應生成異丁酰乙腈，然后異丁酰乙腈與對氟苯甲醛和硫脲經(jīng)環(huán)合、甲基化、還原、氧化和取代步驟制得該中間體，該方法制備4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈成本低、反應簡單、收率高、易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】瑞舒伐他汀中間體的制備方法及中間體化合物

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領域】，具體是涉及一種降血脂藥瑞舒伐他汀的中間體 4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-甲腈的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 瑞舒伐他汀，化學名稱為（+)-(3R，5S)-7-[4_(4-氟苯基）-6_異丙基-2_(N-甲基 N-甲磺?；被┼奏?5-基]-3, 5-二羥基-6 (E)-庚烯酸，其結(jié)構(gòu)如下式所示，通過研究 發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀鈣作為一種HMG-CoA抑制劑，用于治療心血管疾病，具有強效、安全性高、 副作用少、耐受性良好的特點，在降低心血管疾病風險中發(fā)揮著重要作用。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種瑞舒伐他汀中間體的制備方法，包括如下步驟： 第一步，異丁酸乙酯和乙腈在強堿作用下反應，生成異丁酰乙腈； 第二步，異丁酰乙腈與對氟苯甲醛和硫脲在質(zhì)子化合物和金屬鹽存在下反應，生成四 氫嘧啶硫酮化合物；所述四氫嘧啶硫酮化合物的結(jié)構(gòu)如下式所示：
第三步，四氫嘧啶硫酮化合物與甲基化試劑反應生成二氫嘧啶甲硫基化合物；所述二 氫嘧啶甲硫基化合物的結(jié)構(gòu)如下式所示：
第四步，二氫嘧啶甲硫基化合物經(jīng)二氧化錳還原反應生成嘧啶甲硫基化合物；所述嘧 啶甲硫基化合物的結(jié)構(gòu)如下式所示：
第五步，嘧啶甲硫基化合物在催化劑存在下與氧化劑反應生成嘧啶甲磺?；衔铮?所述嘧啶甲磺?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)如下式所示：
第六步，嘧啶甲磺?；衔锱cN-甲基甲磺酰胺反應生成目標產(chǎn)物4-(4-氟苯 基）-6_異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-甲腈。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀中間體的制備方法，其特征在于，第一步中：所述 的強堿為氫化鈉、氫化鋰、氫化鈣、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉中的一種或多種；所述的異丁 酸乙酯與乙腈的摩爾用量比為1 :1?3 ;所述的異丁酸乙酯與強堿的摩爾用量比為1 :1? 3〇
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀中間體的制備方法，其特征在于，第二步中：所述 的質(zhì)子化合物為硫酸、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸氫鈉、甲磺酸、苯磺酸、甲基取代苯磺酸、乙酸、 丙酸、苯甲酸中的一種或多種；所述的金屬鹽為氯化亞銅、氯化銅、溴化亞銅、溴化銅、氯化 亞鐵、氯化鐵中的一種或多種；所述的異丁酰乙腈和質(zhì)子化合物的摩爾用量比為1 :〇. 01? 2 ;所述的異丁酰乙腈和金屬鹽的摩爾用量比為1 :0. 01?1 ;所述的異丁酰乙腈和對氟苯 甲醛的摩爾用量比為1 :1?3 ;所述的異丁酰乙腈和硫脲的摩爾用量比為1 :1?5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀中間體的制備方法，其特征在于，第三步中：所述 的甲基化試劑為硫酸二甲酯、碘甲烷；所述的四氫嘧啶硫酮化合物與甲基化試劑的摩爾用 量比為1 :1. 1?3。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀中間體的制備方法，其特征在于，第四步中：所述 的二氫嘧啶甲硫基化合物與二氧化錳的質(zhì)量用量比為1 :3?6。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀中間體的制備方法，其特征在于，第五步中：所述 的催化劑為鑰酸銨、鎢酸銨、鎢酸鈉、鑰酸鈉中的一種或多種；所述的氧化劑為雙氧水、過氧 乙酸、間氯過氧苯甲酸中的一種或多種；所述的嘧啶甲硫基化合物與催化劑的質(zhì)量用量比 為1 :0. 03?0. 08 ;所述的嘧啶甲硫基化合物與氧化劑的摩爾用量比為1 :1. 5?5 ;所述的 嘧啶甲磺?；衔锱cN-甲基甲磺酰胺摩爾用量比為1 :1?5。
7. -種瑞舒伐他汀中間體，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如下式所示：
8. -種瑞舒伐他汀中間體，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如下式所示：
9. 一種瑞舒伐他汀中間體，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如下式所示：
10. -種瑞舒伐他汀中間體，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如下式所示：
【文檔編號】C07D239/38GK104059024SQ201410267893
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年6月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月16日
【發(fā)明者】張玲玲, 戴立言, 王曉鐘, 陳英奇 申請人:浙江大學