專利名稱：注射用多索茶堿及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領域，特別是西藥的藥物制劑領域。
背景技術：
茶堿類藥物用于平喘歷史悠久，多索茶堿是一種新型嘌呤類支氣管擴張藥物，其在茶堿分子結構N-7位上增加了二氧戊環(huán)結構，化學名為1，3-二甲基-7(1，3-二氧環(huán)戊基-2-基)甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮。本品的合成和代謝早在80年代初便由意大利ABC公司開發(fā)研究成功，并已廣泛應用于臨床，用于治療支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病等引起的喘息癥狀。多索茶堿為新一代黃嘌呤衍生物，與傳統(tǒng)藥物茶堿和氨茶堿相比，其平喘作用強于氨茶堿，且作用時間長；毒性相對較小，又無成癮性。近年來研究顯示多索茶堿不但具有較強的支氣管擴張作用，還具有明顯的抗炎作用，對哮喘的治療尤為有利。
目前，多索茶堿的主要劑型為注射劑。在臨床上一般用量為成人每次200mg，12小時一次，以25％葡萄糖注射液40ml稀釋后緩慢靜脈注射，時間應在20分鐘以上，5～10日為一療程或遵醫(yī)囑。也可將本品300mg加入5％葡萄糖注射液或生理鹽水注射液100ml中，緩慢靜脈滴注，每日一次。因此我們根據(jù)多索茶堿注射液臨床使用劑量研制了注射用多索茶堿凍干粉針劑，用于治療支氣管哮喘、喘息性慢性支氣管炎及其它支氣管痙攣引起的呼吸困難。作為不經(jīng)口給藥的水針劑和輸液劑型，能夠滿足臨床應用的特別需要；但又存在著以下缺點(1)藥品在有水的環(huán)境下保存不利于藥物穩(wěn)定。
(2)小針分裝于安瓿中，在割鋸安瓿時容易產(chǎn)生玻璃碎渣污染藥液。
(3)輸液制劑不便于根據(jù)臨床需要與其他輸液配伍使用。
(4)運輸成本高。
(5)輸液制劑生產(chǎn)過程需要大量注射用水的加入，使產(chǎn)品的細菌內(nèi)毒素和細菌污染機會增加，無菌控制的過程又使生產(chǎn)成本增加。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種冷凍干燥法制取的注射用多索茶堿，降低了生產(chǎn)成本，也更便于運輸。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的注射用多索茶堿，含有多索茶堿和賦形劑，其比例為1∶1～1∶10。
所述的賦形劑為甘露醇，乳糖、葡萄糖、蔗糖。
多索茶堿和所述賦形劑的比例為1∶1～1∶5時更好。
多索茶堿和所述賦形劑的比例為1∶3時最佳。
注射用多索茶堿制備方法，包括將處方量的賦形劑溶于注射用水總量的30～50％中，加相當于其重量/體積(g/ml)比1～5‰的針用活性炭，加熱煮沸15～60分鐘，脫炭過濾；將處方量多索茶堿溶于注射用水中溶解，加相當于其重量/體積(g/ml)比1～5‰的針用活性炭混勻，脫炭過濾；將兩種濾液混合，用酸調(diào)pH值至4.5～7.5，加注射用水至多索茶堿克重的50～100倍毫升數(shù)，藥液用0.45～0.22μm微孔濾膜過濾，濾液分裝于開口器皿中，經(jīng)-10～-40℃預凍保持2～10小時，再升溫至0～-5℃減壓干燥10～20小時，又升溫至20～40℃干燥3～10小時，加蓋密封。
本發(fā)明注射用多索茶堿凍干粉針劑與水針劑中的主藥多索茶堿在理化性質(zhì)上沒有任何改變，賦形劑對原藥無干擾，制劑外觀好，穩(wěn)定性更強，劑量準確易于控制。西林瓶包裝，既能作為小針使用而避免了割鋸安瓿時產(chǎn)生玻璃碎渣污染藥液的缺陷，又能添加到任何大輸液中與之搭配使用；方便運輸，降低了運輸成本；成品無水，更大程度上保證了臨床用藥的安全性和方便性。
本發(fā)明的注射用多索茶堿凍干粉針制備工藝，是以多索茶堿為原料加入少量凍干骨架支持劑少量水參與下制成的無菌凍干無水粉針劑。使產(chǎn)品的質(zhì)量如細菌內(nèi)毒素、無菌等在生產(chǎn)和使用過程中得以控制，這樣可以增加多索茶堿的穩(wěn)定性、降低生產(chǎn)的勞動強度、減少污染機會、使運輸方便，更大程度上保證了臨床用藥的安全性和方便性。
實施例例1處方篩選——賦形劑及其比例表1 處方篩選的組方(以每100支含量為單位，多索茶堿處方量統(tǒng)一為10.0g)

制備將處方量賦形劑溶于占總量50％的注射用水中，加3‰針用活性炭加熱煮沸30分鐘，脫炭過濾，將處方量多索茶堿溶于占總量30％的注射用水中，攪拌溶解，加3‰針用活性炭，攪拌30分鐘，脫炭過濾，將兩種濾液混合，用稀鹽酸調(diào)pH值5.5~6.5，加注射用水至總量——多索茶堿克重的50~100倍毫升數(shù)，藥液用0.45μm微孔濾膜粗濾，取樣進行半成品含量、細菌內(nèi)毒素檢查，藥液用0.22μm微孔濾膜除菌濾過，濾液半加塞分裝于20ml管制抗生素瓶，每瓶5ml，-35℃預凍保持3小時，升溫至-5℃樣品評價表2 處方篩選的評價結果

注+表示“差” ++表示“較好”+++表示“好”例2干燥工藝的考察冷凍干燥是在多次小樣制備的基礎上，優(yōu)化而成的工藝過程，它包括三個不同的階段預凍、減壓冷凍干燥、干燥。三個環(huán)節(jié)是一個有機體，每一個步驟不當均會導致成品質(zhì)量發(fā)生問題，以至產(chǎn)品不合格。
1)按上述處方9測定該組分比例物質(zhì)共熔點為-5℃。所以減壓冷凍干燥過程要控制溫度在-5℃以下。
2)預凍在-40℃保持3小時，放置時間過短，固化不好，會使樣品質(zhì)地不均勻。
3)減壓冷凍干燥樣品從-35℃升至-5℃，再升溫到0℃，保持19小時，如果時間過短會影響樣品的質(zhì)地，使其軟硬不一。
4)干燥升溫到35℃，保持4小時。成品的水分在3％以下，外觀、疏松度、水分均能達到標準規(guī)定的要求。
采用處方9考察凍干工藝，實驗結果見下表。
表3 凍干工藝參數(shù)設置

表4 不同工藝參數(shù)實驗結果

-為差，+為較好，++為好。
由上表可知、經(jīng)1#工藝制出的樣品成型性差，經(jīng)2#、3#工藝制出的樣品質(zhì)量較好，但是3#工藝的耗時太長，浪費較大，綜合分析將工藝2#作為本制劑的凍干工藝，即預凍-35℃約3小時，減壓低溫升華約15小時，干燥35℃約8小時。
例3pH值考察處方多索茶堿 10.0g甘露醇30.0g注射用水 500ml制成 100支試驗方法試制調(diào)pH值范圍，依據(jù)多索茶堿注射液pH值控制范圍4.5-6.5，我們制定如下方案表5 pH值篩選設定(以每100支含量為單位)

工藝方法按例22號制備工藝配制處方1、處方2、處方3，將處方1pH調(diào)至5.0，將處方2pH調(diào)至6.0，將處方3pH調(diào)至7.0。
評價從上述結果可以表明用稀鹽酸調(diào)出合適的pH值，可以達到目的，方法可行。
例4活性炭用量選擇處方多索茶堿 10.0g甘露醇30.0g注射用水 500ml制成 100支操作方法樣品1按例22號制備工藝配制，加0.1％針用活性炭處理原輔料。精濾，取樣測含量、細菌內(nèi)毒素。
樣品2按例22號制備工藝配制，加0.3％針用活性炭處理原輔料。精濾，取樣測含量、細菌內(nèi)毒素。
樣品3按例22號制備工藝配制，加0.5％針用活性炭處理原輔料。精濾，取樣測含量、細菌內(nèi)毒素。
結果及評價表6活性炭用量選擇含量、細菌內(nèi)毒素檢測結果

由以上結果可知樣品2、3細菌內(nèi)毒素合格，但樣品3中由于活性炭用量大，則有效成分被吸附使含量下降，因此選擇處方2中活性炭的含量比較合適，即活性炭用量選擇0.3％合適。
例5長期留樣觀察處方多索茶堿10.0g，甘露醇30.0g，注射用水500ml。
制備方法同前。
長期留樣觀察將三批制得樣品(批號030921、030922、030923)模擬上市包裝，在25℃，相對濕度60％條件下放置，分別于0、3和6個月取樣檢測。結果見表7表7長期留樣考察結果

結果表明本品長期試驗6個月的穩(wěn)定性較好。表明本品在25℃，相對濕度60％條件下貯存比較穩(wěn)定。
權利要求
1.注射用多索茶堿，其特征為含有多索茶堿和賦形劑，其重量比為1∶1～1∶10。
2.根據(jù)權利要求1所述的注射用多索茶堿，其特征為所述的賦形劑為甘露醇，乳糖、葡萄糖、蔗糖。
3.根據(jù)權利要求2所述的注射用多索茶堿，其特征為所述的賦形劑為甘露醇。
4.根據(jù)權利要求1所述的注射用多索茶堿，其特征為多索茶堿和賦形劑的重量比為1∶1～1∶5。
5.根據(jù)權利要求4所述的注射用多索茶堿，其特征為多索茶堿和賦形劑的重量比為1∶3。
6.注射用多索茶堿制備方法，包括；將處方量的賦形劑溶于占總量30～50％的注射用水中，加1～5‰針用活性炭加熱煮沸15～60分鐘，脫炭過濾；將處方量多索茶堿溶于占總量30～50％的注射用水中溶解，加1～5‰針用活性炭混勻，脫炭過濾，將兩種濾液混合，用酸調(diào)pH值至4.5～7.5，加注射用水至多索茶堿克重的50～100倍毫升數(shù)，藥液用0.45～0.22μm微孔濾膜過濾，濾液分裝于開口器皿中，降溫至-10～-40℃預凍保持2～10小時，再升溫至-5～0℃減壓干燥10～20小時，又升溫至20～40℃干燥3～10小時，加蓋密封。
7.根據(jù)權利要求6所述的注射用多索茶堿制備方法，其特征為；活性炭用量為0.3％。
8.根據(jù)權利要求6所述的注射用多索茶堿制備方法，其特征為冷凍干燥過程如下，預凍-35℃約3小時，減壓低溫升華約15小時，干燥35℃約8小時。
9.根據(jù)權利要求6所述的注射用多索茶堿制備方法，其特征為所述的酸為稀鹽酸。
全文摘要
注射用多索茶堿及其制備方法，本發(fā)明屬于藥物制劑領域，目的是克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種冷凍干燥法制取的注射用多索茶堿，以降低生產(chǎn)成本，也更便于運輸。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的注射用多索茶堿，含有多索茶堿和賦形劑，其比例為1∶1～1∶10；所述的賦形劑為甘露醇，乳糖、葡萄糖、蔗糖。注射用多索茶堿制備方法，包括；將處方量的賦形劑溶于注射用水總量的30～50％中，加相當于其重量/體積(g/ml)比1～5‰的針用活性炭，加熱煮沸15～60分鐘，脫炭過濾；將處方量多索茶堿溶于注射用水中溶解，加相當于其重量/體積(g/ml)比1～5‰的針用活性炭混勻，脫炭過濾；將兩種濾液混合，用酸調(diào)pH值至4.5～7.5，加注射用水至多索茶堿克重的50～100倍毫升數(shù)，藥液用0.45～0.22μm微孔濾膜過濾，濾液分裝于開口器皿中，經(jīng)－10～－40℃預凍保持2～10小時，再升溫至0～－5℃減壓干燥10～20小時，又升溫至20～40℃干燥3～10小時，加蓋密封。
文檔編號A61K9/19GK1676133SQ20041001962
公開日2005年10月5日 申請日期2004年6月15日 優(yōu)先權日2004年6月15日
發(fā)明者梅開忠, 南英柱 申請人:天津市銘泰醫(yī)藥科技有限公司