專利名稱：用于治療癌癥的吡唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的吡唑衍生物、它們的藥用組合物和使用方法。此外，本發(fā)明涉及用于癌癥的治療和預防的治療性方法和涉及這些吡唑衍生物在用于癌癥的治療和預防的藥物的制備中的應用。
背景技術：
受體酪氨酸激酶(RTK’s)是在細胞信號傳遞中起關鍵作用的蛋白激酶的亞家族并且涉及多種癌癥的相關過程包括細胞增殖、生存、血管生成和轉移。最近已經(jīng)鑒定出包括原肌球蛋白相關激酶(Trk’s)在內(nèi)的多至100種不同的RTK’s。
Trk′s是由稱作神經(jīng)營養(yǎng)因子(NT)的可溶性生長因子的基團激活的高度親和性的受體。Trk受體家族有三個成員-TrkA、TrkB和TrkC。在NTs中有(i)激活TrkA的神經(jīng)生長因子(NGF)、(ii)激活TrkB的源于大腦的生長因子(BDNF)和NT-4/5以及(iii)激活TrkC的NT3。每個Trk受體包含細胞外的結構域(配體結合的)、跨膜區(qū)域和細胞內(nèi)結構域(包括激酶結構域)。一旦與配體結合，激酶即催化自動磷酸化作用和引發(fā)下游的信號傳導通路。
Trk’s在其發(fā)展期間在神經(jīng)元組織中廣泛表達，其中Trk’s對這些細胞的維持和生存至關重要。然而，對于Trk/神經(jīng)營養(yǎng)因子軸(neurotrophin axis)(或通路)胚胎后期的作用，還是個問題。有報告顯示Trk’s在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)展和功能中均起重要作用(Patapoutian，A.等Current Opinion in Neurobiology，2001，11，272-280)。
在過去的十年中，發(fā)表了相當大量的Trk信號傳遞與癌癥相關聯(lián)的文獻。例如，Trk′s在成人的神經(jīng)系統(tǒng)外以低水平表達，而在晚期的前列腺癌中Trk的表達增加。正常的前列腺組織和依賴雄性激素的前列腺腫瘤兩者均表達低水平的TrkA以及未能檢測到的水平的TrkB和C。然而，所有Trk受體的同工型以及它們的同源配體在晚期的、不依賴雄性激素的前列腺癌癥中向上調(diào)節(jié)。有另外的證據(jù)顯示，這些晚期的前列腺癌細胞為了它們的生存而變得依賴于Trk/神經(jīng)營養(yǎng)因子軸。因此，Trk抑制劑可產(chǎn)生一系列的、對不依賴雄性激素的前列腺癌有特異性的細胞凋亡誘導劑(Weeraratna，A.T.等TheProstate，2000，45，I40-I48)。
此外，最近的文獻也顯示Trk’s的過表達、激活、擴增和/或突變與分泌性乳腺癌(Cancer Cell，2002，2，367-376)、結腸直腸癌(Bardelli等Science，2003，300，949-949)和卵巢癌(Davidson，B.等ClinicalCancer Research，2003，9，2248-2259)相關。
有一些關于選擇性的Trk酪氨酸激酶抑制劑的報告。Cephalon描述作為Trk抑制劑的CEP-751、CEP-701(George，D.等CancerResearch，1999，59，2395-2341)和其他的吲哚并咔唑(indolocarbazole)類似物(WO 0114380)。報告顯示CEP-701和/或CEP751，當與用手術的或化學方法導致的雄激素剝奪(androgen ablation)聯(lián)合應用時，可提供比單獨采用單一治療較好的效果。GlaxoSmithKline在WO 0220479和WO 0220513中公開作為TrkA抑制劑的某些羥吲哚化合物。最近，Japan Tobacco報告作為Trk抑制劑的吡唑基稠環(huán)化合物(JP2003231687A)。
除上述外，Vertex Pharmaceuticals已描述作為GSK3抑制劑的吡唑化合物，Aurora等在WO 0250065、WO 0262789和WO 03027111中；和AstraZeneca報告作為IGF-1受體激酶抑制劑的吡唑化合物(WO0348133)。
發(fā)明簡述依據(jù)本發(fā)明，申請人據(jù)此發(fā)現(xiàn)新的吡唑化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有Trk激酶抑制活性，并因此應用它們的抗增殖和/或促細胞凋亡(proapoptotic)(諸如抗癌)活性和用于人或動物體的治療方法中。本發(fā)明還涉及用于所述吡唑化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，涉及包含它們的藥用組合物以及涉及它們在制備用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗增殖和/或促細胞凋亡作用的藥物中的應用。
也依據(jù)本發(fā)明，申請人提供使用這樣的吡唑化合物或其藥學上可接受的鹽治療癌癥的方法。
期望本發(fā)明的要求的化合物的特性在與細胞增殖有關的疾病狀態(tài)的治療中有價值，所述疾病有諸如癌癥(實體瘤和白血病)、纖維增生性和分化性疾病(fibroproliferative and differentiative disorders)、牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎癥、骨病和伴有視網(wǎng)膜血管增生的眼病。
此外，本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽，期望在癌癥的治療或預防方面有價值，所述癌癥選自食道癌、骨髓瘤、肝細胞性肝癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因氏瘤、成神經(jīng)細胞瘤、卡波濟氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸癌、腎癌、淋巴瘤和白血?。惶貏e是卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌癥和肺癌-NSCLC和SCLC；更特別的是前列腺癌；尤其特別的是激素難以控制的前列腺癌。
發(fā)明詳述因此，本發(fā)明提供式(I)化合物
其中A為直接鍵或C1-2亞烷基；其中所述C1-2亞烷基可任選被一個或多個R22取代；環(huán)C為碳環(huán)基或雜環(huán)基；R1和R4獨立選自氫、鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a其中a為0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R1和R4各自獨立在碳上可任選被一個或多個R8取代；和其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R9的基團取代；R2選自氫、鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a其中a為0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R2在碳上可任選被一個或多個R10取代；和其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R11的基團取代；R3選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a為0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R3在碳上可任選被一個或多個R12取代；和其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R13的基團取代；R5為氫或任選取代的C1-6烷基；其中所述任選的取代基選自一個或多個R14；R6獨立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a其中a為0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R6各自獨立在碳上可任選被一個或多個R15取代；和其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R16的基團取代；或兩個鄰近的R6基團與它們連接的苯基結合在一起形成5或6元碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述環(huán)與式(I)的苯基稠合；和其中所述碳環(huán)或雜環(huán)在碳上可任選被一個或多個R17取代；和其中如果所述雜環(huán)包含-NH-部分，則氮可任選被選自R18的基團取代；n為0、1、2或3；其中R3的含義可相同或不同；m為0-4；其中R6的含義可相同或不同；
R8、R10、R12、R14、R15、R17和R22獨立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a其中a為0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R8、R10、R12、R14、R15、R17和R22各自獨立在碳上可任選被一個或多個R19取代；和其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團取代；R9、R11、R13、R16、R18和R20獨立選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?；其中R9、R11、R13、R16、R18和R20各自獨立在碳上可任選被一個或多個R21取代；R19和R21獨立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a為0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R19和R21各自獨立在碳上可任選被一個或多個R23取代；和其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R24的基團取代；R23選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；⒓谆?、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙氨基、二甲基氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙?；被-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺?；⒁一酋；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺酰基；和R24選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；换蚱渌帉W上可接受的鹽。
式(I)中所包含的可變基團的優(yōu)選含義(values)如下。合適時，這樣的含義可與在上文或下文中限定的任何定義、權利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂谩?br> A為直接鍵。
A為C1-2亞烷基。
A為C1-2亞烷基；其中所述C1-2亞烷基可任選被一個或多個R22取代。
環(huán)C為碳環(huán)基。
環(huán)C為雜環(huán)基。
環(huán)C為苯基或吡啶基。
環(huán)C為苯基。
R1和R4獨立選自氫和碳環(huán)基。
R1和R4獨立選自氫和環(huán)丙基。
R1和R4獨立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳環(huán)基。
R1和R4獨立選自氫、叔丁基、異丙氧基和環(huán)丙基。
R4為氫。
R1為環(huán)丙基。
R1選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳環(huán)基。
R1選自叔丁基、異丙氧基和環(huán)丙基。
R2選自氫或C1-6烷基；其中R2在碳上可任選被一個或多個R10取代。
R2選自氫或C1-6烷基；其中R2在碳上可任選被一個或多個R10取代；其中R10為羥基。
R2選自氫或甲基；其中R2在碳上可任選被一個或多個R10取代。
R2選自氫或甲基；其中R2在碳上可任選被一個或多個R10取代；其中R10為羥基。
R2選自氫、甲基或羥甲基。
R2選自氫或羥甲基。
R3為鹵代。
R3為氟代。
R5為氫。
R6為鹵代。
R6為氯代。
R6獨立選自鹵代、硝基、氰基、氨基和N-(C1-6烷基)氨基；其中R6各自獨立在碳上可任選被一個或多個R15取代；其中R15選自羥基。
R6獨立選自氟代、氯代、硝基、氰基、氨基和乙氨基；其中R6各自獨立在碳上可任選被一個或多個R15取代；其中R15選自羥基。
R6獨立選自氟代、氯代、硝基、氰基、氨基和2-羥基乙氨基。
n為0或1。
n為0。
n為1。
m為0或1。
m為0。
m為1。
m為2；其中R6的含義可相同或不同。
m為3；其中R6的含義可相同或不同。
m為0-3；其中R6的含義可相同或不同。
因此，在本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)化合物(如在上文所描述的)其中A為直接鍵；環(huán)C為碳環(huán)基；R1和R4獨立選自氫和碳環(huán)基；R2選自氫或C1-6烷基；其中R2在碳上可任選被一個或多個R10取代；其中R10為羥基；R3為鹵代；R5為氫；R6為鹵代；n為1；m為0或1；或其藥學上可接受的鹽。
因此，在本發(fā)明的再一方面，提供了式(I)化合物(如在上文所描述的)其中A為直接鍵；環(huán)C為碳環(huán)基；R1和R4獨立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳環(huán)基；R2選自氫或C1-6烷基；其中R2在碳上可任選被一個或多個R10取代；R3為鹵代；R5為氫；R6獨立選自鹵代、硝基、氰基、氨基和N-(C1-6烷基)氨基；其中R6各自獨立在碳上可任選被一個或多個R15取代；n為1；m為0-3；其中R6的含義可相同或不同；
R10為羥基；R15選自羥基；或其藥學上可接受的鹽。
因此，在本發(fā)明的又一方面，提供了式(I)化合物(如在上文所描述的)其中A為直接鍵；環(huán)C為苯基；R4為氫；R1為環(huán)丙基；R2選自氫或羥甲基；R3為氟代；R5為氫；R6為氯代；n為1；m為0或1；或其藥學上可接受的鹽。
因此，在本發(fā)明的還一方面，提供了式(I)化合物(如在上文所描述的)其中A為直接鍵；環(huán)C為苯基；R1選自叔丁基、異丙氧基和環(huán)丙基；R2選自氫、甲基或羥甲基；R3為氟代；R4為氫；R5為氫；R6獨立選自氟代、氯代、硝基、氰基、氨基和2-羥基乙氨基；n為1；m為0-3；其中R6的含義可相同或不同；
或其藥學上可接受的鹽。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的優(yōu)選的化合物為任一實施例化合物或其藥學上可接受的鹽。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的優(yōu)選的化合物為任何一種實施例3、9、10、13、14或17的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在本發(fā)明的再一方面，提供了為式(Ia)化合物的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Ra為氨基或硝基和其他基團如上文定義。
在本發(fā)明的又一方面，提供了為式(Ib)化合物的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Rb為氨基或硝基和其他基團如上文定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用作藥物的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于制備用于抑制Trk活性的藥物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于制備用于治療或預防癌癥的藥物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于制備用于在溫血動物例如人中治療癌癥的藥物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于制備用于在溫血動物例如人中治療或預防下列疾病的藥物癌癥(實體瘤和白血病)、纖維增生性和分化性疾病、牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎癥、骨病和伴有視網(wǎng)膜血管增生的眼病。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備用于產(chǎn)生抗增殖作用的藥物的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供抑制Trk活性的方法，所述方法包括給予需要此種治療的患者有效治療量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供治療癌癥的方法，所述方法包括給予需要此種治療的患者以有效治療量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供治療或預防癌癥的方法，所述方法包括給予有效治療量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供在溫血動物例如人中治療或預防下列疾病的方法，所述方法包括給予有效治療量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，所述疾病為癌癥(實體瘤和白血病)、纖維增生性和分化性疾病、牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎癥、骨病和伴有視網(wǎng)膜血管增生的眼病。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供在需要此種治療的溫血動物諸如人中產(chǎn)生抗增殖作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物，它用于抑制Trk活性。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物，它用于治療癌癥。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物，它用于癌癥的治療或預防。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物，它用于治療或預防下列疾病癌癥(實體瘤和白血病)、纖維增生性和分化性疾病、牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎癥、骨病和伴有視網(wǎng)膜血管增生的眼病。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物，它用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗增殖作用。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用于抑制Trk活性的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用于癌癥的治療或預防的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用于在溫血動物例如人中治療癌癥的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用于在溫血動物例如人中治療或預防下列疾病的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽癌癥(實體瘤和白血病)、纖維增生性和分化性疾病、牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎癥、骨病和伴有視網(wǎng)膜血管增生的眼病。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用于產(chǎn)生抗增殖作用的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
此處所指的Trk活性抑制特別是指TrkB活性的抑制。
此處所指的癌癥的治療(或預防)，特別是指食道癌、骨髓瘤、肝細胞性肝癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因氏瘤、成神經(jīng)細胞瘤、卡波濟氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸癌、腎癌、淋巴瘤、白血病、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤的治療(或預防)。更特別是指前列腺癌。此外，更特別是指SCLC、NSCLC、結腸直腸癌、卵巢癌和/或乳腺癌。在還一方面指的是激素不應的(refractory)前列腺癌。
在本發(fā)明的再一方面提供用于制備式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法(除非另有特指，其中可變的基團如在式(I)中定義)包括方法a)使式(II)化合物
其中Pg為氮保護基團，與式(III)化合物反應 其中L為可置換基團；方法b)對于式(I)化合物，其中R2為羥甲基，使式(II)化合物與式(IV)的環(huán)氧化物反應 方法c)使式(V)化合物
與肼反應；方法d)使式(VI)化合物 其中Pg為氮保護基團和L為可置換基團，與式(VII)化合物反應 方法e)使式(VIII)化合物
其中L為可置換基團，與式(IX)化合物反應 其中Pg為氮保護基團；方法f)使式(X)化合物 與式(XI)化合物反應 其中L為可置換基團和Pg為氮保護基團；
以及此后如果需要i)將式(I)化合物轉化為另一種式(I)化合物；ii)去除任何的保護基團；iii)形成藥學上可接受的鹽。
L為可置換基團，L的適合的含義為，例如，鹵代或磺?；趸?，例如氯代、溴代、甲烷磺酰基氧基或甲苯-4-磺?；趸?br> Pg為氮保護基團。Pg的適合的含義在以下描述。
上述反應的詳細的反應條件如下。
方法a)式(II)化合物和(III)可在標準親核加成反應物中一起反應，例如在適合的堿諸如碳酸鉀和適合的溶劑諸如DMF的存在下和在25至100℃的溫度范圍下反應。
式(II)化合物可依據(jù)流程

圖1制備 流程圖1其中Pg為氮保護基團。Pg的適合的含義在下面限定；和其中L為如上定義的可置換基團。
式(III)、(IIa)和(IIb)化合物為商業(yè)上可獲得的化合物，或它們是在文獻中已知的，或通過本領域已知的標準方法制備它們。
方法b)式(II)和(IV)化合物可在環(huán)氧化物開環(huán)反應條件下，例如在適合的催化劑諸如LiClO4、NaClO4、Mg(ClO4)2和適合的溶劑諸如CH3CN的存在下和在25至80℃的溫度范圍下一起反應。
式(IV)化合物為商業(yè)上可獲得的化合物，或它們是在文獻中已知的，或通過本領域已知的標準方法制備它們。
方法c)該反應可在適合的溶劑，例如，醇諸如乙醇或丁醇中、于50-120℃，特別是在70-100℃溫度范圍下進行。
式(V)化合物可依據(jù)流程圖2制備 流程圖2式(Va)化合物為商業(yè)上可獲得的化合物，或它們是在文獻中已知的，或通過本領域已知的標準方法制備它們。
方法d)式(VI)和(VII)化合物可在方法a)給出的條件下一起反應。
式(VI)化合物可依據(jù)流程圖3制備 流程圖3式(VII)和(VIa)合物為商業(yè)上可獲得的化合物，或它們是在文獻中已知的，或通過本領域已知的標準方法制備它們。
方法e)式(VIII)和(IX)化合物可在方法a)給出的條件下一起反應。
式(VII)化合物可依據(jù)流程圖4制備 流程圖4
式(IX)化合物為商業(yè)上可獲得的化合物，或它們是在文獻中已知的，或通過本領域已知的標準方法制備它們。
方法e)式(X)和(XI)化合物可在方法a)給出的條件下一起反應。
式(X)化合物依據(jù)流程圖5制備 流程圖5式(XI)化合物為商業(yè)上可獲得的化合物，或它們是在文獻中已知的，或通過本領域已知的標準方法制備它們。
應該意識到，本發(fā)明化合物中的多種環(huán)取代基的某些取代基，可由標準的芳香取代反應引入或由常規(guī)的官能團修飾產(chǎn)生(或者在上面提到的反應前或者在反應后馬上進行)，這些被包含在本發(fā)明的方法部分中。這樣的反應和修飾，例如，通過芳香取代反應引入取代基、使取代基還原、使取代基烷基化和使取代基氧化。這些方法的反應試劑和條件在化學領域是熟悉的。芳香取代反應的具體實例包括，使用濃硝酸引入硝基，使用例如酰基鹵化物和Lewis酸(諸如三氯化鋁)在Friedel Crafts的條件下引入?；皇褂猛榛u化物和Lewis酸(諸如三氯化鋁)在Friedel Crafts的條件下引入烷基；以及鹵代基團的引入。修飾的具體實例包括通過例如用鎳催化劑催化氫化反應或于加熱下在鹽酸的存在下用鐵處理，使硝基還原為氨基；使烷硫基氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
還應該意識到，在此處所提到的某些反應中，對化合物中的任何敏感基團的保護是需要的/值得的。所需要或值得保護的實例和保護的適合方法對于那些本領域技術人員來說是已知的。常規(guī)的保護基團可依據(jù)標準實踐使用(例如參見T.W.Green，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley和Sons，1991)。因而，如果反應物包含基團諸如氨基、羧基或羥基，可值得用在此提到的某些反應保護這些基團。
對于氨基或烷基氨基的適合的保護基團是，例如，酰基，例如烷酰基諸如乙?；⑼檠趸驶?，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基，例如芐氧基羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。對于以上保護基團的去保護條件必須根據(jù)保護基團的選擇而變化。這樣，例如，?；T如烷?；蛲檠趸驶蚍减；缈赏ㄟ^用適合的堿諸如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解去除。作為選擇，酰基諸如叔丁氧基羰基，例如可通過用適合的酸諸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理去除，以及芳基甲氧基羰基諸如芐氧基羰基，例如可通過經(jīng)催化劑諸如披鈀碳氫化，或通過用Lewis酸例如三(三氟乙酸)化硼處理去除。對于伯氨基的適合的可選的保護基團是，例如，可通過用烷基胺，例如二甲基氨基丙胺處理，或用肼處理去除的鄰苯二甲?；鶊F。
對于羥基的適合的保護基團是，例如，?；缤轷；T如乙?；⒎减；?，例如苯甲?；?，或芳基甲基，例如芐基。對于以上保護基團的去保護條件必須根據(jù)保護基團的選擇而變化。這樣，例如，?；T如烷?；蚍减；?，例如可通過用適合的堿諸如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解去除。作為選擇，芳基甲基諸如芐基，例如可通過經(jīng)催化劑諸如披鈀碳氫化去除。
對于羧基的適合的保護基團是，例如，酯化基團，例如可通過用堿諸如氫氧化鈉水解去除的甲基或乙基，或例如，例如可通過用酸例如有機酸諸如三氟乙酸處理去除的叔丁基，或例如可通過經(jīng)催化劑諸如披鈀碳氫化去除的芐基。
可使用在化學領域中熟悉的常規(guī)技術，在合成的任何方便的階段去除保護基團。
定義在本說明書中，術語“烷基”既包含直鏈烷基又包含支鏈烷基，但是提及個別的烷基諸如“丙基”時則僅特別是對直鏈的描述。例如，“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。然而，提及個別的烷基諸如‘丙基’時則僅特別是對直鏈的描述，而提及個別的支鏈烷基諸如‘異丙基’僅特別是對支鏈的描述。類似的慣例應用于其它基團上。術語“鹵代”是指氟代、氯代、溴代和碘代。
選自“一個或多個”基團的任選的取代基，在此應該理解為，此定義包含選自指定基團之一的所有的取代基或選自兩個或多個的指定基團的取代基。
“雜環(huán)基”為飽和的、部分飽和的或不飽和的、含4-12個原子(其中至少一個原子選自氮、硫或氧)的單環(huán)或雙環(huán)，除非另有特指，其可為碳或氮連接的，其中的-CH2-基團可被-C(O)-任選取代，且環(huán)硫原子任選被氧化形成S-氧化物。術語“雜環(huán)基”的實例和適合的含義為嗎啉基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、異噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧氮雜哌啶基、四氫吡喃基、咪唑基、嘧啶基(pyrimidyl)、吡嗪基、噠嗪基、異惡唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-異喹諾酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。術語“雜環(huán)基”的實例和適合的含義還有嗎啉代、哌嗪基和吡咯烷基。在本發(fā)明的一個方面，“雜環(huán)基”是飽和的、部分飽和的或不飽和的、含5或6個原子(其中至少一個原子選自氮、硫或氧)的單環(huán)或雙環(huán)，除非另有特指，其可為碳或氮連接的，-CH2-基團可被-C(O)-任選取代，且環(huán)硫原子任選被氧化形成S-氧化物。
“碳環(huán)基”是飽和的、部分飽和的或不飽和的、含3-12個原子的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)；其中-CH2-基團可被-C(O)-任選取代。特別地，“碳環(huán)基”是含5或6個原子的單環(huán)或含9或10個原子的雙環(huán)。“碳環(huán)基”的適合的含義包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-氧代環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基或1-氧代茚滿基。
此處的“兩個鄰近的R6基團與它們連接的苯基結合一起形成5或6元碳環(huán)或雜環(huán)”中，所述環(huán)為部分飽和的或不飽和的、含5或6個原子的單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)(其中的兩個原子為與式(I)的苯環(huán)共有的)；其中至少一個原子選自氮、硫或氧；其中的-CH2-基團可被-C(O)-任選取代，且環(huán)硫原子可任選被氧化形成S-氧化物。所述環(huán)稠合于式(I)的苯環(huán)形成9或10元的雙環(huán)。“兩個鄰近的R6基團與它們連接的苯基結合一起形成5或6元碳環(huán)或雜環(huán)”適合的含義為萘基、喹啉基和喹唑啉基、吲哚、異吲哚、3H-吲哚、二氫吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、異喹啉、噌啉、酞嗪和喹喔啉。
術語“Cm-n”或“Cm-n基團”單獨或作為前綴使用，是指具有m至n個碳原子的任何基團。
術語“任選取代的”是指被取代的和那些未取代的基團、結構或者分子。
“C1-6烷酰氧基”的實例為乙酰氧基?！癈1-6烷氧基羰基”的實例包括C1-4烷氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”的實例包括C1-4烷氧基、C1-3烷氧基、甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷氧基亞氨基”的實例包括C1-4烷氧基亞氨基、C1-3烷氧基亞氨基、甲氧基亞氨基、乙氧基亞氨基和丙氧基亞氨基?！癈1-6烷酰基氨基”的實例包括甲酰氨基、乙酰胺基和丙酰基氨基。“C1-6烷基S(O)a其中a為0-2”的實例包括C1-4烷基磺?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、甲磺?；鸵一酋；??！癈1-6烷硫基”的實例包括甲硫基和乙硫基?！癈1-6烷基磺?；被钡膶嵗谆酋；被鸵一蚧酋；被?ethylsulphsulphonylamino)?！癈1-6烷?；钡膶嵗–1-4烷?；⒈；鸵阴；！癗-(C1-6烷基)氨基”的實例包括甲基氨基和乙氨基?！癗，N-(C1-6烷基)2氨基”的實例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6鏈烯基”的實例為乙烯基、烯丙基和1-丙烯基?！癈2-6炔基”的實例為乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基?！癗-(C1-6烷基)氨磺?；钡膶嵗秊镹-(甲基)氨磺?；蚇-(乙基)氨磺?；！癗-(C1-6烷基)2氨磺?；钡膶嵗秊镹，N-(二甲基)氨磺?；蚇-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基?！癗-(C1-6烷基)氨基甲?；钡膶嵗秊镹-(C1-4烷基)氨基甲?；?、甲基氨基羰基和乙氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；钡膶嵗秊镹，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙氨基羰基。
“RT”或“rt”意指室溫。
本發(fā)明化合物的適合的藥學上可接受的鹽為，例如，基本為堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如，與例如無機酸或有機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或順丁烯二酸形成的酸加成鹽。另外，基本為酸性的本發(fā)明化合物的適合的藥學上可接受的鹽，為堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽、堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽、銨鹽或與提供生理學上可接受的陽離子的有機堿形成的鹽，例如與甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成鹽。
應該指出的是，在本發(fā)明中要求的吡唑可以以不同的共振結構存在，并且因而在本文中要求的吡唑包括所有式(I)化合物的可能的共振結構，例如式(I)化合物的光學異構體、非對映異構體和幾何異構體以及所有互變異構形式。
還要明白的是某些式(I)化合物可以溶劑合物的和非溶劑合物的形式，例如，水合物的形式存在。應該理解本發(fā)明包括所有這些溶劑合物的形式。
制劑本發(fā)明化合物可通過口服、胃腸外、頰下、陰道、直腸、吸入、噴射、舌下、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬腦膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)(intracerebroventricularly)和經(jīng)注射入關節(jié)給藥。
當為具體患者確定最佳的個體給藥方案和劑量水平時，劑量將根據(jù)給藥途徑、疾病的嚴重程度、患者的年齡和體重以及主治醫(yī)生正常考慮的其它因素而定。
用于癌癥治療的本發(fā)明化合物的有效量為在溫血動物特別是人中，癥狀性緩解癌癥的癥狀、減緩癌癥的進展或降低具有癌癥癥狀的患者惡化的風險的足夠的量。
為了從本發(fā)明化合物制備藥用組合物，惰性的、藥學上可接受的載體可為或者固體或者液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散的顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。
固體載體可為一種或多種物質(zhì)，其也可作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、滑潤劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑；它也可為包囊材料。
在粉劑中，載體為細分散的固體，其與細分散的活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必需的粘合特性的載體以適合比例混合，并壓制成預期的形狀和大小。
為了制備栓劑組合物，使低熔點蠟諸如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物首先熔化，通過例如攪拌，將活性成分散于其中。然后將熔化均勻的混合物傾入適當大小的模具中，任其冷卻和固化。
適合的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。
某些本發(fā)明化合物可與多種無機和有機酸以及堿形成鹽，這樣的鹽也包括在本發(fā)明的范圍中。這樣的酸加成鹽的實例包括乙酸鹽、乙二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、膽堿、檸檬酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、二亞乙基二胺、乙烷磺酸鹽、延胡索酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfate)、2-羥基乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、葡甲胺、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、奎尼酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、氨基磺酸鹽、磺胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽(對甲苯磺酸鹽)、三氟乙酸鹽和十一酸鹽。堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽諸如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽諸如鋁鹽、鈣鹽和鎂鹽、與有機堿諸如雙環(huán)己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺形成的鹽和與氨基酸諸如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸形成的鹽等。還有，含堿性氮的基團可被諸如下列試劑季銨化低級烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基和丁基鹵化物；二烷基硫酸鹽如二甲基、二乙基、二丁基的硫酸酯；硫酸二戊基酯；長鏈鹵化物諸如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基鹵化物；芳烷基鹵化物如芐基溴及其它。盡管其它的鹽在諸如分離或純化產(chǎn)物中也是有用的，但優(yōu)選無毒性的生理學上可接受的鹽。
鹽可通過常規(guī)的方法形成，所述方法諸如使產(chǎn)物的游離堿形式與一個或多個當量的適合的酸在溶劑中或在鹽不溶解其中的介質(zhì)中或在溶劑諸如水中反應，所述溶劑于真空中去除或經(jīng)冷凍干燥或通過用在適合的離子交換樹脂上的另一種陰離子與存在于鹽中的陰離子交換去除。
為了將式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽應用于對哺乳動物包括人進行治療性處理(包括預防性處理)，通常依據(jù)標準制藥規(guī)程將其配制成藥用組合物。
除本發(fā)明化合物外，本發(fā)明的藥用組合物還可包含在治療在此提到的一種或多種疾病上有價值的一種或多種藥物，或與所述藥物共同(同時或順序地)給予。
術語組合物意指包括活性成分或藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體配制的制劑。例如可用本領域中已知的方法，將本發(fā)明(化合物)配制成下列形式，例如，片劑、膠囊劑、水性或油性溶液、懸浮劑、乳劑、霜劑、軟膏劑、凝膠劑、鼻噴霧劑、栓劑、細分散粉劑，或氣霧劑或用于吸入的噴霧劑(nebulisers)、用于胃腸外的(包括靜脈、肌內(nèi)或輸注)無菌水溶液或油溶液或混懸劑或無菌乳劑。
液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑?；钚曰衔锏臒o菌水或水-丙二醇溶液可被提到作為適合于胃腸外給藥的液體制劑的實例。液體組合物還可以溶液形式在聚乙二醇水溶液中配制。用于口服給藥的水溶液可通過將活性成分溶解于水中并添加預期的適合的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑制備?？诜玫膽腋∷畡┛赏ㄟ^將在水中細分散的活性成分，與粘性原料如天然合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和制藥領域熟悉的其它助懸劑一起制備。
藥用組合物可以單位劑量形式存在。在這些形式中，組合物被分入包含適當量的活性成分的單位劑量中。單位劑量形式可為包裝的制劑，包裝物包含彼此分割的單個的量的制劑，例如，在小瓶或安瓿中的包裝的片劑、膠囊劑和粉劑。單位劑量形式還可僅為單個膠囊劑、扁囊劑或片劑，或其可為適當數(shù)量的任何這些包裝形式。
聯(lián)合療法在此定義的抗癌癥治療可被作為單獨的療法應用，除了本發(fā)明化合物外，或可包含常規(guī)的外科手術或放射療法或化學療法。這樣的化學療法可包括下列類別的抗腫瘤劑的一種或多種(i)抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合，如在醫(yī)學腫瘤學中應用的一樣，諸如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、白消安和硝基脲(nitrosoureas))；抗代謝劑(例如抗葉酸劑諸如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和呋氟尿嘧啶(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤、胞核嘧啶阿拉伯糖苷和羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類藥如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表阿霉素、依達比星(idarubicin)、絲裂霉素C、放線菌素D和光輝霉素(mithramycin)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿類如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱(vinorelbine)和紫杉醇類藥物(taxoids)如紫杉醇(taxol)和泰索帝(taxotere))；和拓撲異構酶抑制劑(例如鬼臼毒素類如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(鬼臼噻吩甙，teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan)和喜樹堿)；(ii)細胞抑制劑諸如抗雌激素類藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和iodoxyfene)、雌激素受體向下調(diào)節(jié)劑(例如氟維司群(fulvestrant))、抗雄激素類藥(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)和醋酸環(huán)丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類藥(例如醋酸甲地孕酮)、芳香化酶抑制劑(例如象阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、vorazole和依西美坦(exemestane))和5α-還原酶抑制劑諸如非那甾胺(finasteride)；(iii)抑制癌癥細胞入侵的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他(marimastat)和尿激酶血纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能的抑制劑，例如這樣的抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)[HerceptinTM]和抗-erbb1抗體西妥昔單抗(cetuximab)[C225])、法尼基轉移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑諸如N-(3-氯代-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯代-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板源性生長因子家族的抑制劑和例如肝細胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑諸如那些抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的藥物，(例如抗血管內(nèi)皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab)[AvastinTM]、諸如那些在國際專利申請?zhí)朩O 97/22596、WO97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中所公開的化合物)和經(jīng)由其它機制起作用的化合物(例如三羧氨基喹啉(linomide)、整聯(lián)蛋白αvβ3功能的抑制劑和癌細胞血管阻斷素(angiostatin))；(vi)血管破壞劑諸如康布瑞塔卡汀A4(Combretastatin A4)和在國際專利申請?zhí)朩O 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中所公開的化合物；(vii)反義療法，例如那些針對以上所列目標的療法，諸如ISIS2503，一種抗-ras反義；(viii)基因治療方法，包括例如置換異常基因諸如異常的p53或異常的BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因?qū)虻拿盖八幆煼?方法諸如那些使用胞核嘧啶脫氨酶、胸腺嘧啶脫氧核苷激酶或細菌性硝基還原酶的方法和增加患者對化學療法或放射療法耐受的方法諸如多藥物耐受的基因療法；和(ix)免疫治療方法，包括例如增加患者腫瘤細胞產(chǎn)生免疫原性的體外和體內(nèi)的方法，諸如用細胞因子諸如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子轉染、減少T細胞無能的方法、使用轉染的免疫細胞諸如細胞因子轉染的樹突狀細胞的方法、使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法和使用抗個體基因型(idiotypic)抗體的方法。
這樣的聯(lián)合治療可通過同時、序貫或分開的給予治療的各成分達到。這樣的組合產(chǎn)品使用在上述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽，和在批準的劑量范圍內(nèi)的其它藥用活性劑。
合成本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽，可用有機合成領域內(nèi)技術人員熟悉的許多方法制備。本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽，可用以下描述的方法連同合成有機化學領域已知的合成方法，或由那些本領域技術人員理解的上述方法的變化方法合成。這樣的方法包括，但不限于那些在以下所描述的方法。所有在此引用的參考文獻通過全文參考結合于本文。
本發(fā)明的新的化合物或其藥學上可接受的鹽，可使用在此描述的反應和技術制備。反應在對于所用的反應物和物質(zhì)來說是適當?shù)娜軇┲羞M行并且適合于實現(xiàn)轉化。還有，在下述的合成方法的描述中，應該理解的是，所有被提議的反應條件(包括溶劑的選擇、反應氣氛、反應溫度、實驗的時程和后處理程序)的選擇為用于這些反應的標準條件，其應該為本領域技術人員所易于認可。有機合成領域的技術人員應該理解的是，存在于分子的多個部分上的官能團必須與反應物和所提出的反應相協(xié)調(diào)一致。這樣的對于與反應條件相協(xié)調(diào)一致的取代基的限制，將易于為本領域技術人員所明白，并且于是必須使用備選的方法。
本發(fā)明現(xiàn)在參考下列說明性的實施例(其中，除非另有所指)將作進一步描述(i)溫度以攝氏度(℃)給出；反應在室溫或周圍環(huán)境(ambient)溫度，即為18-25℃范圍中進行；(ii)有機溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥；有機溶劑的蒸發(fā)是使用旋轉蒸發(fā)器在減壓下(4.5-30mmHg)于最高至60℃下的浴溫下進行；(iii)層析意指硅膠快速層析；薄層層析(TLC)是在硅膠板上進行的；(iv)一般地，反應過程隨后進行TLC或液相層析/質(zhì)譜(LC/MS)，給出的反應時間僅為示例性的；
(v)終產(chǎn)物具有令人滿意的質(zhì)子核磁共振(NMR)光譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)；(vi)得率僅為示例性的且不是必要的，其通過小心操作是可得到的；如果需要更多的原料，重復制備；(vii)當給出NMR數(shù)據(jù)時，是以δ值的形式代表主要診斷的質(zhì)子，相對于四甲基硅烷(TMS)作為內(nèi)標，以每百萬(ppm)的份數(shù)給出的，于300MHz在d6-DMSO中測定，除非另有說明；(viii)化學符號具有它們的常用的含義；(ix)給出的溶劑比率以體積∶體積(v/v)表示。
(x)化合物的純化使用以下的一種或多種方法進行a)經(jīng)常規(guī)硅膠快速層析；b)使用Isco Combiflash分離系統(tǒng)RediSep正相快速柱，流速30-40ml/min，經(jīng)硅膠快速層析；c)Gilson半制備型HPLC分離系統(tǒng)YMC裝填ODS-AQ柱，100×20mm，S 5μm 12nm，以水(0.1％三氟乙酸)和乙腈(0.1％三氟乙酸)作為溶劑，20min運行時間；d)包括微波條件的化學反應，于Smith Synthesizer用Personal Chemistry管瓶進行；和(xvi)應用以下縮寫DMF二甲基甲酰胺；EtOAc 乙酸乙酯；EtOH 乙醇；THF四氫呋喃；DIEA 二異丙基乙基胺；和DCM二氯甲烷。
實施例1N1-(3-環(huán)丙基吡唑-5-基)-N3-(4-氟代芐基)苯-1，3-二胺向微波管瓶(Personal Chemistry)中加入Pd(OAc)2(8mg，0.0355mmol)、2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯(21mg，0.071mmol)(Wolfe，J.P.等J.Org.Chem.2000，65，1158-1174)和NaOtBu(85mg，0.888mmol)。將管瓶抽空并再充滿氮。向混合物中加入3-溴代-N-(4-氟代芐基)苯胺(方法1,100mg，0.355mmol)的甲苯(2ml)溶液和3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-胺(52mg，0.425mmol)的甲苯(2ml)溶液。然后將管瓶密封，使混合物于95℃加熱過夜。加入EtOAc至反應混合物中，溶液經(jīng)水、鹽水洗滌，濃縮。Combiflash柱層析(從50％EtOAc的己烷至100％EtOAc)得到預期的產(chǎn)物(17mg，15％得率)。NMR(CDCl3)δ0.67(m，2H)，0.93(m，2H)，1.78(m，1H)，4.25(s，2H)，5.58(s，1H)，6.15(dd，J＝12.0，3.0Hz，1H)，6.39(m，2H)，7.01(m，3H)，7.30(dd，J＝9.0，6.0Hz，2H)。
實施例2-4按照類似于實施例1的方法，下列化合物經(jīng)由適合的芳基溴化物(方法也列出)和適合的胺反應合成。
實施例5(S)-N3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基苯-1，3-二胺于230℃，使5-環(huán)丙基-N-(5-氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法6；0.27g，1.03mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(0.72g，5.15mmol)和DIEA(0.27ml，1.54mmol)在正-BuOH(5ml)中的混合物在密封管中加熱23hrs。減壓下去除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(己烷∶EtOAc＝1∶2)純化，得到黃色固體樣標題化合物(0.38g，97％)。NMR(400MHz)12.25(s，1H)，10.14(s，1H)，7.87(d，J＝9.6Hz，1H)，7.76(d，J＝6.4Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.15(m，2H)，6.68(s，1H)，6.22(d，J＝8.4Hz，1H)，5.60(br，1H)，4.57(m，1H)，1.87(m，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(m，2H)，0.70(m 2H)。MS計算值381；實測值[M+H]+382。
實施例6-8按照類似于實施例5的方法，從適合的吡唑經(jīng)與適合的胺反應合成下列化合物。
實施例9(S)-4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(1-(4-氟苯基)乙氨基)-5-硝基芐腈于230℃，使4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氟-5-硝基芐腈(方法8；3.0g，10.4mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(1.60g，11.5mmol)和DIEA(2.3ml，13.1mmol)在正-BuOH(20ml)中的混合物在密封管中加熱2hrs。減壓下去除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(己烷∶EtOAc＝1∶2)純化，得到黃色固體樣標題化合物(4.1g，97％)。NMR(400MHz)12.41(s，1H)，9.95(s，1H)，8.39(s，1H)，7.44(m，2H)，7.38(d，J＝6.4Hz，1H)，7.13(m，2H)，6.95(s，1H)，5.68(s，1H)，4.56(m，1H)，1.91(m，1H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，0.96(m，2H)，0.72(m 2H)。MS計算值406；實測值[M+H]+407。
實施例10按照類似于實施例9的方法，從適合的吡唑經(jīng)與適合的胺反應合成下列化合物。
實施例11(S)-N3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-2-氟-N1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基苯-1，3-二胺于160℃，使5-環(huán)丙基-N-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法10；0.400g，1.43mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(0.209g，1.50mmol)和DIEA(0.373ml，2.14mmol)在正-BuOH(3ml)中的混合物在密封管中加熱8hrs。減壓下去除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(己烷∶EtOAc＝4∶1)純化，得到橙色固體樣標題化合物(0.40g，70％)。NMR(400MHz)11.95(s，1H)，8.74(s，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(t，J＝7.0Hz，2H)，7.25(d，J＝6.4Hz，1H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，6.26(t，J＝8.6Hz，1H)，5.63(s，1H)，4.78(m，1H)，1.84(m，1H)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(m，2H)，0.66(m，2H)。MS計算值399；實測值[M+H]+400。
實施例12(R)-2-(3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氟-4-硝基苯基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇在微波下，于180℃，使5-環(huán)丙基-N-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法10；0.400g，1.43mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(0.257g，1.50mmol)和DIEA(0.373ml，2.14mmol)在正-BuOH(3ml)中的混合物在密封管中加熱150min。然后移至160℃的油浴中再加熱4hrs。減壓下去除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(己烷∶EtOAc＝1∶1)純化，得到橙色固體樣標題化合物(0.23g，39％)。NMR(400MHz)11.95(s，1H)，8.74(s，1H)，7.72(d，J＝9.6Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝4.4Hz，1H)，6.23(t，J＝8.6Hz，1H)，5.63(s，1H)，5.04(t，J＝5.8Hz，1H)，4.65(m，1H)，3.61-3.74(m，2H)，1.84(m，1H)，0.91(m，2H)，0.66(m，2H)。MS計算值415；實測值[M+H]+416。
實施例13(S)-N1-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-4-氟-N3-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-硝基苯-1，3-二胺于160℃，使5-環(huán)丙基-N-(4，5-二氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法11；0.300g，1.07mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(0.164g，1.18mmol)和DIEA(0.280ml，1.61mmol)在正-BuOH(2ml)中的混合物在密封管中加熱16hrs。減壓下去除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(己烷∶EtOAc＝3∶1)純化，得到橙色固體樣標題化合物(0.360g，84％)。NMR(400MHz)12.29(s，1H)，10.14(s，1H)，7.75(d，J＝12.8Hz，1H)，7.63(d，J＝6.4Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，5.63(s，1H)，4.55(m，1H)，1.90(m，1H)，1.52(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(m，2H)，0.71(m，2H)。MS計算值399；實測值[M+H]+400。
實施例14(R)-2-(5-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氟-4-硝基苯基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇于160℃，使5-環(huán)丙基-N-(4，5-二氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法11；0.300g，1.07mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(0.183g，1.18mmol)和DIEA(0.280ml，1.61mmol)在正-BuOH(2ml)中的混合物在密封管中加熱16hrs。減壓下去除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(己烷∶EtOAc＝1∶1)純化，得到橙色固體樣標題化合物(0.250g，56％)。NMR(400MHz)12.29(s，1H)，10.13(s，1H)，7.77(d，J＝12.8Hz，1H)，7.41(m，J＝6.4Hz，3H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，5.60(s，1H)，5.08(t，J＝5.8Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.62-3.80(m，2H)，1.90(m，1H)，0.98(m，2H)，0.71(m，2H)。MS計算值415；實測值[M+H]+416。
實施例15(S)-N1-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-N3-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-硝基苯-1，3-二胺將在密封管中的5-環(huán)丙基-N-(2，3，4-三氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法12，0.300g，1.01mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(0.154g，1.11mmol)和DIEA(0.263ml，1.51mmol)的正-BuOH(2ml)的混合物置于設定為135℃的油浴中加熱8個小時。減壓下去除溶劑，殘余物經(jīng)層析(己烷-EtOAc＝3∶1)純化，得到橙色固體樣標題化合物(0.30g，71％)。NMR(400MHz)11.89(s，1H)，8.57(s，1H)，7.69(d，J＝13.6Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，5.39(s，1H)，5.00(m，1H)，1.80(m，1H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(m，2H)，0.62(m，2H)。MS計算值417；實測值[M+H]+418。
實施例16按照類似于實施例15的方法，從適合的吡唑經(jīng)與適合的胺反應合成下列化合物。
實施例17(S)-2-(3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(1-(4-氟苯基)乙氨基)-2-硝基苯基氨基)乙醇于200℃，使2-(3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-硝基苯基氨基)乙醇(方法13，0.47g，1.50mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(1.0g，7.3mmol)和DIEA(0.31ml，1.80mmol)在正-BuOH(5ml)中的混合物攪拌25hrs。減壓下去除溶劑，殘余物經(jīng)層析(EtOAc)純化，得到紅色固體樣標題化合物(0.35g，54％)。NMR(400MHz)12.18(s，1H)，10.81(b，1H)，9.04(b，1H)，7.55(d，J＝6.4Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.15(m，2H)，6.25(s，1H)，5.66(b，1H)，5.22(b，1H)，4.91(s，1H)，4.63(b，1H)，3.57(m，2H)，3.03-3.18(m，2H)，1.87(m，1H)，1.42(d，J＝6.4Hz，3H)，0.95(m，2H)，0.71(m，2H)。MS計算值440；實測值[M+H]+441。
實施例18(S)-3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(1-(4-氟苯基)乙氨基)-2-硝基芐腈于185℃，使3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-硝基芐腈(方法15，3.50g，12.2mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(1.87g，13.4mmol)和DIEA(2.6ml，14.6mmol)在正-BuOH(15ml)中的混合物攪拌11hrs。減壓下去除溶劑，殘余物經(jīng)層析(EtOAc)純化，得到橙色固體樣標題化合物(4.40g，89％)。NMR(400MHz)12.38(s，1H)，10.12(b，1H)，8.07(d，J＝6.4Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.16(m，2H)，6.89(b，1H)，6.77(s，1H)，5.64(b，1H)，4.55(b，1H)，1.90(m，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，0.96(m，2H)，0.70(m，2H)。MS計算值406；實測值[M+H]+407。
實施例19-28此處描述的硝基化合物可在標準還原條件下還原形成相應的氨基化合物。例如它們可用H2(氣氛的)與披鈀的活性碳或通過使用鋅粉與NH4Cl還原。
例如通過使相應的硝基化合物還原制備下列氨基化合物。
起始原料的制備用于包括在此的實施例中的起始原料，或者是商業(yè)上可獲得的或者易于通過標準的方法從已知的原料中制備。例如，下列反應是對某些起始原料的制備和在此應用的實施例的說明、并不是限制性的。
方法13-溴代-N-(4-氟代芐基)苯胺向微波管瓶(Personal Chemistry)中加入K2CO3(601mg，4.35mmol)和DMF(3ml)。向混合物中加入3-溴苯胺(500mg，2.9mmol)和4-氟代芐基溴(548mg，2.9mmol)。然后密封管瓶并使之經(jīng)歷Smith合成器(Smith Synthesizer)(140℃，900秒)。向混合物中加入EtOAc?；旌衔锶缓笥盟礈觳饪s。Combiflash柱層析(從10％EtOAc的己烷液至20％EtOAc的己烷液)得到所需的產(chǎn)物(191mg，47％得率)。NMR(CDCl3)δ4.06(br s，1H)，4.23(m，2H)，6.50(m，1H)，6.74(s，1H)，6.80(m，1H)，7.00(m，3H)，7.25(m，2H)。
方法22-[(3-溴代苯基)氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇向2-(4-氟苯基)環(huán)氧乙烷(690mg，5.0mmol)的CH3CN(4ml)溶液中加入LiClO4(1.06g，10.0mmol)(Chini，M.等J.Org.Chem.1991，56，5939-5942)，并攪拌溶液直至鹽溶解。向溶液中加入3-溴代-4-氯代苯胺(860mg，5.0mmol)，反應混合物于60℃攪拌18hrs。加入水，混合物用EtOAc萃取三次。濃縮合并的有機層。Combiflash柱層析(從25％EtOAc的己烷液至50％EtOAc的己烷液)得到油狀的所需產(chǎn)物(1.26g，82％)。NMR(CDCl3)δ3.65(m，1H)，3.89(m，1H)，4.40(m，1H)，4.65(br s，1H)，6.42(m，1H)，6.70(m，1H)，6.80(m，1H)，6.90(m，1H)，7.00(m，2H)，7.25(m，2H)。
方法33-溴代-4-氯代苯胺于70℃，將3-溴代-4-氯代硝基苯(2.5g，10.6mmol)和氯化錫二水合物(12.0g，52.9mmol)(Keana，J.F.W.等J.Med.Chem.1995，38，4367-4379)于EtOAc(38ml)和EtOH(19ml)中的懸浮液攪拌1hr。將所得溶液加入碎冰中并小心地用Na2CO3中和。懸浮液然后用EtOAc萃取三次。濃縮合并的有機層，得到標題化合物(2.14g，99％)。NMR(CDCl3)δ3.70(br s，2H)，6.55(m，1H)，6.90(s，1H)，7.18(m，1H)。
方法4(2R)-2-[(3-溴代-4-氯代苯基)氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇向(2S)-2-(4-氟苯基)環(huán)氧乙烷(方法5，470mg，3.41mmol)的CH3CN(4ml)溶液中加入LiClO4(725mg，6.82mmol)，并攪拌溶液直至鹽溶解。向溶液中加入3-溴代-4-氯代苯胺(方法3；701mg，3.41mmol)，于60℃下攪拌反應混合物18hrs。加入水，混合物用EtOAc萃取三次。濃縮合并的有機層。Combiflash柱層析(從25％EtOAc的己烷液至50％EtOAc的己烷液)得到所需的油狀產(chǎn)物(918mg，78％)。NMR(CDCl3)δ3.74(m，1H)，3.95(m，1H)，4.40(m，1H)，4.65(m，1H)，6.40(m，1H)，6.80(s，1H)，7.04(m，3H)，7.30(m，2H)。
方法5(2S)-2-(4-氟苯基)環(huán)氧乙烷向[(S，S)-N，N’-二(3，5-二-叔丁基亞水楊基)-1，2-cyclohexanesdiamineato(2-)]鈷(II)(87.5mg，0.145mmol)(Schaus，S.E.等J.Am.Chem.Soc.2002，124，1307-1315)的甲苯(2ml)溶液中加入乙酸(83μl，1.45mmol)。任由溶液于室溫下(敞開)攪拌30min。溶液的顏色從橙色轉為棕色。真空濃縮溶液得到棕色固體。然后于室溫下，將固體溶解于2-(4-氟苯基)環(huán)氧乙烷(2.00g，14.5mmol)和THF(1.7ml)中。使反應混合物冷卻至0℃，在超過5分鐘中逐滴加入水(0.14ml，7.96mmol)。任由反應混合物保溫至室溫并攪拌48hrs。然后加入水，混合物用EtOAc萃取。Combiflash柱層析(從10％EtOAc的己烷液-20％EtOAc的己烷液)得到所需的產(chǎn)物(500mg，50％的理論得率)。NMR(CDCl3)δ2.88(m，1H)，3.15(m，1H)，3.82(m，1H)，7.03(m，2H)，7.25(m，2H)。產(chǎn)物的ee經(jīng)用手性GC分析測定為90％SUPELCOALPHA DEX 120 Fused Silica Capillary柱(30m×0.25mm×0.25μm)；流速1.0ml/min；溫度3℃/min，從80℃至150℃；保留時間(主要)12.18分鐘、保留時間(次要)12.31分鐘。
方法65-環(huán)丙基-N-(5-氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺于25℃，向2，4-二氟-1-硝基苯(1.76g，11.1mmol)和DIEA(1.93ml，11.1mmol)的THF(20ml)溶液中逐滴加入5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-胺(0.91g，7.39mmol)的THF(5ml)溶液。加入后，于80℃，將反應混合物攪拌48hrs。減壓下去除溶劑，所得的殘余物經(jīng)柱層析(己烷∶DCM∶EtOAc＝2∶1∶1)純化，得到黃色固體樣標題化合物(0.62g，32％)。NMR(400MHz)12.37(s，1H)，9.83(s，1H)，8.25(m，1H)，7.98(d，J＝11.2Hz，1H)，6.75(m，1H)，5.95(s，1H)，1.90(m，1H)，0.96(m，2H)，0.72(m，2H)。
方法7N-(5-氟-2-硝基苯基)-5-異丙氧基-1H-吡唑-3-胺于25℃，向2，4-二氟-1-硝基苯(1.80g，11.0mmol)和DIEA(1.93ml，11.0mmol)的THF(20ml)溶液中加入5-異丙氧基-1H-吡唑-3-胺(1.30g，80％純7.4mmol)。加入后，于105℃，將反應混合物攪拌48hrs。減壓下去除溶劑，所得的殘余物經(jīng)柱層析(己烷∶EtOAc＝5∶1)純化，得到黃色固體樣標題化合物(0.22g，66％純，7％)。MS計算值280；實測值[M+H]+281。
方法84-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氟-5-硝基芐腈于0℃，向2，4-二氟-5-硝基芐腈(方法9，5.0g，27mmol)和DIEA(5.4ml，31mmol)的THF(20ml)溶液中逐滴加入5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-胺(3.2g，26mmol)的THF(5ml)溶液。加入后，于25℃，將反應混合物攪拌1hr。減壓下去除溶劑，所得的殘余物經(jīng)柱層析(己烷∶EtOAc＝3∶1)純化，得到黃色固體樣標題化合物(5.5g，74％)。NMR(400MHz)12.54(s，1H)，10.13(s，1H)，8.78(d，J＝7.2Hz，1H)，8.10(d，J＝13.6Hz，1H)，6.02(s，1H)，1.91(m，1H)，0.97(m，2H)，0.72(m，2H)。MS計算值287；實測值[M+H]+288。
方法92，4-二氟-5-硝基芐腈于0℃，將硝酸鉀(16.4g，147.4mmol)加入濃H2SO4(85ml，1582mmol)，隨后緩慢加入2，4-二氟代芐腈(11.0g，79.1mmol)。懸浮液于此溫度下再攪拌4hrs并用冰/水(800ml)猝滅。經(jīng)過濾收集所得固體，干燥，得到白色固體樣標題化合物(13.8g，95％)。NMR(400MHz，CDCl3)8.48(m，1H)，7.24(m，1H)。
方法105-環(huán)丙基-N-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺于0℃，向1，2，3-三氟-4-硝基苯(3.2g，18mmol)和DIEA(4.2ml，24mmol)的干THF(20ml)溶液中逐滴加入5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-胺(2.0g，16mmol)的THF(5ml)溶液。加入后，于25℃，將反應混合物攪拌21hrs。減壓下去除溶劑，所得的殘余物經(jīng)柱層析(己烷∶EtOAc＝5∶2)純化。從EtOAc(10ml)和己烷(～100ml)中再結晶，得到紅色晶體樣標題化合物(1.5g，33％)。NMR(400MHz)11.90(s，1H)，8.78(s，1H)，7.86(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(q，J＝8.7Hz，1H)，5.60(s，1H)，1.83(m，1H)，0.89(m，2H)，0.65(m，2H)。MS計算值280；實測值[M+H]+281。
方法115-環(huán)丙基-N-(4，5-二氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺于0℃，向1，2，4-三氟-5-硝基苯(3.0g，18mmol)和DIEA(4.2ml，24mmol)的干THF(20ml)溶液中逐滴加入5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-胺(2.0g，16mmol)的THF(5ml)溶液。加入后，于25℃，將反應混合物攪拌20hrs。然后加熱至40℃持續(xù)40hrs。減壓下去除溶劑，所得的殘余物經(jīng)柱層析(己烷∶EtOAc＝5∶2)純化。從EtOAc(10ml)和己烷(～100ml)中再結晶，得到紅色晶體樣題化合物(0.8g，18％)。NMR(400MHz)12.36(s，1H)，9.79(s，1H)，8.27(m，2H)，5.93(s，1H)，1.90(m，1H)，0.93(m，2H)，0.72(m，2H)。MS計算值280；實測值[M+H]+281。
方法125-環(huán)丙基-N-(2，3，4-三氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺于0℃，向1，2，3，4-四氟代-5-硝基苯(3.0g，15.4mmol)和DIEA(3.7ml，21.0mmol)的干THF(20ml)溶液中逐滴加入5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-胺(1.7g，14.0mmol)的THF(5ml)。加入后，于25℃，將反應混合物攪拌16個小時。減壓下去除溶劑，所得的殘余物經(jīng)柱層析(己烷-EtOAc＝4∶1)純化。然后，從Et2O(20ml)和己烷(～150ml)中再結晶，得到紅色晶體樣標題化合物(0.650g，16％)。NMR(400MHz)11.84(s，1H)，8.67(s，1H)，8.06(m，1H)，5.57(s，1H)，1.82(m，1H)，0.89(m，2H)，0.65(m，2H)。MS計算值298；實測值[M+H]+299。
方法132-(3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-硝基苯基氨基)乙醇于70℃，使5-環(huán)丙基-N-(3，5-二氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法14，0.50g，1.80mmol)、2-氨基乙醇(0.12g，2.0mmol)和DIEA(0.37ml，2.1mmol)在正-BuOH(10ml)中的混合物攪拌7個小時。冷卻至25℃后，加入乙醚(5ml)。得到的固體經(jīng)過濾收集，用乙醚(20ml)洗滌，干燥，得到紅色固體樣標題化合物(0.48g，84％)。NMR(400MHz)12.34(s，1H)，10.44(s，1H)，8.87(s，1H)，7.02(d，J＝12.8Hz，1H)，6.06(dd，J＝14.4Hz & 2.4Hz，1H)，5.89(s，1H)，5.00(t，J＝5.2Hz，1H)，3.66(m，2H)，3.30(m，2H)，1.89(m，1H)，0/94(m，2H)，0.71(m，2H)。MS計算值321；實測值[M+H]+322。
方法145-環(huán)丙基-N-(3，5-二氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺于25℃，使1，3，5-三氟-2-硝基苯(6.50g，37mmol)、5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-胺(3.50g，28mmol)和DIEA(6.4ml，37mmol)的THF(100ml)溶液攪拌80個小時。減壓下去除溶劑，殘余物經(jīng)層析(DCM-EtOAc＝10∶1)純化，得到黃色固體樣標題化合物(4.9g，62％)。NMR(400MHz)12.26(s，1H)，9.09(s，1H)，7.70(d，J＝12.8Hz，1H)，6.88(m，1H)，5.80(s，1H)，1.88(m，1H)，0.93(m，2H)，0.69(m，2H)。
方法153-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-硝基芐腈于25℃，使3，5-二氟-2-硝基芐腈(方法16；5.80g，31.5mmol)、5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-胺(4.66g，37.8mmol)和DIEA(5.5ml，31.5mmol)的THF(100ml)溶液攪拌20個小時。減壓下去除溶劑，殘余物經(jīng)層析(DCM-EtOAc＝10∶1)純化，得到黃色固體樣標題化合物(5.50g，61％)。NMR(400MHz)12.43(s，1H)，9.70(s，1H)，8.22(d，J＝12.0Hz，1H)，7.51(d，J＝5.2Hz，1H)，5.92(s，1H)，1.89(m，1H)，0.95(m，2H)，0.71(m，2H)。Rt3.19min。MS計算值287；實測值[M+H]+288。
方法163，5-二氟-2-硝基芐腈使硝酸鉀(6.56g，64.8mmol)的濃硫酸(34ml，633mmol)溶液冷卻至0℃。向其中緩慢加入3，5-二氟芐腈(4.40g，31.6mmol)。于此溫度下，將所得懸浮液再攪拌3小時。加入冰水(500ml)。所得固體經(jīng)過濾收集，用水(100ml)洗滌，干燥，得到白色固體樣標題化合物(5.55g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.44(m，1H)，7.33-7.38(m，1H)。
用途本發(fā)明化合物通過抑制酪氨酸激酶，特別是Trks和更特別是TrkA和B而具有治療癌癥的效用。治療的方法針對涉及多種癌癥的相關過程中的酪氨酸激酶的活性，特別是Trk活性和更特別是TrkA和B的活性。從而，酪氨酸激酶的抑制劑，特別是Trks抑制劑和更特別是TrkA和B的抑制劑，期望有效對抗腫瘤性疾病諸如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結腸癌、前列腺癌或其它組織的癌癥，以及白血病和淋巴瘤、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤和其它腫瘤類型諸如黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。酪氨酸激酶抑制劑，特別是Trk抑制劑和更特別是TrkA和B抑制劑還期望用于治療其它增殖性疾病，包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、神經(jīng)性疾病和心血管疾病。
本發(fā)明化合物已經(jīng)顯示出抑制酪氨酸激酶，特別是Trks和更特別是TrkA和B，如在此描述的、經(jīng)TrkB分析測定的。
由本發(fā)明提供的化合物作為標準物和試劑，在測定對于抑制酪氨酸激酶，特別是Trks和更特別是TrkA和B的潛在的藥物效能上，應該也是有用的。這些將會以包含本發(fā)明化合物的商用藥劑盒的形式提供。
TrkB分析規(guī)程(format)使用Amplified Luminescent Proximity Assay(Alphascreen)技術(PerkinElmer，549 Albany Street，Boston，MA)，測試TrkB激酶活性，了解其在一般的多肽物質(zhì)中使合成的酪氨酸殘基磷酸化(phosphorylate)的能力。
為了測試TrkB激酶活性，使HIS-標記的人TrkB激酶(TrkB的氨基酸455至822、Swiss-Prot Primary Accession Number Q16620)的細胞內(nèi)結構域在SF9細胞中表達，并且使用標準的鎳柱層析純化。于室溫，在用生物素化的底物和三磷酸腺苷(ATP)孵育激酶45分鐘后，通過加入30mM乙二胺四乙酸(EDTA)終止激酶反應。反應在384孔微滴定板中進行，加入鏈霉親和素(strepavidin)包被的供體珠(DonorBeads)和磷酸酪氨酸特異性抗體包被的受體珠(Acceptor Beads)，于室溫下孵育過夜后，使用EnVision Multilabel Plate Reader(多標記板讀出儀)檢測反應產(chǎn)物。
雖然式(I)化合物的藥理特性因結構變化而不同，但是式(I)化合物具有的一般活性可用IC50濃度(達到50％抑制時的濃度)或在(0.01μM至10μM)范圍的劑量證明。
TrkA分析規(guī)程使用Amplified Luminescent Proximity Assay(Alphascreen)技術(PerkinElmer，549 Albany Street，Boston，MA)，測試TrkA激酶活性，了解其在一般的多肽物質(zhì)中對磷酸化合成的酪氨酸殘基的能力。
為了測試TrkA激酶活性，使HIS-標記的人TrkA激酶(TrkA的氨基酸442-796、Swiss-Prot Primary Accession Number P04629)的細胞內(nèi)結構域在SF9細胞中表達，并且使用標準的鎳柱層析純化。于室溫，在用生物素化的底物和三磷酸腺苷(ATP)孵育激酶20分鐘后，通過加入30mM乙二胺四乙酸(EDTA)終止激酶反應。反應在384孔微滴定板中進行，加入鏈霉親和素包被的供體珠(Donor Beads)和磷酸酪氨酸特異性抗體包被的受體珠(Acceptor Beads)，于室溫下孵育過夜后，使用EnVision Multilabel Plate Reader(多標記板讀出儀)檢測反應產(chǎn)物。
雖然式(I)化合物的藥理特性因結構變化而不同，但是式(I)化合物具有的一般活性可用IC50濃度(達到50％抑制時的濃度)或在(0.01μM至10μM)范圍的劑量證明。
在以上的體外分析的實驗中，于下列IC50檢測下列實施例的TrkA抑制活性。
權利要求
1.一種式(I)化合物 其中A為直接鍵或C1-2亞烷基；其中所述C1-2亞烷基可任選被一個或多個R22取代；環(huán)C為碳環(huán)基或雜環(huán)基；R1和R4獨立選自氫、鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；1-6烷基S(O)a其中a為0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R1和R4各自獨立在碳上可任選被一個或多個R8取代；和其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R9的基團取代；R2選自氫、鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a其中a為0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R2在碳上可任選被一個或多個R10取代；和其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R11的基團取代；R3選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；1-6烷基S(O)a其中a為0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；1-6烷基磺?；被⑻辑h(huán)基或雜環(huán)基；其中R3在碳上可任選被一個或多個R12取代；和其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R13的基團取代；R5為氫或任選取代的C1-6烷基；其中所述任選的取代基選自一個或多個R14；R6獨立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a其中a為0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被⑻辑h(huán)基或雜環(huán)基；其中R6各自獨立在碳上可任選被一個或多個R15取代；和其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R16的基團取代；或兩個鄰近的R6基團與它們連接的苯基結合在一起形成5或6元碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述環(huán)稠合于式(I)的苯基；和其中所述碳環(huán)或雜環(huán)在碳上可任選被一個或多個R17取代；和其中如果所述雜環(huán)包含-NH-部分，則氮可任選被選自R18的基團取代；n為0、1、2或3；其中R3的含義可相同或不同；m為0-4；其中R6的含義可相同或不同；R8、R10、R12、R14、R15、R17和R22獨立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a為0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R8、R10、R12、R14、R15、R17和R22各自獨立在碳上可任選被一個或多個R19任選取代；和其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R20的基團取代；R9、R11、R13、R16、R18和R20獨立選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺?；黄渲蠷9、R11、R13、R16、R18和R20各自獨立在碳上可任選被一個或多個R21取代；R19和R21獨立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a為0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R19和R21各自獨立在碳上可任選被一個或多個R23取代；和其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可任選被選自R24的基團取代；R23選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；⒁阴Ｑ趸?、甲基氨基、乙氨基、二甲基氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺?；?、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺?；缓蚏24選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?；或其藥學上可接受的鹽。
2.權利要求1要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A為直接鍵。
3.權利要求1或2要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環(huán)C為碳環(huán)基。
4.權利要求1-3中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1和R4獨立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳環(huán)基。
5.權利要求1-4中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自氫或C1-6烷基；其中R2在碳上可任選被一個或多個R10取代；其中R10為羥基。
6.權利要求1-5中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為鹵代。
7.權利要求1-6中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6獨立選自鹵代、硝基、氰基、氨基和N-(C1-6烷基)氨基；其中R6各自獨立在碳上可任選被一個或多個R15取代；其中R15選自羥基。
8.權利要求1-7中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為1。
9.權利要求1-8中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m為0-3；其中R6的含義可相同或不同。
10.權利要求1-9中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5為氫。
11.式(I)化合物 其中A為直接鍵；環(huán)C為苯基；R1選自叔丁基、異丙氧基和環(huán)丙基；R2選自氫、甲基或羥甲基；R3為氟代；R4為氫；R5為氫；R6獨立選自氟代、氯代、硝基、氰基、氨基和2-羥基乙氨基；n為1；m為0-3；其中R6的含義可相同或不同；或其藥學上可接受的鹽。
11.式(I)化合物 所述化合物選自N1-(3-環(huán)丙基吡唑-5-基)-N3-(α-(R)-羥甲基-4-氟代芐基)-6-氯苯-1，3-二胺；(R)-2-(5-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氟-4-硝基苯基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇；(S)-N1-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-4-氟-N3-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-硝基苯-1，3-二胺；(R)-4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(1-(4-氟苯基)-2-羥基乙氨基)-5-硝基芐腈；(S)-4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(1-(4-氟苯基)乙氨基)-5-硝基芐腈；(S)-2-(3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(1-(4-氟苯基)乙氨基)-2-硝基苯基氨基)乙醇；或其藥學上可接受的鹽。
12.一種用于制備權利要求1要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括方法a)使式(II)化合物 其中Pg為氮保護基團，與式(III)化合物反應 其中L為可置換基團；方法b)對于式(I)化合物，其中R2為羥甲基，使式(II)化合物與式(IV)的環(huán)氧化物反應 方法c)使式(V)化合物 與肼反應；方法d)使式(VI)化合物 其中Pg為氮保護基團和L為可置換基團，與式(VII)化合物反應 方法e)使式(VIII)化合物 其中L為可置換基團，與式(IX)化合物反應 其中Pg為氮保護基團；方法f)使式(X)化合物 與式(XI)化合物反應 其中L為可置換基團和Pg為氮保護基團；以及此后如果需要i)將式(I)化合物轉化為另一種式(I)化合物；ii)去除任何的保護基團；iii)形成藥學上可接受的鹽。
13.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含權利要求1-11中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
14.權利要求1-11中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，它用作藥物。
15.權利要求1-11中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，它用于制備用于抑制Trk活性的藥物。
16.權利要求1-11中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，它用于制備用于治療或預防癌癥的藥物。
17.依據(jù)權利要求16的應用，其中所述癌癥選自食道癌、骨髓瘤、肝細胞性肝癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因氏瘤、成神經(jīng)細胞瘤、卡波濟氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細胞肺癌和小細胞肺癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、淋巴瘤、白血病、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。
18.權利要求1-11中任一項要求的的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，它用于制備用于在溫血動物例如人中治療或預防下列疾病的藥物癌癥、纖維增生性和分化性疾病、牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎癥、骨病和伴有視網(wǎng)膜血管增生的眼病。
19.權利要求1-11中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，它用于制備用于產(chǎn)生抗增殖作用的藥物。
20.一種抑制Trk活性的方法，所述方法包括給予需要此種治療的患者有效治療量的權利要求1-11中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
21.一種治療或預防癌癥的方法，所述方法包括給予有效治療量的權利要求1-11中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
22.依據(jù)權利要求21的方法，其中所述癌癥選自食道癌、骨髓瘤、肝細胞性肝癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因氏瘤、成神經(jīng)細胞瘤、卡波濟氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細胞肺癌和小細胞肺癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、淋巴瘤、白血病、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。
23.一種用于在溫血動物例如人中治療或預防下列疾病的方法癌癥、纖維增生性和分化性疾病、牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎癥、骨病和伴有視網(wǎng)膜血管增生的眼病，所述方法包括給予有效治療量的、權利要求1-11中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
24.一種在需要此種治療的溫血動物例如人中產(chǎn)生抗增殖作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的、權利要求1-11中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
25.一種包含權利要求1-11中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物，它用于抑制Trk活性。
26.一種包含權利要求1-11中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物，它用于治療或預防癌癥。
27.依據(jù)權利要求26的應用，其中所述癌癥選自食道癌、骨髓瘤、肝細胞性肝癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因氏瘤、成神經(jīng)細胞瘤、卡波濟氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細胞肺癌和小細胞肺癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、淋巴瘤、白血病、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。
28.一種包含權利要求1-11中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物，所述藥用組合物用于治療或預防癌癥、纖維增生性和分化性疾病、牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎癥、骨病和伴有視網(wǎng)膜血管增生的眼病。
29.一種包含權利要求1-11中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物，它用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗增殖作用。
30.權利要求1-11中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，它用于抑制Trk活性。
31.權利要求1-11中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，它用于治療或預防癌癥。
32.依據(jù)權利要求31的應用，其中所述癌癥選自食道癌、骨髓瘤、肝細胞性肝癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因氏瘤、成神經(jīng)細胞瘤、卡波濟氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細胞肺癌和小細胞肺癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、淋巴瘤、白血病、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。
33.權利要求1-11中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，它用于在溫血動物例如人中治療或預防癌癥、纖維增生性和分化性疾病、牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎癥、骨病和伴有視網(wǎng)膜血管增生的眼病。
34.權利要求1-11中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，它用于產(chǎn)生抗增殖作用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有下式的新化合物、涉及它們的藥用組合物以及涉及它們的使用方法。這些新化合物提供對癌癥的治療。
文檔編號A61K31/517GK1968933SQ200580020166
公開日2007年5月23日 申請日期2005年4月20日 優(yōu)先權日2004年4月21日
發(fā)明者P·利恩, 王斌, 王弢 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司