專利名稱：：最少化表面上的粉末滯留量的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于將計量的干粉藥物劑量在干粉吸入器裝置中的滯留量降到最少和通過將賦形劑劑量加入藥物劑量來增加噴射劑量的方法和設(shè)備，其中與根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的有序混合物相比，盡管使用更少量的賦形劑，在吸入期間賦形劑有助于釋放藥物劑量。背景現(xiàn)在在保健護理中，通過適于將干粉藥物直接分布到用戶的氣道和肺部的吸入法來施用藥物，變得越來越盛行，因為吸入法可提供特效藥物的高效、快速以及方便用戶的輸送方式。在醫(yī)療服務(wù)中已經(jīng)接受了干粉吸入器(DPI)，因為它們在單次吸入中可輸送有效劑量，它們尺寸通常很小、易于操作，因此對于用戶而言它們是可靠的。通常有兩種類型多次劑量干粉吸入器和單次劑量干粉吸入器。多次劑量裝置具有下列優(yōu)點在吸入器內(nèi)，儲存了足以用于很多次劑量的大量藥物粉末，并且在計劃吸入之前不久，可從儲庫計量劑量。單次劑量吸入器使用預(yù)先計量的劑量，并且所述的吸入器與數(shù)量有限的、單獨包裝的、預(yù)先計量的劑量一起進行儲存，其中在計劃進行吸入密封劑量之前不久才打開每個劑量包裝盒或容器。干粉藥物可以是僅由活性藥物成分(API)組成的純制劑，或是包含用于不同用途的其它物質(zhì)(如用于提高API的生物利用度和/或生物活性的增強劑)的制劑。為了作為API的載體或者為了改進制劑的流動性來增強粉末的量度和填充性能，可包含用于稀釋有效API的藥理學(xué)惰性賦形劑。具有適于吸入的粒徑的粉末，即在0.S-5nm范圍中的粒子，具有聚集的趨勢，換句話說可形成更小或更大的聚集體，其中在粒子進入用戶氣道之前不得不被解聚集。將解聚集定義為通過輸入能量如電能、機械能、氣動能或空氣動力能來崩解聚集的粉末。將任何形狀粒子的空氣動力學(xué)直徑定義為具有l(wèi)g/cm3密度的球粒直徑，其中所述的球粒在空氣中具有與目的粒子一樣的相同慣性。如果原始粒子形成聚集體，聚集體具有類似于空氣中一種大粒子的空氣動力學(xué)性質(zhì)。存在水時會加劇粒子形成聚集體的趨勢，并且一些粉末對極少水量非常敏感。受水分的影響，為了使原始粒子彼此互相分開，形成的聚集體需要輸入很高的能量來崩解。影響精細藥物粉末的另一個問題是粒子的靜電充電，這在劑量形成和包裝期間會帶來處理粉末的難度。例如在現(xiàn)有技術(shù)中，粉末制劑的劑量形成方法包括常規(guī)的質(zhì)量、重量測定法或體積計量法，并且用于填充泡罩包裝(blisterpack)和膠嚢的裝置和機器設(shè)備，對于制藥工業(yè)是非常熟知的。例如在現(xiàn)有技術(shù)中，用于生產(chǎn)粉末形態(tài)藥物的計量劑量的體積測定法和/或質(zhì)量測定法以及裝置，可參見WO03/66437Al、WO03/66436Al、WO03/26965Al、WO02/44669Al、DE10046127Al和WO97/41031。例如，也可使用在US6，007，630和US5，699，649中公開的靜電成型方法。在現(xiàn)有技術(shù)中，常見的是可吸入粒子的API制劑和大粒子的賦形劑制劑的有序混合物，有時也包含少部分微粉化的賦形劑粒子。制備有序混合物的常見理由是，如為了提高粉末混合物的流動性、為了使賦形劑大粒子作為API粒子的載體以及為了稀釋有效的API制劑。聯(lián)合這些效果也是制備有序混合物的理由。然而，如果在填充過程中不從大粒子分離小粒子就可獲得穩(wěn)定同質(zhì)的混合物，則限制API與賦形劑之間的比例。將API制劑限制在占混合物重量的4-5%(w/w)，更高混合比例會產(chǎn)生問題。因此，含有治療性有效API劑量的有序混合物的劑量總量，在單次吸入中對于肺部輸送常常變得太大。然而，仍然需要改進與用于通過DPI釋放藥物粉末劑量的吸入方法有關(guān)的干粉藥物劑量的效力。概要本發(fā)明涉及通過最少化裝置中的粉末滯留量來提高干粉吸入器裝置的粉末輸出量，即噴射的藥物劑量。因此也提高了計量的藥物劑量的療效。令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)當劑量與賦形劑一起被吸入時，將比有序混合物的必需量更少的賦形劑量加入API制劑的計量劑量，可提高噴射的API劑量。在具體的實施方案中，將與治療性有效的API劑量大致相同的賦形劑劑量與API劑量一起填充入劑量容器的共用空間。與如果沒有賦形劑相比，設(shè)置所提供的劑量使得粉末剛一吸入就被霧化，提高了API劑量從容器的釋放，并減少了API粒子在吸入器下游通道中的滯留量。有粘性的并難以被DPI裝置釋放和霧化的可吸入API制劑，受益于具有賦形劑(如用于從劑量容器的連接輸送的相似物質(zhì))的劑量。本發(fā)明的優(yōu)點是累積的劑量的總質(zhì)量雖然少，但足以在單次吸入中從DPI進行高效輸送。如果將相同質(zhì)量的API與賦形劑混合到有序混合物中，賦形劑數(shù)量不得不達到20倍或更多。但是總劑量對于單次吸入的輸送還是太大。只有在多次吸入后才達到預(yù)期的療效。多次吸入增加了用戶的負擔并增加了不當給藥或不依從(non-compliance)的風險，從而妨礙預(yù)期的治療。根據(jù)本發(fā)明，在填入劑量容器之后，有意或無意地混合API和賦形劑的劑量并不影響提高噴射的藥物劑量，只要在吸入期間將兩種劑量一起霧化。實際上，API和賦形劑粒子的稍微隨機無序是提高噴射的API劑量形狀的優(yōu)點。適于吸入的任何干粉制劑可受益于本發(fā)明，例如純API制劑、或包含由API和其它成分組成的粒子的制劑、以及多孔粒子(如Technospheres)和微球體的制劑。該方法特別適用于干粉制劑在藥物劑量中是粘性的情況以及制劑粒子趨向于將自身粘附于它們所進入的接觸表面、使得它們很難被釋放的情況。本方法不但有利地應(yīng)用于天然粘性的物質(zhì)和制劑，而且應(yīng)用于對環(huán)境條件(例如高溫和潮濕)敏感的粉末。在本發(fā)明的另外方面中，計量劑量，并從單獨儲存室或從DPI內(nèi)部的單獨容器沉積在DPI內(nèi)部的共用霧化室中，以備吸入輸送。本發(fā)明教導(dǎo)在吸入階段將賦形劑加入藥物劑量，可提高藥物API的釋放，使得增加噴射的藥物劑量并減少在霧化室中和在下游氣流通道中的滯留量。優(yōu)選地，在劑量被吸入之前，安排兩種劑量一起同時被霧化，如在劑量容器中部分混合劑量。為了獲得改良品質(zhì)的和大量的噴射API劑量，賦形劑的劑量質(zhì)量并不是決定性的。附圖簡述以優(yōu)選的和例證性的實施方案的方式以及通過附圖對本發(fā)明進行描述，其中相同的參考數(shù)字表示相同的或相應(yīng)的元件，并且其中圖1舉例說明用藥物劑量和賦形劑劑量填充密封劑量容器的具體實施方案的透視圖(圖la)、俯視圖(圖lb)和側(cè)視圖(圖lc);圖2舉例說明用由兩種沉積物組成的藥物劑量和由三種沉積物組成的賦形劑劑量填充的密封劑量容器。圖3舉例說明用由兩種沉積物組成的藥物劑量和由三種沉積物組成的賦形劑劑量在攪拌后填充的密封劑量容器，其中劑量已經(jīng)被部分地混合。圖4舉例說明在環(huán)境測試的結(jié)果圖中，顯示在細粒子劑量FPD(具有是異丙托溴銨(ipratr叩iumbromide)的活性物質(zhì)的Atrovent)中的降低。例證性實施方案的描述本發(fā)明涉及通過最少化裝置中的粉末滯留量來提高干粉吸入器裝置的粉末輸出量，即噴射的藥物劑量。當劑量被一起吸入并且傳輸?shù)接脩舻腄PI裝置時，將賦形劑劑量添加到藥物劑量可有助于釋放藥物劑量(即API)，并將其輸入吸入的氣體中。不僅在劑量栽體中而且在下游氣道(可指導(dǎo)攜帶霧化的藥物劑量的氣流離開DPI并進入用戶氣道)中，都大大減少藥物粒子在DPI中的滯留量。DPI中的滯留量可導(dǎo)致粉末聚集并反向影響吸入器的效力。此外，在吸入期間聚集的藥物松散開，會導(dǎo)致用戶服藥過量。令人驚訝的是，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明可有利地被應(yīng)用于多種干粉藥物制劑。特別適于本方法的藥物干粉的實例是包含蛋白質(zhì)(包括肽)、脂質(zhì)、水溶性賦形劑或API、多孔粒子粉末如Technosphere、以及微球體的制劑。可吸入的API制劑(其中當通過吸入被輸送時，出于獲得高度效力的目的而預(yù)先與賦形劑被混合入有序混合物)通過應(yīng)用本發(fā)明作為替代的教導(dǎo)，可達到相同或甚至更高效力以及低滯留量。當使用干粉吸入器裝置巧吸入劑量時，加入的賦形劑劑量可作為清潔劑并促進釋放藥物劑量以及促進將其輸入吸入氣中。通過僅僅使用有序混合物中部分賦形劑量，本發(fā)明也提供更多的優(yōu)點以便輸送治療性有效的API劑量。有序混合物的治療性有效劑量的總質(zhì)量常常太大而不適于單次吸入操作。高計量的劑量質(zhì)量不會被DPI完全霧化，并且在吸入之后，太多的計量劑量在劑量載體中仍未被釋放。在吸入期間，混合劑量中大量的賦形劑可對用戶帶來麻煩，并且會引起一陣咳嗽。當進行使用時，根據(jù)本發(fā)明，生產(chǎn)有序混合物的繁冗步驟變得更加多余。在另外的方面中，本領(lǐng)域中眾所周知的是干粉制劑中許多重要藥物對高度潮濕敏感，使得從吸入器裝置噴出的粒子劑量隨著空氣中相對濕度的增加而急劇下降。在現(xiàn)在處于研究中或最近推向市場的基于新蛋白的可吸入藥物(如定向治療全身性病癥的藥物)之中，應(yīng)特別注意對環(huán)境條件的敏感性。近年來，對可吸入藥物感興趣的制藥工業(yè)，已經(jīng)將大多數(shù)發(fā)展資源投到產(chǎn)品研制的制劑方面，而已經(jīng)很少關(guān)注輸送系統(tǒng)，即劑量包裝和吸入器裝置。因此，本發(fā)明教導(dǎo)了涉及通過吸入而改進藥物的輸送。根據(jù)存儲和使用條件，適于吸入的API的有效制劑在化學(xué)上和生物學(xué)上必須是穩(wěn)定的，它必須具有高生物利用度和生物活性、填充過程的適應(yīng)性以及窄粒徑分布。有許多用于獲得合適原始粒徑分布的熟知技術(shù)，所述的粒徑分布可確保高比例劑量質(zhì)量準確地沉積在肺部。所述的技術(shù)包括噴射碾磨、噴霧干燥以及超臨界結(jié)晶技術(shù)。還有許多用于改變粒子之間的作用力并因此獲得具有合適粘附力的粉末的熟知方法。所述的方法包括修飾粒子(如多孔粉粒)的形狀和表面性質(zhì)、有序混合物)。當噴霧干燥等等方法通常丄^地制備無定形粒子時，制備細分散粉末的簡單方法是可制備晶粒的碾磨法。用于局部和全身性輸送的新藥常常包含在配制和生產(chǎn)過程中呈現(xiàn)全新需要的生物大分子。當研制用于吸入的、包含API和任選其它物質(zhì)的制劑時，必須解決的問題的實例是API穩(wěn)定性API在肺部的吸收性'API的溶解度粒徑分布'API效力的稀釋度不適味道的消除粉末流動性當API的有效制劑已經(jīng)被研制并與選擇的包裝和劑量輸送系統(tǒng)一起被按規(guī)定批準時，在化學(xué)上或生物學(xué)上改進制劑的最低條件(threshold)是很高的，因為必須重復(fù)所有的調(diào)控過程。在研制新制劑中，除所涉及的時間和成本之外，大多數(shù)時間和金錢花費在調(diào)控工作中。根據(jù)該方面，本發(fā)明通過制備不同的可能的技術(shù)平臺的轉(zhuǎn)換來提供更高藥物效力的快速方法。在技術(shù)上，實施本發(fā)明并轉(zhuǎn)換包裝和劑量輸送系統(tǒng)是非常直接了當?shù)??？裳兄菩碌膭┝咳萜?，或者可選擇能容納初始的API制劑劑量和選擇的賦形劑劑量的已有容器，使得當在DPI中制備可用物時，可同時霧化劑量。在我們的公開專利US6，622，723和US6,422,236中，描述了可與本發(fā)明一起使用的合適DPI的實例。在調(diào)控上，聯(lián)合眾所周知的、被證實具有生物學(xué)上可接受的賦形劑的制劑，不需要廣泛研究和臨床研究來獲得批準。比較起來，調(diào)控過程在這種情況下通常是簡單、快速的。優(yōu)選地，解聚集的系統(tǒng)應(yīng)該盡可能地對在用戶所產(chǎn)生吸入動力中的變化不敏感，使得吸入空氣流中輸送的空氣動力學(xué)粒徑分布主要不受遠超過某一最低水平的吸入動力的支配。很高程度的解聚集假定下列必需的步驟粉末(粒徑分布、粒子形狀、粘附力、密度，等等)的合適制劑合適成形的與選擇的吸入器裝置容量相匹配的粉末劑量在劑量中可提供用于釋放和解聚集粉末的、足夠強度的剪切力(如渦流振蕩)的吸入器裝置。在我們的美國專利號6，513，663Bl中公開了用于解聚集粉末的方法和裝置，其中的教導(dǎo)被本文引入作為參考。優(yōu)化劑量輸送適于吸入的合適劑量質(zhì)量一般是在1mg至20mg范圍的總質(zhì)量中。很難一致地計量和填充小于lmg的劑量，并且在DPI中很難完全地釋放和解聚集具有超過20mg質(zhì)量的劑量。當進行吸入時，許多基于新蛋白的活性物質(zhì)按照l-5mg的指令需要API的計量質(zhì)量，來產(chǎn)生期望的療效。如果包含API的藥物是包含在混合物(另外包含作為藥物載體的、平均粒徑一般在20和200nm之間的大粒子的賦形劑)中的候選物，研究者必須牢記當用于反復(fù)的填充操作時，那些毫不分開的、大量的穩(wěn)定同質(zhì)有序的混合物，不能多于藥物的4-5%(w/w)。分離是指藥物小粒子從可在散裝粉末儲存室的不同部分中產(chǎn)生不同濃度的賦形劑大粒子上分開。假定藥物質(zhì)量處于l-5mg范圍，即具有療效的純API,有序混合物的計量劑量則在20至125mg范圍中。在該范圍中的劑量質(zhì)量并不適于吸入。通過肺部輸送而用于全身性吸收的API必須具有l(wèi)-3jim范圍的空氣動力學(xué)微細粒子，這使得當后來用于填充操作時，很難制備同質(zhì)、有序的混合物。任何人意識到如果在散裝粉末混合物中API濃度有變化并且如果在處理期間和在填充過程中進行分離，則不可能知道每次填充多少API藥物。通過使用少得多的賦形劑，本發(fā)明的特殊方面描述了該問題的解決方法，其中所述的賦形劑不在作為現(xiàn)有技術(shù)的有序混合物與藥物中，而是作為藥物劑量分別被投配到相同的劑量容器或霧化室中。矛盾的是，該方法是現(xiàn)有技術(shù)中未知的。也許矛盾的答案在于，制藥工業(yè)中的注意力一直在研制和制備不是計劃用于吸入的穩(wěn)定藥物制劑，其中在產(chǎn)業(yè)上使用標準方法和設(shè)備可容易地計量和填充所述的制劑。僅僅在最近，制藥公司已經(jīng)開始關(guān)注作為新給藥方法的吸入法，并且已經(jīng)意識到藥物吸入法對于藥物制劑意味著全新的和不同的需求。本發(fā)明使用比例在1/20-20/1范圍中的API/賦形劑。實際上，由于除去了制備API制劑與合適賦形劑的穩(wěn)定混合物的復(fù)雜過程，本發(fā)明在很多情況下簡化了劑量填充。計量含有API的第一種制劑劑量并裝入劑量容器或霧化室，同時將至少一種賦形劑的第二種劑量也裝入與第一種劑量的劑量容器或霧化室的相同空間。對于本發(fā)明，填充第一種劑量和第二種劑量的次序并沒有差別。在具體的實施方案中，每種各自劑量可包含多于一種粉末沉積物。如果剛一吸入就同時一起釋放第一種劑量和第二種劑量，那么與在劑量容器中沒有賦形劑的情況相比，增加了API的噴射劑量。在具體的實施方案中，吸入之前通過攪動(如通過振動或通過在容器中機械震動)，在一定程度上已經(jīng)混合了賦形劑和API劑量。本發(fā)明的優(yōu)點是與經(jīng)過必要的審批步驟來認可新制劑相比，可大大地縮短審批通過的途徑。本發(fā)明另外的優(yōu)點是與填充有序混合物相比，藥物劑量的計量和填充變成更加簡單。這常常便于分別計量純凈的賦形劑和藥物。令人驚訝的是，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)即使選擇的少量合適的、在填充API劑量之前被用于包被容器內(nèi)表面或霧化室的賦形劑粉末，也足以提高API形態(tài)的噴射劑量并減少API在吸入器裝置中的滯留量。然而沖艮據(jù)視圖的填充位置，優(yōu)選填充分別具有第一種藥物劑量和第二種賦形劑劑量的容器，其中每種計量劑量由至少一種各自干粉制劑的沉積物組成。最近，在吸入期間當打開劑量容器并且霧化劑量時，賦形劑劑量粒子作為容器和吸入器內(nèi)部部件的清潔劑，從而可能通過沖擊猛烈地釋放在吸入之前和期間就粘附在內(nèi)表面的藥物粉粒，并在吸入空氣流中進行輸送。在填充之后但在吸入之前，藥物劑量無論是否被攪動或與賦形劑劑量進行混合，如果同時一起釋放劑量，那么清潔效果非常顯著。至于本發(fā)明對劑量容器中粉末的混合程度不敏感的可能解釋是當通常同時釋放劑量時，部分大粒子通過聚集小粒子而作為載體并且部分大粒子作為碰撞劑量容器和氣流通道內(nèi)壁的噴粒，從而將許多小粒子釋放入氣流中。因此減少了藥物小粒子的滯留量。通常，不僅在貯存期間而且當被插進吸入器(如單個劑量DPI)時，必須通過外殼來保護干粉藥物劑量，其中在用戶確定的時間點進行吸入輸送之前，劑量及其外殼一直保持在準備狀態(tài)。不只是用于全身性治療的新型干粉藥物具有過短的有效期限，并且它們通常對環(huán)境條件(特別是在貯存和使用期間的濕度)相當敏感。因此，對于在劑量保護和在處理敏感劑量中的吸入器裝置的需求更高于現(xiàn)有技術(shù)中使用的裝置(如用于施用抗呼吸性病癥的常規(guī)藥物)的需求。在新型和改良型單次劑量干粉吸入器的研制中，參見我們的美國專利號6,622,723、6，422，236、6,868,853、6,571,793和6,840,239，我們也已經(jīng)研制了劑量填充法，參見我們的美國專利號6,592,930和WO04/110539,所有這些被全部引入本文作為參考。在研究工作中，我們已將特殊注意力集中于自身粘性的物質(zhì)。通過氣流將攜帶的釋放劑量傳遞到用戶氣道中，所述的干粉易于將高濃度活性物質(zhì)(活性藥物成分)滯留在劑量容器或霧化室的內(nèi)表面上以及吸入器裝置中的氣流通道內(nèi)壁上。不奇怪的是，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如果周圍空氣的濕度很高，藥物粉末常常易于粘附在它們到達所接觸的任何表面?？諝鉂穸鹊暮畏N程度被認為是高的取決于粉末對濕度的敏感性。僅例舉幾個重要因素，粘性粉末的滯留效應(yīng)特別取決于接觸粉末的表面結(jié)構(gòu)、表面積、相關(guān)材料、吸入器裝置的設(shè)計以及吸入器提供的霧化作用力與解聚集作用力。時間是另外的因素，例如，當粘性起因于高度潮濕時。不同的粉末以不同速率吸附或多或少的濕氣。然而，許多藥物粉末在毫秒內(nèi)就受到暴露于周圍空氣中濕氣的影響。其它粉末則相當緩慢地吸收水分。無論如何，已有設(shè)計的吸入器系統(tǒng)不是令人滿意的，以致于用戶在吸入開始之前就先打開劑量容器，這使得周圍空氣在幾秒鐘乃至幾分鐘的不定時限內(nèi)流向容器中的劑量。本發(fā)明教導(dǎo)了分別計量活性物質(zhì)API的各種制劑與賦形劑的劑量，并且將其填充到相同劑量容器中，其中在填充后可有意或無意地混合或不混合所述劑量。然而，例如如果通過振動進行制備，不均勻的隨機混合的特征在于它雖不形成有序混合物，但是在吸入時，不均勻的混合可以是實現(xiàn)融合的任意方法并且可同時釋放所述劑量。當然，賦形劑或賦形劑組在各方面必須與藥物粉末是親和的。在緊隨一起吸入兩種劑量之后，作為計量的API劑量的百分率，在噴射API劑量中的改進措施是非常顯著的，并且改進措施與滯留量的有效減少是一致的。由于與更易使粉末霧化相比，在噴射劑量中的相關(guān)改進措施是更加重要的，因此特別粘性的粉末可從本發(fā)明得到好處。粉末是天然粘性的或有條件粘性的或者兩者都是，例如假若受到濕度、沉積的影響。具體的實施方案要求將至少一種藥物沉積物沉積在劑量容器中，并將賦形劑劑量沉積物沉積在至少一種藥物沉積物的各自沿直徑方向的對面。藥物和賦形劑的各自沉積物優(yōu)選是近似相同質(zhì)量的，并且各自沉積物加在一起可構(gòu)成各自的藥物劑量和賦形劑劑量。通常，賦形劑的劑量質(zhì)量大致與藥物的劑量質(zhì)量相同，但可使用其它的質(zhì)量比。例如，如果將劑量分成幾種沉積的沉積物，那么劑量在劑量容器中的最適沉積方式取決于DPI如何霧化劑量容器中的粉末。在任何情況下，賦形劑劑量與藥物劑量一起被霧化，但是部分藥物劑量的交替釋放與部分賦形劑劑量的交錯釋放的釋放模式同樣是可以的，以便充分認識賦形劑在進行吸入過程中的清潔效應(yīng)。賦形劑粗粒子同樣對噴粒裝置起作用，即通過絕對碰撞能來物理調(diào)節(jié)釋放的藥物粒子，但是粗粒子也易于聚集小粒子并將它們運送到氣流中，在那里通過湍流力釋放小粒子。賦形劑可包含粒徑^10nm的細粒、粒徑^10fim的粒子，或者賦形劑可包含粒徑〈10nm的細粒和粒徑^l(Hun的粗粒。在吸入時，具有10Hm或更大的空氣動力學(xué)直徑(AD)的賦形劑粒子在口、喉和上呼吸道中通過石並撞而被沉積，因為這些賦形劑粒子的質(zhì)量通常太大而不能隨著吸入空氣流進入肺部。因此，當沉積在相關(guān)區(qū)域時，出于4吏用無害物質(zhì)的考慮，格外挑選賦形劑。然而，賦形劑制劑可包含多于一種的賦形劑。例如，常常有利的是，在混合物中包含由^10nm的小粒子組成的賦形劑和由dOnm、更典型地^25pm的大粒子組成的賦形劑。當輕輕壓緊時，這些混合物很容易流動，并且計量的混合物劑量保持在一起并使得填充過程變得簡單。小粒子和大粒子之間的質(zhì)量比處于0.01-0.1范圍，典型地適于最適操作的質(zhì)量比是在0.02-0.05范圍。使用的賦形劑是相同或不同的物質(zhì)。用于包含在劑量容器或劑量室的合適賦形劑選自單糖、二糖、聚交酯、寡糖和多糖、多元醇、聚合物、鹽或其混合物，如葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、乳糖一水化合物、無水乳糖[即乳糖分子中無結(jié)晶水]、蔗糖、麥芽糖、葡聚糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖糖醇、氯化鈉、碳酸鉤。具體的賦形劑是乳糖。干粉形態(tài)的乳糖(所謂的來自DMVInternational的、具有95%粒子大于32jim的Respitose)，在我們的許多吸入實驗中已經(jīng)成功地用作清潔賦形劑。在選作清潔劑之前，必須檢查任何建議的賦形劑的濕度性質(zhì)。如果在劑量形成之后賦形劑放出水分，它可負面影響藥物劑量中的API，使得在密封劑量容器之后細粒劑量FPD很快地變質(zhì)。因此，在可接受的賦形劑之間選擇與藥物接觸的或與之混合的賦形劑，其中所述的有效賦形劑具有良好的濕度性質(zhì)，這意味著不論運輸和貯存期間環(huán)境條件的正常變化，賦形劑都不會逆向影響用于產(chǎn)品保存期限的API的FPD。在上述提到的組合中，描述了合適的"干燥"賦形劑。在本發(fā)明的具體實施方案中，選擇乳糖作為優(yōu)選的干燥賦形劑和優(yōu)選的乳糖一水化合物。選擇乳糖作為賦形劑的原因是它具有低水分和恒定水分的等溫吸濕曲線(sorptionisotherm)的固有性質(zhì)。如果滿足其它必要性質(zhì)，也可考慮使用具有相似或更低等溫吸濕曲線的賦形劑。公開的方法盡可能消除任何反面影響，如空氣濕度對劑量中細粒的影響。優(yōu)選通過實施聯(lián)合了打開吸入器中劑量容器的呼吸傳動機制，來使接觸空氣的劑量最小化。但是本發(fā)明可有利地用于增強干粉吸入器裝置的性能。在現(xiàn)有技術(shù)中，干粉吸入器裝置對噴射劑量具有負面效果問題的實例是在吸入期間，吸入器i殳計產(chǎn)生靠近劑量的過^f氐氣流渦流；選擇的劑量容器比必要的容器更大，并產(chǎn)生適于粉末粘附的太多內(nèi)表面積；吸入器和劑量容器在劑量粒子和劑量容器的內(nèi)表面之間呈現(xiàn)高度粘附效果；在實際上發(fā)生吸入之前，吸入器的用戶接口早已產(chǎn)生流向劑量的周圍濕氣；在DPI裝置的現(xiàn)有技術(shù)中，所述的不足可產(chǎn)生較少的有害物，并通過采用本發(fā)明可提高噴射劑量。如我們的美國專利號6，840，239所述，本發(fā)明非常優(yōu)選應(yīng)用于組合了用于在延長的劑量交貨期中緩釋劑量的空氣-剃刀裝置的吸入器。實施例1:API和賦形劑的混合物在研究本發(fā)明的方法和產(chǎn)品過程中，將不同的API以不同比例與賦形劑混合。目的不但在于發(fā)現(xiàn)特別合適的制劑和填充劑量的方法，而且在于優(yōu)化吸入器與劑量容器之間的吸入器技術(shù)和相互作用。以下表1公開了當通過專利的DPI進行輸送時，以體積方式投配的混合物API/賦形劑和所得的噴射劑量的一些實例。結(jié)論如表l所示，在這些測試中，使用具有遠遠多于5"/o的微粉化API(胰島素)的混合物。目的在于發(fā)現(xiàn)合適的賦形劑和了解不同的混合比例如何影響噴射劑量。在實驗室的條件下少量制備混合物，并根據(jù)測試的運行而保持準穩(wěn)定的。測量噴射劑量占回收劑量總額的百分比，結(jié)果用于本發(fā)明的研究。表一<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例2:異丙托品環(huán)境穩(wěn)定性測試為了了解異丙托品溴化物對濕度有多敏感而實施該測試。從我們的當?shù)厮幍曩徺I含有異丙托品溴化物和賦形劑的商業(yè)上可用的人什(^61^@膠嚢，并連同HandiHale,干粉吸入器裝置一起被引入實驗室。從最初膠嚢中取出粉末，并在環(huán)境貯存后再次轉(zhuǎn)入膠嚢。根據(jù)歐洲藥典(EP)和美國藥典(USP)，使用Andersen碰撞取樣器(impactor)來測量噴射劑量(購自HandiHaler)中的空氣動力學(xué)細粒餾分(FPF)。然后根據(jù)標準方法，使用目前技術(shù)的高效液相色譜儀(HPLC)系統(tǒng)來實施所有的分析工作。測試S1使用Atrovenr制劑粉末，分析出自Handihale,的計量劑量和輸送劑量的空氣動力學(xué)細粒餾分。在低于10%的相對濕度中，從最初膠嚢轉(zhuǎn)出粉末并轉(zhuǎn)回最初膠嚢。在室溫和實驗室環(huán)境條件下，用4kPa壓力落差測試HandiHaler。測試S2對出自Handihale^的計量劑量和輸送劑量的空氣動力學(xué)細粒餾分進行使用中的穩(wěn)定性測試。從容納Atrovenr膠嚢的泡罩中，將粉末轉(zhuǎn)入中間防潮層容器并密封。將容器在25TC和6(T/。相對濕度(Rh)中放置1個月。然后在測試前，將容納粉末的容器在干燥器放置2h。在室溫和實驗室環(huán)境條件下，用4kPa壓力落差測試吸入器。測試S3除了將容器在40"C和75n/o相對濕度下放置1個月之外，以與S2中相同的方式進行測試。結(jié)論顯然，圖4的曲線圖顯示在細粒劑量FPD方面的下降，其中異丙托品溴化物是非常易潮的物質(zhì)。實施例3為了舉例說明對噴射劑量的正面效應(yīng)，即在留下典型的DPI的吸入空氣流中夾帶的藥物粉末質(zhì)量，在我們的實驗室中實施下列測試。選擇干粉形態(tài)的微粉化的重組的純?nèi)艘葝u素作為藥物測試物質(zhì)。選擇干粉形態(tài)的乳糖(所謂的來自DMVInternational的、具有95%的大于32|im的粒子的Respitose)作為清潔賦形劑。在干燥環(huán)境中用標稱2.5mg胰島素填充四個劑量容器，即構(gòu)成所謂的莢的鋁制泡罩。填充的容器被稱為"A"。在相同干燥環(huán)境中用標稱2.5mg胰島素和2.5mgRespitose,以單獨的填充步驟制備5mg的并且質(zhì)量比為50/50的胰島素和Respitose*的總劑量，從而填充與第一組四個容器相同的另外四個容器。填充的容器被稱為"B"。該容器適合于插入專利的、單次劑量DPI，即所謂的E-flex。在測試前，將兩個"A"型容器和兩個"B"型容器在設(shè)定室溫和近似卯％相對濕度的環(huán)境試驗櫥中放置1小時，其它容器根據(jù)正常環(huán)境條件保存在實驗室中。一共使用四個DPI("A"和"B"填充型各兩個)，測量噴射劑量。使用HPLC分析儀測量噴射劑量。使用HPLC分析儀，也可測量容器和吸入管以及吸入器吸口中的滯留量。結(jié)果如以下表2中所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>測試結(jié)論性地表明清潔賦形劑Respitos增加了留在吸入器中的噴射劑量(ED)。在ED從87%計量劑量增加至93%并且滯留量從13%至7%幾乎減少了50%的環(huán)境條件下是格外顯著的。在潮濕的情況中，通過以3個百分單位從24%至21%將滯留量減少到約15%,增加量是顯著的。出于對比，含有2.Smg胰島素API的有序混合物具有至少50mg的總質(zhì)量，因此不適于吸入。值得注意的是，即使在極端潮濕的條件下，測試DPI系統(tǒng)的效力也是很高的。特殊類型的劑量^器:如同已經(jīng)指出的，本發(fā)明中可有利地;吏用不同類型的劑量容器。容器的實例是大小和結(jié)構(gòu)不同的鋁制或塑料單劑量泡罩，也可以是凝膠、纖維素或塑料膠嚢。在現(xiàn)有技術(shù)中，為吸入器用途設(shè)計的、用于干粉藥物的泡罩包裝，常常具有在計劃吸入劑量前可被容易撕開或戮開的、非常薄的聚合物封層。另外的普通封層是可剝薄片，使得在吸入密封劑量之前可剝開泡罩。在現(xiàn)有技術(shù)中，另一種劑量容器是膠嚢。膠嚢通常由凝膠制成，但也使用聚合物和纖維素及其他材料。在現(xiàn)有技術(shù)中，用于吸入干粉劑量的泡罩和膠嚢的常見問題是在貯存和使用期間，原始包裝并不能很好保護敏感物質(zhì)免收濕氣的影響。作為密封劑量容器的具體實施方案，使用新型泡罩包裝，即所謂的莢(專利未決的)，優(yōu)選用在使用本發(fā)明的應(yīng)用中。將莢容器制成可提供高水平防潮的高度阻檔層密封容器，其中容器本身是干燥的，即其不含有水分。參見圖1，在透視圖中，舉例說明了運送密封容器的莢。圖la表明將密封劑量容器33(封層31)插入適合于插入干粉吸入器的防護罩41。圖lb顯示載體/容器的俯視圖，并表明干粉藥物22劑量與位于封層31之下的容器33內(nèi)部的、由兩個沉積物21組成的干粉賦形劑劑量。圖lc舉例說明圖lb中載體/容器的側(cè)視圖。圖2舉例說明與圖l相似的容器，但是藥物劑量由兩個沉積物22組成以及賦形劑劑量由三個沉積物21組成。圖3舉例說明圖2中的容器被攪動之后的劑量容器，從而部分的沉積物21和22被混入沉積物23中。在本發(fā)明的另外方面中，包含至少一種API的干粉藥物劑量和包含至少一種賦形劑的干粉賦形劑劑量可一起被計量，并從單獨儲存室或從準備用于被吸入劑輸送的DPI內(nèi)部的單獨容器一起被沉積進DPI中的通用霧化室。本發(fā)明教導(dǎo)了與如果不存在賦形劑的情況相比，在吸入期間將賦形劑劑量加入藥劑劑量，可促進藥物粉末劑量的API的釋放，使得增加了噴射的API劑量，并減少了霧化室和下游氣流通道中的滯留量。因此提高了計量的藥物劑量的療效。設(shè)置劑量的混合是不必要的，只要賦形劑劑量通常與藥物劑量同時被霧化。賦形劑的劑量質(zhì)量并不是實現(xiàn)提高噴射的API劑量的決定性因素。賦形劑大粒子碰撞和粘附口腔和喉嚨并被吞咽，這對噴射劑量的效力并沒有不利影響。應(yīng)當理解，在不背離由所附的權(quán)利要求限定的本發(fā)明范圍的前提下，本領(lǐng)域#支術(shù)人員可對本發(fā)明進4亍各種#"飾和改變。權(quán)利要求1.一種當利用干粉吸入器裝置使用計量的干粉藥物劑量時，改善所述的計量劑量的噴射劑量的方法，所述的干粉藥物劑量包含至少一種活性的藥物成分，該方法的特征在于下列步驟提供計量劑量的至少一種生物學(xué)上可接受的賦形劑制劑，所述的賦形劑制劑用于與所述計量的藥物劑量一起被包含在劑量容器或內(nèi)部霧化室的共用空間中，并且所述的賦形劑劑量具有預(yù)先計算的相對所述計量的藥物劑量的質(zhì)量比；在劑量容器中設(shè)定藥物劑量和賦形劑劑量，使得所述的劑量在吸入期間一起被吸入器裝置霧化，借此賦形劑劑量粒子將所述藥物劑量粒子釋放到吸入空氣流中，從而增加了噴射的藥物劑量質(zhì)量并減少了藥物粒子在所述吸入器裝置中的滯留量，其中由于在劑量容器中存在賦形劑劑量而增加了藥物劑量的產(chǎn)量。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2中所述的方法，其特征在于下列步驟從單糖、二糖、聚交酯、寡糖和多糖、多元醇、聚合物、鹽或其混合物中選擇所述的至少一種賦形劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6中所述的方法，其特征在于下列步驟選擇所述的至少一種生物學(xué)上可接受的賦形劑的制劑，其中所述的賦形劑包含至少卯質(zhì)量％的大粒子。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于步驟選擇所述的至少一種生物學(xué)上可接受的賦形劑制劑，其中所述的賦形劑包含至少卯質(zhì)量％的粒徑大于20fun的大粒子。9.一種在干粉吸入器裝置中用于當輸送計量的干粉藥物劑量時改善所述計量劑量的噴射劑量的設(shè)備，所述的干粉藥物劑量包含至少一種活性的藥物成分，該設(shè)備的特征在于將單個計量劑量的至少一種生物學(xué)上可接受的賦形劑制劑與計量的藥物劑量一起包含在劑量容器或內(nèi)部霧化室的共用空間中，所述的賦形劑劑量具有預(yù)先計算的相對于所述計量的藥物劑量的質(zhì)量比；將所述藥物劑量和所述賦形劑計量裝入所述劑量容器中，使得在吸入期間所述的計量一起被吸入器裝置霧化，和借此所述賦形劑劑量的粒子將藥物粒子釋放進入吸入空氣流中，從而增加了噴射的藥物劑量質(zhì)量并減少了藥物粒子在吸入器裝置中的滯留量，借此所述藥物劑量的產(chǎn)量由于劑量容器中存在賦形劑劑量而增加了。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的設(shè)備，其特征在于使用電能或機械能攪動包裹了所述計量劑量的劑量容器，使得在容器中的所述計量變得至少被部分地混合了。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的設(shè)備，其特征在于選擇所述計量的藥物劑量與所述賦形劑沉積物之間的質(zhì)量比使其在1:20-20:1的范圍。12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的設(shè)備，其特征在于選擇由具有約0.5nm至約5nm范圍內(nèi)的物質(zhì)平均空氣動力學(xué)直徑的可吸入粉末粒子組成的干粉藥物制劑。13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的設(shè)備，其特征在于所述賦形劑包括選自單糖、二糖、聚交酯、寡糖和多糖、多元醇、聚合物、鹽或其混合物的賦形劑。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的設(shè)備，其特征在于選擇所述的至少一種生物學(xué)上可接受的賦形劑的制劑，其中所述的賦形劑包含至少90質(zhì)量％的大粒子。15.根據(jù)權(quán)利要求14所迷的設(shè)備，其特征在于選擇所述的至少一種生物學(xué)上可接受的賦形劑的制劑，其中所述的賦形劑包含至少90質(zhì)量％的粒徑大于20jim的大粒子。全文摘要本發(fā)明涉及通過最少化裝置內(nèi)部的粉末滯留量來改善從干粉吸入器裝置輸出粉末(即噴射的藥物劑量)的方法。因此也提高了計量的藥物劑量的療效。發(fā)現(xiàn)了當劑量與賦形劑一起被吸入時，將比有序混合物中必需量更少的賦形劑量加到API制劑的計量劑量中，可增加噴射的API劑量。文檔編號A61M15/00GK101098671SQ200580020049公開日2008年1月2日申請日期2005年5月27日優(yōu)先權(quán)日2004年6月18日發(fā)明者A·尼米,L·卡克斯,S·卡蘭德申請人:梅德里奧股份公司