專利名稱：抑制素與支氣管擴張藥的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供用于治療呼吸系統(tǒng)疾病例如慢性阻塞性肺病(COPD)的藥劑，其包括支氣管擴張藥(bronchodilators)、糖皮質(zhì)激素(glucocorticosteroid)和HMG-CoA還原酶抑制劑的組合。
背景技術(shù)：
許多疾病的診斷和治療因為明顯的原因都集中在特定疾病所特有的典型標準和表現(xiàn)上(由此將它與其它疾病區(qū)分)。實例有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)中關(guān)節(jié)相關(guān)的征兆核癥狀，以及COPD中的肺功能測試。
但是很多疾病具有明顯的共同病態(tài)(co-morbidity)，它們通常被認為是“其它”疾病，這是因為它們并非只有原發(fā)病(primary disease)才有的或者并非原發(fā)病所特有的。例如，心血管的共同病態(tài)可能經(jīng)常被認為是不確定的，并且不直接與例如RA或COPD等原發(fā)病相關(guān)。但是，共同病態(tài)在患者的生活質(zhì)量和社會成本方面都可能與原發(fā)病的常規(guī)表現(xiàn)一樣重要。
慢性阻塞性肺病(COPD)是用于描述患者患有不可逆氣道阻塞的術(shù)語，通常與慢性支氣管炎和肺氣腫相關(guān)，并且在流行病學(xué)上明顯與吸煙相關(guān)。COPD的特征是肺功能的衰竭加速，以及癥狀和運動能力的周期急性衰退，稱為惡化(exacerbation)。因此，該疾病是嚴重的和進行性的，并經(jīng)常導(dǎo)致嚴重呼吸能力喪失、低血氧，并且最終導(dǎo)致死亡。在工業(yè)化的社會里，COPD是導(dǎo)致死亡的第四個主要原因，并且對患者、他們的職業(yè)、醫(yī)療護理資源和社會施加沉重的負擔。在西方世界里，COPD主要出現(xiàn)在吸煙者中，但是在世界的其它地方，感染和戶內(nèi)烹調(diào)似乎是素因。COPD是這樣的疾病，其中由抽煙引起的炎癥和粘膜免疫防御的損害可能導(dǎo)致共同病態(tài)。而且，在中止抽煙長時間之后，系統(tǒng)性炎癥繼續(xù)是活躍的。
患有COPD的患者數(shù)量眾多，并且該疾病難以治療。存在對支氣管痙攣、癥狀、生活質(zhì)量和惡化有作用的治療方法，但是沒有能夠減慢肺功能發(fā)展和加速喪失的治療方法。治療的一個主要目的是減少疾病發(fā)展，并且為實現(xiàn)該目的，中止吸煙是最重要的一步。但是，遠非所有COPD患者能夠或甚至希望去戒煙，并且即使患者停止吸煙，氣道阻塞大多也不會消失。在這些情況下，藥物治療(pharmacological treatment)可提供一些緩解。到目前為止，僅有幾組已經(jīng)在COPD方面試驗并具有不同結(jié)果的藥物治療，即支氣管擴張劑和糖皮質(zhì)激素。支氣管擴張類主要由短效和長效抗膽堿能劑和β2-激動劑組成。糖皮質(zhì)激素治療方法是更加受到懷疑的，但是隨著使用長效β2-激動劑例如福莫特羅(formoterol)和沙美特羅(salmeterol)以及糖皮質(zhì)激素例如布地奈德(budesonide)和氟替卡松丙酸酯(fluticasone)的組合治療的引入，一種新的藥理工具已經(jīng)變得可用了。近幾年，已經(jīng)可獲得包含長效β2-激動劑和糖皮質(zhì)激素例如福莫特羅/布地奈德(AstraZeneca)和沙美特羅/氟替卡松丙酸酯(GSK)的組合產(chǎn)品。
此外，目前開發(fā)用于特定疾病的征兆和癥狀的抗炎藥，可能沒有被優(yōu)化用于長期治療并發(fā)的系統(tǒng)性炎癥，并發(fā)的系統(tǒng)性炎癥被假定是許多共同病態(tài)的原因。這種治療必須能夠減輕正在進行的系統(tǒng)性炎癥，并且仍然具有好的耐受性和安全性。
發(fā)明內(nèi)容
許多?？漆t(yī)師表達了在COPD的所有方面存在新治療的需要，但是尤其重要的是找到消除或至少減輕疾病隨著時間逐漸惡化的方法。
由于大量炎癥細胞被活化，所以幾種炎癥介質(zhì)很可能與COPD相關(guān)。在治療例如哮喘的醫(yī)療實踐中，對單個介質(zhì)的影響在新療法的開發(fā)中是不成功的。與哮喘相比，不同的介質(zhì)與COPD相關(guān)，因此必需開發(fā)不同的藥物。在針對COPD的靶標中，已經(jīng)提到了白細胞三烯B4抑制劑、趨化因子拮抗劑、中性白細胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase)、磷酸二酯酶-4抑制劑、組織蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、蛋白酶抑制劑和許多其它的。有力的證據(jù)表明，與COPD相關(guān)的肺損害是由蛋白酶之間的不平衡引起的。
基質(zhì)金屬蛋白酶能夠降解肺實質(zhì)(lung parenchyma)的細胞外基質(zhì)的所有組分，包括彈性蛋白酶、膠原、蛋白聚糖、層粘連蛋白和纖連蛋白(FASEBJ，121075(1998))。已經(jīng)開發(fā)了一些非選擇性MMP抑制劑，但是長期使用中的副作用是個問題?，F(xiàn)在正在開發(fā)更具選擇性的單個MMP的抑制劑例如MMP-9和MMP-12。
抑制素(statin)逐漸被認為是抗炎藥劑。Schenbeck和Libby在Circulation，109(suppl.II)，II-18-26(2004)中提到了這一點，并且綜述了有關(guān)抑制素(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑)作為抗炎藥劑的體外和體內(nèi)證據(jù)。這些作者根本沒有提到抑制素在任何種類的呼吸系統(tǒng)疾病中用途的任何聯(lián)系。
抑制素是最常用的降酯化合物(lipid-lowering compound)。實例有洛伐他汀(lovastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)(CrestorTM，AstraZeneca)、普伐他汀(pravastatin)(PravacholTM，Bristol-Myers Squibb)、辛 伐 他 汀(simvastatin)(ZocordTM，Merck)、伊伐他汀(itavastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)(LipitorTM，Pfizer)和美伐他汀(mevastatin)。WO 00/48626(Univ.of Washington)提供了一種包括濃度小于0.1mg的HMG-CoA還原酶抑制劑(抑制素)的組合物，和一種用抑制素的氣溶膠制劑治療包括COPD的肺部疾病的方法。
EP 1275 388 (Takeda)提供了一種TNF-α抑制劑(抑制素)，其用于預(yù)防和治療TNF-α相關(guān)的疾病，例如包括哮喘和COPD的炎癥性疾病。
抑制素辛伐他汀已經(jīng)顯示出了降低源自慢性支氣管炎患者的肺泡巨噬細胞中的炎癥活性(Circulation 101(2000)，1760)。對接受抑制素的患者的研究表明，抑制素治療的啟動與FEV1衰減速度的顯著增加(使用某些患者選擇標準)相關(guān)，F(xiàn)EV1衰減與香煙利用率不相關(guān)。Prestatin基線FEV1的斜率為-109.2ml/yr，接受抑制素治療的斜率為-46.7ml/yr(Chest，120(4)，suppl，p291S(2001))。
現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)，HMG-CoA還原酶抑制劑(優(yōu)選為抑制素)、支氣管擴張藥物和糖皮質(zhì)激素的組合，分開、順序或同時給藥的，可加強各個組分的效果，并且還產(chǎn)生比傳統(tǒng)COPD治療更好的效果。對肺功能的快速衰減可觀測到治療效果，肺功能的快速衰減是COPD的特點，并且對系統(tǒng)性炎癥可觀察到該效果，系統(tǒng)性炎癥也是COPD的特征。根據(jù)本發(fā)明的組合的長期效果將是保護肺功能和公認的更少共同病態(tài)(基于系統(tǒng)性炎癥的效果)。
第一方面，本發(fā)明提供藥物組合(pharmaceutical combination)，其以混合或分開的形式包括(a)一種或多種第一活性成分，其為抑制素、其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物；
(b)一種或多種第二活性成分，其為支氣管擴張藥、其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物；和任選地(c)一種或多種第三活性成分，其為糖皮質(zhì)激素、其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物。
本發(fā)明的組合能夠用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，例如哮喘、COPD和纖溶性疾病(fibrolytic disease)，例如全身性硬化癥(systemic sclerosis)、小泡炎(alveolitis)、肉樣瘤病(sarcoidosis)和特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonaryfibrosis)。
本發(fā)明的藥物活性劑包括抑制素如洛伐他汀、羅蘇伐他汀(CrestorTM，AstraZeneca)、普伐他汀(PravacholTM，Bristol-Myers Squibb)、辛伐他汀(ZocordTM，Merck)、伊伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀(LipitorTM，Pfizer)和美伐他汀。
合適的糖皮質(zhì)激素包括布地奈德、氟替卡松(例如作為丙酸酯)、莫米松(mometasone)(例如作為糠酸酯(furoate ester))、倍氯米松(beclomethasone)(例如作為17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、環(huán)索奈德(ciclesonide)、氯替潑諾(loteprednol)(例如作為依碳酸酯(etabonate))、依替潑諾(etiprednol)(例如作為二氯乙酸酯)、曲安西龍(triamcinolone)(例如作為縮丙酮，acetonide)、氟尼縮松(flunisolide)、zoticasone、氟莫奈德(flumoxonide)、羅氟奈德(rofleponide)、布替可特(butixocort)(例如作為丙酸酯)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、替潑尼旦(tipredane)、根據(jù)WO 2002/12265、WO 2002/12266和WO 2002/88167的類固醇酯類(I)，例如6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾(androsta)-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲基酯、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯和6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲基酯、根據(jù)DE 4129535(II)的類固醇酯等。
優(yōu)選的支氣管擴張藥是長效β2-激動劑。合適的長效β2-激動劑包括沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、班布特羅(bambuterol)、TA 2005(化學(xué)鑒定為2(1H)-喹諾酮、8-羥基-5-[1-羥基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]-單鹽酸鹽、[R-(R*，R*)]，也由Chemical Abstract ServiceRegistry Number 137888-11-0確定并公開于美國專利4,579,854(＝CHF-4226，carmoterol)中)、QAB149(CAS no312753-06-3；indacaterol)、甲酰苯胺衍生物(HI)例如WO 2002/76933中公開的3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰氨基)-4-羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)己基]氧}-丁基)-苯磺酰胺、苯磺酰胺衍生物(IV)例如WO 2002/88167中公開的3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧}丁基)苯磺酰胺、如WO 2003/042164和WO2005/025555中公開的芳基苯胺受體激動劑(V)、如WO 2004/032921中公開的吲哚衍生物等。在抗膽堿能化合物中，可提及的有異丙托銨(ipratropium)(例如作為溴化物)、噻托銨(tiotropium)(例如作為溴化物)、氧托銨(oxitropium)(例如作為溴化物)、托特羅定(tolterodine)、solifenacin(例如作為丁二酸酯)、imidafenacin、達非那新(darifenacin)、fesoterodine、甘羅銨(glycopyrronium)(例如作為溴化物)、甲哌酯(mepensolate)(例如作為溴化物)、喹核堿衍生物如US 2003/0055080中公開的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物等。這些化合物中的幾個可以以藥物可接受的酯、鹽、溶劑化物例如水合物、或這種酯或鹽的溶劑化物的形式(如果有的話)給藥。上述化合物的兩種外消旋混合物和一種或多種光學(xué)異構(gòu)體都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
合適的生理上可接受的鹽包括源于無機和有機酸的酸加成鹽，例如氯化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、4-甲氧基苯甲酸鹽、2-或4-羥基苯甲酸鹽、4-氯苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、抗壞血酸鹽、醋酸鹽、丁二酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、丙三酸鹽(tricarballylate)、羥基萘羧酸鹽(昔奈酸鹽)或油酸鹽或其溶劑化物。第二活性成分優(yōu)選為富馬酸福莫特羅二水合物或沙美特羅昔奈酸酯(salmeterol xinafoate)。
用于本發(fā)明的優(yōu)選藥理活性的抑制素包括羅蘇伐他汀和阿托伐他汀。優(yōu)選的糖皮質(zhì)激素藥劑包括莫米松糠酸酯(mometasone furoate)、環(huán)索奈德、zoticasone、氟莫奈德、類固醇(I)、類固醇(II)、氟替卡松丙酸酯和布地奈德，甚至更優(yōu)選的是布地奈德。優(yōu)選的藥理活性的長效β2-激動劑為沙美特羅昔奈酸酯、甲酰苯胺衍生物(III)、苯磺酰胺衍生物(IV)和福莫特羅(例如作為富馬酸酯二水合物)，甚至更優(yōu)選的是富馬酸福莫特羅二水合物。更優(yōu)選的抗膽堿能劑為噻托銨、托特羅定、如US 2003/0055080中公開的喹核堿。
優(yōu)選地，從每類中提出一種活性成分，即一種抑制素、一種支氣管擴張藥和一種糖皮質(zhì)激素。
優(yōu)選的組合包括阿托伐他汀/富馬酸福莫特羅二水合物，羅蘇伐他汀/富馬酸福莫特羅二水合物，普伐他汀/富馬酸福莫特羅二水合物，辛伐他汀/富馬酸福莫特羅二水合物，阿托伐他汀/布地奈德/富馬酸福莫特羅二水合物，羅蘇伐他汀/布地奈德/富馬酸福莫特羅二水合物，羅蘇伐他汀/環(huán)索奈德/富馬酸福莫特羅二水合物，阿托伐他汀/氟替卡松丙酸酯/沙美特羅昔奈酸酯，阿托伐他汀/環(huán)索奈德/富馬酸福莫特羅二水合物，羅蘇伐他汀/莫米松糠酸酯/富馬酸福莫特羅二水合物，和羅蘇伐他汀/氟替卡松丙酸酯/富馬酸福莫特羅二水合物。
最優(yōu)選的組合是羅蘇伐他汀/富馬酸福莫特羅二水合物，阿托伐他汀/布地奈德/富馬酸福莫特羅二水合物，和羅蘇伐他汀/布地奈德/富馬酸福莫特羅二水合物。
其它優(yōu)選的組合包括羅蘇伐他汀/富馬酸福莫特羅二水合物/噻托溴銨，阿托伐他汀/富馬酸福莫特羅二水合物/噻托溴銨，阿托伐他汀/富馬酸福莫特羅二水合物/托特羅定，羅蘇伐他汀/噻托溴銨，和阿托伐他汀/噻托溴銨。
根據(jù)本發(fā)明，提供一種在用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥劑制造中的組合，其以混合或分開的形式包括(a)一種或多種第一活性成分，其為抑制素、其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物；(b)一種或多種第二活性成分，其為支氣管擴張藥、其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物；和任選地(c)一種或多種第三活性成分，其為糖皮質(zhì)激素、其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物。
本發(fā)明還提供治療呼吸系統(tǒng)疾病的方法，其包括對患者給藥治療有效量的組合，該組合以混合或分開的形式包括(a)一種或多種第一活性成分，其為抑制素、其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物；(b)一種或多種第二活性成分，其為支氣管擴張藥、其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物；和任選地(c)一種或多種第三活性成分，其為糖皮質(zhì)激素、其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物。
所述組分的有效劑量強烈地取決于所用的特定化合物和給藥方式，以及被治療的個體重量和疾病狀態(tài)。抑制素的口服給藥劑量通常為約0.01mg～約200mg，優(yōu)選10mg～80mg，更優(yōu)選5mg～40mg；對于吸入劑量，優(yōu)選為0.001mg～約25mg，甚至更優(yōu)選0.1mg～25mg的劑量。
長效β2-激動劑的合適日劑量根據(jù)每種化合物的效力為1μg～100mg，例如對于福莫特羅，日劑量為1～100μg，優(yōu)選的劑量為3～48μg(作為富馬酸酯二水合物)。糖皮質(zhì)激素的合適日劑量為50μg～2000μg，例如對于布地奈德，日劑量為50μg～1600μg?？鼓憠A能劑的吸入劑量為1μg～300μg，優(yōu)選地，對于異丙托溴銨(AtroventTM，Boehringer Ingelheim)，劑量為10～200μg，對于噻托銨(SpirivaTM，Boehringer Ingelheim)，劑量為1～50μg。
合適地，第二活性成分與第三活性成分的摩爾比為1∶2500至12∶1。
第二活性成分與第三活性成分的摩爾比優(yōu)選為1∶555至2∶1，更優(yōu)選為1∶150至1∶1。第二活性成分與第三活性成分的摩爾比更優(yōu)選為1∶133至1∶6。第二活性成分與第三活性成分的摩爾比最優(yōu)選為1∶70至1∶4。
本發(fā)明的組分可以以混合的形式給藥，即一起給藥，或分開給藥。當一起給藥時，所述組分可作為單個藥物組合物給藥，如通過例如吸入給藥的固定組合?？蛇x擇地，所述組分可被分開給藥，即一種接一種地給藥，例如口服抑制素和吸入兩種剩余的組分。分開給藥的時間間隔可為從直接順序(一種接著一種)給藥到分隔幾個小時給藥中的任何一種。
本發(fā)明能夠治療的呼吸系統(tǒng)疾病的例子可包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、系統(tǒng)性硬化、小泡炎、肉樣瘤病、囊性纖維化病、纖維蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎(pseudomembraneous rhinitis)及特發(fā)性肺纖維化。
本發(fā)明還提供制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，其包括混合
(a)一種或多種第一活性成分，其為抑制素、其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物；(b)一種或多種第二活性成分，其為支氣管擴張藥、其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物；和任選地(c)一種或多種第三活性成分，其為糖皮質(zhì)激素、其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物；與藥物可接受的助劑、稀釋劑或載體。
治療活性成分可作為預(yù)防性治療或在治愈的醫(yī)療情況過程中預(yù)防性地給藥。
藥物組合物可以溶液劑、混懸劑、氟烷氣溶膠劑和干粉制劑的形式局部給藥(例如給藥至肺和/或氣道或皮膚)；或全身給藥，例如通過以片劑、膠囊劑、糖漿劑、粉劑或顆粒劑形式口服給藥，或通過以溶液劑或混懸劑的形式腸胃外給藥，或通過皮下給藥，或通過以栓劑或泡沫的形式直腸給藥或經(jīng)皮(transdermally)給藥。
用于本發(fā)明的組合物任選地另外包括一種或多種藥物可接受的添加劑、稀釋劑和/或載體。組合物優(yōu)選為用于吸入的干粉形式，其中藥物活性成分的顆粒具有小于10μm的質(zhì)量中值直徑。
當分開給藥時，可通過可選擇的途徑給藥。例如抑制素可通過口服給藥，類固醇和β-激動劑可通過吸入給藥，以粉劑或氣溶膠制劑或以適合于霧化的制劑形式聯(lián)合給藥?；衔锟蓮膯蝹€腔室/藥筒(cartridge)，也可從具有獨立通道的兩個或三個腔室/藥筒傳送。
生物學(xué)數(shù)據(jù)如上所述，COPD為慢性疾病，由易感個體的吸煙而觸發(fā)。它的特征是各種呼吸癥狀如氣喘(breathlessness)、排痰性咳嗽(productive cough)和喘鳴(wheezing)。這些癥狀可由于各種間隔的急性惡化而急劇增加。呼吸道感染對惡化而言是重要的觸發(fā)因素，它能夠威脅到生命，并對生活質(zhì)量產(chǎn)生重要影響。許多藥物已經(jīng)對惡化的發(fā)生率(incidence)顯示出了一些預(yù)防性的效果，例如吸入的皮質(zhì)類固醇(ICS)，尤其是與長效β-激動劑(LABA)組合。Symbicort，布地奈德和福莫特羅的固定組合，基于對癥狀、生活質(zhì)量和防止嚴重惡化的的效果，已經(jīng)被批準用于治療COPD。這種效果包括嚴重惡化的最嚴格定義由于呼吸性癥狀需要住院治療或需要口服皮質(zhì)類固醇的過程。
在COPD臨床長期試驗的post-hoc分析中，已經(jīng)觀察到了用抑制素治療的患者中FEV1衰減的積極效果。在包含ICS的任何其它治療中沒有觀察到這種效果。關(guān)于如上定義的惡化，有正如Symbicort所給出的布地奈德和福莫特羅的協(xié)同效應(yīng)。沒有描述和預(yù)期過抑制素對惡化的效果。意料不到的是，我們發(fā)現(xiàn)福莫特羅和布地奈德的組合(Symbicort)對惡化的效果能夠被抑制素進一步加強。
方法由2個從中等到嚴重的COPD一年臨床試驗進行了元分析(meta-analysis)。對用布地奈德(Pulmicort)、福莫特羅(Oxis)、福莫特羅+布地奈德(Symbicort)或?qū)φ談?Placebo)治療的患者進行分析，使用或不使用抑制素作為伴隨給藥方法(concomitant medication)。確定嚴重惡化的發(fā)生率，該嚴重惡化定義為需要口服皮質(zhì)類固醇的治療過程。
結(jié)果分析結(jié)果在表1中示出。福莫特羅和布地奈德的組合(Symbicort)治療相對于單組分(分別用布地奈德和福莫特羅)的積極效果得到證實，如果患者接受使用抑制素的治療，該積極效果被進一步放大。在接受Symbicort和抑制素的患者中，觀察到最低的惡化發(fā)生率，0.3次每年；與對照劑的組相比，這對應(yīng)于75％的降低。
表1.不同治療對嚴重COPD惡化的效果(治療的患者數(shù))
抑制素加強了福莫特羅和布地奈德的組合(Symbicort)治療對COPD惡化的積極效果，并且福莫特羅和布地奈德的組合(Symbicort)和抑制素產(chǎn)生了COPD惡化的最低發(fā)生率，與對照劑的組相比，這對應(yīng)于82％的降低。
通過以下實施例說明本發(fā)明。
實施例1-吸入-干粉成分 每劑福莫特羅(作為富馬酸酯二水合物) 4.5μg布地奈德 160μg羅蘇伐他汀 1mg實施例2-吸入-計量吸入劑(Metered dose inhaler)成分 每劑福莫特羅(作為富馬酸酯二水合物) 4.5μg布地奈德 160μg羅蘇伐他汀 1mgHFA227 50μl實施例3-吸入-干粉成分 每劑福莫特羅(作為富馬酸酯二水合物) 4.5μg布地奈德 160μg羅蘇伐他汀 1mg乳糖 高達1、2、5、10或20mg實施例4-吸入/口服給藥氣溶膠制劑成分 每劑/片福莫特羅(作為富馬酸酯二水合物) 4.5μg布地奈德 160μg
片劑羅蘇伐他汀 10mg實施例5-吸入/口服給藥氣溶膠制劑成分 每劑/片福莫特羅(作為富馬酸酯二水合物) 4.5μg布地奈德 160μg片劑羅蘇伐他汀 20mg
權(quán)利要求
1.一種藥物組合，其以混合或分開的形式包括(a)一種或多種第一活性成分，其為抑制素、其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物；(b)一種或多種第二活性成分，其為支氣管擴張藥、其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物；和任選地(c)一種或多種第三活性成分，其為糖皮質(zhì)激素、其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中抑制素選自洛伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、伊伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和美伐他汀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中抑制素為羅蘇伐他汀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中抑制素為阿托伐他汀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項的組合，其中支氣管擴張藥是長效β2-激動劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一項的組合，其中長效β2-激動劑選自沙美特羅、福莫特羅、班布特羅、2(1H)-喹諾酮、8-羥基-5-[1-羥基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]-單鹽酸鹽、[R-(R*，R*)]，3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰氨基)-4-羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)己基]氧}-丁基)-苯磺酰胺或3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧}丁基)苯磺酰胺及其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項的組合，其中長效β2-激動劑為福莫特羅或其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7任一項的組合，其中長效β2-激動劑為富馬酸福莫特羅二水合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項的組合，其中支氣管擴張藥為抗膽堿能劑或其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項的組合，其中抗膽堿能劑選自異丙托銨(例如作為溴化物)、噻托銨(例如作為溴化物)、氧托銨(例如作為溴化物)、托特羅定、solifenacin(例如作為丁二酸酯)、imidafenacin、達非那新、fesoterodine、甘羅銨(例如作為溴化物)、甲哌酯(例如作為溴化物)、喹核堿衍生物如3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，及其藥物可接受的鹽，或鹽的溶劑化物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合，其中抗膽堿能劑為噻托溴銨。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項的組合，其中糖皮質(zhì)激素選自布地奈德、氟替卡松、莫米松、倍氯米松、環(huán)索奈德、氯替潑諾、依替潑諾、曲安西龍、氟尼縮松、zoticasone、氟莫奈德、羅氟奈德、布替可特、潑尼松龍、潑尼松、替潑尼旦、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲基酯、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯和6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲基酯，及其藥物可接受的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項的組合，其中糖皮質(zhì)激素為布地奈德。
14.根據(jù)權(quán)利要求1～13任一項的組合，其用于治療呼吸系統(tǒng)疾病。
15.根據(jù)權(quán)利要求1～14任一項的組合，其用于治療COPD。
16.治療呼吸系統(tǒng)疾病的方法，其包括對患者給藥治療有效量的組合，該組合以混合或分開的形式包括(a)一種或多種第一活性成分，其為抑制素、其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物；(b)一種或多種第二活性成分，其為支氣管擴張藥、其藥物可接受的鹽或溶劑化物、或這種鹽的溶劑化物；(c)一種或多種第三活性成分，其為糖皮質(zhì)激素。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述疾病為COPD。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療呼吸系統(tǒng)疾病例如慢性阻塞性肺病(COPD)的藥劑，其包括支氣管擴張藥、糖皮質(zhì)激素和HMG－CoA還原酶抑制劑的組合。
文檔編號A61P11/00GK1984653SQ200580023801
公開日2007年6月20日 申請日期2005年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月15日
發(fā)明者伯蒂爾·林德馬克, 安德斯·I·索倫 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司