使用貝那利珠單抗增加哮喘患者用力呼氣量的方法
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[0002] 全世界有超過(guò)3億人患有哮喘。盡管使用了長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張藥和吸入用皮質(zhì)類(lèi)固 醇，但是哮喘仍然是全球發(fā)病率的主要來(lái)源。（馬索利(Masoli)M等人，變態(tài)反應(yīng)(Al lergy) 59:469-78(2004))。
[0003] 已經(jīng)報(bào)道了盡管在出院時(shí)使用全身性類(lèi)固醇，但急性哮喘惡化后的復(fù)發(fā)在12周時(shí) 介于41 %至52%的范圍內(nèi)（萊德利(Lederle)F等人，內(nèi)科學(xué)文獻(xiàn)(Arch Int Med) 147:2201-03(1987))。由于嚴(yán)重的難治病或不能和/或不愿意配合醫(yī)學(xué)治療，已經(jīng)證明這些患者的管 理存在問(wèn)題。在入院患者（其中一些患有幾乎致命的哮喘）的一個(gè)研究中，在出院7天后， 50%不配合繼續(xù)使用全身性皮質(zhì)類(lèi)固醇(克里斯南(Krishnan)J等人，美國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù) 雜志(AJRCCM) 170:1281-85(2004))。許多因素可能造成不配合，包括難以獲得常規(guī)質(zhì)量的 醫(yī)療服務(wù)(特別是在市中心），缺乏對(duì)其疾病的教育或理解，不愿意接受其疾病的慢性性質(zhì)， 或不能獲得藥物。
[0004] 許多條證據(jù)都暗示嗜酸性粒細(xì)胞是導(dǎo)致哮喘氣道炎癥的主要細(xì)胞之一（詹姆斯 (James)A.，肺部醫(yī)學(xué)新觀(guān)點(diǎn)(Curr Opin Pulm Med)ll(l): 1-6(2005))。外周血(PB)嗜酸性 粒細(xì)胞增多是急性哮喘復(fù)發(fā)的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素(詹森(Janson)C和海拉拉(Herala)M，呼吸道 醫(yī)學(xué)(Resp Med)86(2): 101-104(1992))。在患有外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的受試者中， 因哮喘而死亡的風(fēng)險(xiǎn)比沒(méi)有嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的那些受試者大7.4倍(置信區(qū)間，2.8-19.7)(烏爾里克〇]141〇(：和弗雷德里克森$代(164〇1^611)1，胸部雜志(〇168〇108 :1〇-15 ( 1995))。尸檢結(jié)果已經(jīng)識(shí)別出致命哮喘的2種相異的病原性發(fā)炎機(jī)制（雷斯特雷波 (Restrepo)R和彼得斯(Peters)J，肺部醫(yī)學(xué)新觀(guān)點(diǎn)雜質(zhì)(J.Curr Opin Pulm Med)14:13-23 (2008))。在突然死亡(大致在癥狀發(fā)作2小時(shí)內(nèi)）的那些受試者中，嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)更突 出，而在死于更持久的哮喘危機(jī)的那些受試者中，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)更為常見(jiàn)。在送到ED的 患有哮喘癥狀快速發(fā)作的患者中，痰和血液嗜酸性粒細(xì)胞也可能增加（貝里多-卡薩多 (Bellido-Casado)J等人，呼吸道疾病文獻(xiàn)(Arch Bronconeumol )46( 11): 587-93(2010))。 與臨床指南的使用相比，靶向嗜酸性粒細(xì)胞的療法導(dǎo)致哮喘惡化的次數(shù)和嚴(yán)重性降低(格 林(Green)R等人，柳葉刀（Lancet)，360:1715-21 (2002);哈爾達(dá)(Haidar)P等人，新英格蘭 醫(yī)學(xué)雜志（NE JM)360:973-84(2009))。
[0005] 貝那利珠單抗(MEDI-563)是結(jié)合到白介素-5受體a(IL_5Ra)的α鏈上的一種人源 化單克隆抗體(mAb)，其在嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上表達(dá)。它通過(guò)抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒 性來(lái)誘導(dǎo)這些細(xì)胞凋亡。向具有輕度哮喘的成人給予單次靜脈內(nèi)（IV)劑量的貝那利珠單抗 引起長(zhǎng)期的PB嗜酸性粒細(xì)胞減少，這可能歸因于對(duì)表達(dá)靶標(biāo)的嗜酸性粒細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì) 胞骨髓祖細(xì)胞的作用(布塞(Busse)W等人，過(guò)敏與臨床免疫學(xué)雜志(JACI)125:1237-1244e2 (2010))。此外，貝那利珠單抗的單個(gè)劑量顯著降低了被送往急診部的具有嚴(yán)重哮喘惡化的 受試者中的血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，但不影響肺功能(WO 2013/066780)。
[0006] 因此，鑒于提高肺功能的高度未滿(mǎn)足的需要，例如，在患有哮喘的患者中，如通過(guò) 每秒用力呼氣量(FEV1)所測(cè)量的，并且鑒于一些患有哮喘的患者具有嗜酸性粒細(xì)胞組分， 檢測(cè)了成人受試者中貝那利珠單抗對(duì)每秒用力呼氣量(FEV 1)的作用。 概述
[0007] 在此提供了增加哮喘患者的每秒用力呼氣量(FEV1)的方法。在某些方面，增加哮 喘患者的每秒用力呼氣量(FEV 1)的方法包括向患者給予有效量的貝那利珠單抗或其抗原 結(jié)合片段。
[0008] 在此還提供了治療哮喘的方法。在某些方面，治療哮喘的方法包括向哮喘患者給 予有效量的貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段，其中該患者在給予前具有至少300個(gè)細(xì)胞AU 的血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。
[0009] 在某些方面，治療哮喘的方法包括向哮喘患者給予有效量的貝那利珠單抗或其抗 原結(jié)合片段，其中該患者在給予前具有至少75%預(yù)測(cè)值的每秒用力呼氣量(FEVO。
[0010] 在某些方面，治療哮喘的方法包括向哮喘患者給予至少兩個(gè)劑量的貝那利珠單抗 或其抗原結(jié)合片段。
[0011] 在此處提供的方法的某些方面中，該給予增加了患者的FEV1。在某些方面，在第一 次給予的4周內(nèi)，該給予增加了患者的FEV 1。在某些方面，F(xiàn)EVdI加至少0.1L。在某些方面， FEVi增加至少0.13L。在某些方面，F(xiàn)EVi增加至少0.2L。在某些方面，F(xiàn)EVi增加至少0.25L。在 某些方面，F(xiàn)EVdf加至少0.5L。
[0012] 在此處提供的方法的某些方面中，該哮喘是嗜酸粒細(xì)胞性哮喘。在某些方面，該患 者具有至少300個(gè)細(xì)胞AU的血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。
[0013] 在此處提供的方法的某些方面中，該患者在給予之前具有至少75%預(yù)測(cè)值的每秒 用力呼氣量(FEV1) 13在某些方面，該患者在給予前具有至少1.5的哮喘控制問(wèn)卷分?jǐn)?shù)。在某 些方面，該患者使用高劑量的吸入用皮質(zhì)類(lèi)固醇（ICS)。在某些方面，該患者使用長(zhǎng)效的β2 激動(dòng)劑(LABA)。在某些方面，該患者具有惡化史。在某些方面，在給予貝那利珠單抗或其抗 原結(jié)合片段之前的那年中，惡化史包括至少兩次惡化。在某些方面，在給予貝那利珠單抗或 其抗原結(jié)合片段之前，惡化史在一年中包括不超過(guò)六次惡化。
[0014] 在此處提供的方法的某些方面中，向患者給予了至少兩個(gè)劑量的貝那利珠單抗或 其抗原結(jié)合片段。
[0015] 在此處提供的方法的某些方面中，以約2mg至約IOOmg/劑量給予貝那利珠單抗或 其抗原結(jié)合片段。在某些方面，以約20mg/劑量給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。在某 些方面，以約30mg/劑量給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。在某些方面，以約IOOmg/劑 量給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。
[0016] 在此處提供的方法的某些方面中，每四周一次至每十二周一次給予貝那利珠單抗 或其抗原結(jié)合片段。在某些方面，每四周給予一次貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。在某些 方面，每八周給予一次貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。在某些方面，每四周給予一次貝那 利珠單抗或其抗原結(jié)合片段持續(xù)12周，并且然后每八周給予一次。
[0017] 在此處提供的方法的某些方面中，胃腸外給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。 在某些方面，皮下給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。
[0018] 在此處提供的方法的某些方面中，除了皮質(zhì)類(lèi)固醇療法之外，還給予貝那利珠單 抗或其抗原結(jié)合片段。
[0019] 在某些方面，增加哮喘患者的每秒用力呼氣量(FEV1)的方法包括向該患者給予 20-100mg的貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段，其中該患者在給予前具有至少300個(gè)細(xì)胞AU 的血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。在某些方面，該方法包括給予20mg的貝那利珠單抗或其抗原結(jié) 合片段。在某些方面，每四周給予一次20mg的貝那利珠單抗持續(xù)12周，并且然后每八周給予 一次。在某些方面，該方法包括給予30mg的貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。在某些方面， 每四周給予一次30mg的貝那利珠單抗持續(xù)8周，并且然后每八周給予一次。在某些方面，每 四周給予一次30mg的貝那利珠單抗。在某些方面，該方法包括給予IOOmg的貝那利珠單抗或 其抗原結(jié)合片段。。在某些方面，每四周給予一次IOOmg的貝那利珠單抗持續(xù)12周，并且然后 每八周給予一次。
[0020] 在某些方面，治療哮喘患者中哮喘的方法包括向患者給予至少2并且少于IOOmg劑 量的貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。在某些方面，該方法包括給予20mg的貝那利珠單抗 或其抗原結(jié)合片段。在某些方面，該方法包括給予30mg的貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。 在某些方面，該方法治包括給予至少20并且少于IOOmg劑量的貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合 片段。在某些方面，該方法治包括給予至少30并且少于IOOmg劑量的貝那利珠單抗或其抗原 結(jié)合片段。在某些方面，該方法降低了哮喘的惡化率。在某些方面，該方法降低了哮喘的年 惡化率。在某些方面，給予是皮下給予。
[0021] 在所提供的方法的某些方面中，貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段的給予導(dǎo)致如圖 2-9中所示的每秒用力呼氣量(FEV1)的增加。
[0022] 在所提供的方法的某些方面中，貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段的給予導(dǎo)致如實(shí) 例1 -2中所示的每秒用力呼氣量(FEV1)的增加。 附圖/圖簡(jiǎn)要說(shuō)明
[0023] 圖1顯示出了研究流程圖。
[0024 ]圖2顯示出了，在用安慰劑、2mg貝那利珠單抗、2 Omg貝那利珠單抗、或10 Omg貝那利 珠單抗治療后的24周時(shí)，在具有少于300個(gè)嗜酸性粒細(xì)胞AU的患者中以及具有至少300個(gè) 嗜酸性粒細(xì)胞/μ 1的患者中，每秒用力呼氣量(FEV1)的變化。
[0025 ]圖3顯示出了，在用安慰劑、2mg貝那利珠單抗、2 Omg貝那利珠單抗、或10 Omg貝那利 珠單抗治療后，在具有少于300個(gè)嗜酸性粒細(xì)胞AU的患者中以及具有至少300個(gè)嗜酸性粒 細(xì)胞AU的患者中，間歇期(24周)和階段I (52周）的FEV1變化。
[0026 ]圖4顯示出了，在用安慰劑、2mg貝那利珠單抗、2 Omg貝那利珠單抗、或10 Omg貝那利 珠單抗治療后，在中等或高吸入用皮質(zhì)類(lèi)固