專利名稱：：用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的組合物及其用法的制作方法相關(guān)申請的交叉引用本申請要求已經(jīng)變?yōu)槊绹R時申請的2004年2月17日提交的美國專利申請10/783,118、和2004年8月3日提交的美國臨時申請60/598,629的優(yōu)先權(quán)，每個申請都被全文并入本文作為參考。
背景技術(shù)：
：失眠為影響人的入睡或保持睡眠的能力的狀況。其是最常見的睡眠障礙，每年影響數(shù)百萬的美國人。苯二氮類作為短、中、或長效催眠藥已經(jīng)證明對治療失眠有用。這些苯二氮被認為是非選擇性地結(jié)合苯二氮1(ω1)和苯二氮2(ω2)受體。這些非選擇性結(jié)合可引起與使用苯二氮?；衔镒鳛榘裁咚幱嘘P(guān)的一些潛在問題。例如，一些苯二氮被認為干擾記憶、認知、和精神運動功能。另外，已經(jīng)報導與苯二氮的使用有關(guān)的睡眠體系改變、失眠反彈、宿醉作用、和濫用可能性的問題。已經(jīng)開發(fā)和研究了選擇性的苯二氮1受體興奮劑。例如，唑吡坦(Ambien；SearleandCo.)和扎來普隆(Sonata；Wyeth-AyerstCo.)被認為是選擇性地結(jié)合于苯二氮(BZ1)受體的非苯二氮鎮(zhèn)靜藥。唑吡坦為咪唑并吡啶類化合物，其已被證明縮短睡眠潛伏時間、增加睡眠持續(xù)時間、和減少夜間覺醒。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)唑吡坦保持III期和IV期睡眠，并且產(chǎn)生REM(快速眼運動)睡眠的較少中斷。扎來普隆為吡唑并嘧啶類衍生物，其也被證明可用作催眠藥。然而，唑吡坦和扎來普隆在水介質(zhì)中的溶解性都較差。通常，這些催眠藥作為口服劑量遞送，其被配制為例如用于吞咽的片劑或膠囊。然而，口服給藥有幾個缺點，如在肝臟的首過代謝過程中、在胃腸道內(nèi)的酶促降解過程中、和在吸收過程中的藥物損失。這些藥物損失不僅增加藥物應答的變化性，而且經(jīng)常需要藥物以更大的最初劑量給藥。另外，因為藥物必須通過胃腸系統(tǒng)進入血流，達到治療作用的時間可能相當長，通常為約四十五分鐘或更長。因此，已經(jīng)研究了其它給藥途徑，包括涉及穿過粘膜轉(zhuǎn)運的那些給藥途徑。對于不同的粘膜(如，口腔的、直腸的、陰道的、眼的、鼻的，等等)，通過口腔中的粘膜給藥似乎是最容易被患者耐受的。除了避免常規(guī)的口服給藥的問題之外，由于口腔粘膜本身的性質(zhì)，通過口腔粘膜給藥還有某些其它優(yōu)點。例如，口腔粘膜高度血管化并且具有豐富的淋巴管引流位置。通常，口腔粘膜被分為五個主要區(qū)域口腔底部(舌下)、面頰(口頰)、牙齦(齒齦)、口腔的上面(上顎)、和嘴唇的里層。這些區(qū)域在它們的解剖學構(gòu)造、藥物滲透性、和對藥物的生理反應方面彼此不同。例如，在滲透性方面，舌下比口頰更具滲透性，口頰比上顎更具滲透性。這種滲透性通?；谶@些膜的相對厚度和角質(zhì)化程度，舌下粘膜相對薄并且未角質(zhì)化，口頰粘膜更厚并且未角質(zhì)化，而上顎粘膜為中等厚度但是有角質(zhì)化。除了不同粘膜的滲透性不同之外，給藥程度還受到被遞送藥物的性質(zhì)的影響。分子通過任何粘膜的能力隨著其大小、其脂溶性、和其離子化程度，以及其它因素的不同而不同。已經(jīng)進一步研究了關(guān)于穿過粘膜給藥時的藥物離子化的程度。離子化取決于離解常數(shù)(pKa)、和分子周圍環(huán)境的pH。當其處于未離子化形式時，藥物具有充分的親脂性以通過被動擴散方式穿過膜。實際上，根據(jù)pH分配假說，只有未離子化的非極性藥物滲透穿過類脂膜。在平衡狀態(tài)下，在膜兩側(cè)的未離子化形式的藥物的濃度相等。隨著濃度梯度驅(qū)動被動擴散，未離子化形式的藥物的百分比增加相應地增加藥物的跨粘膜吸收。認為當藥物100％處于未離子化形式時發(fā)生穿過膜的最大吸收。類似地，隨著離子化程度增加，穿過膜的吸收下降。因此，可以通過改變唾液pH影響穿過口腔粘膜的藥物吸收程度。一些已知的跨粘膜劑型包括利用單獨的緩沖劑以改變唾液和口頰粘膜周圍組織的pH。然而，這些單獨的緩沖劑通常與酸或堿反應，產(chǎn)生依賴于使用者唾液最初pH的最終pH。用于依賴使用者的最初pH而達到最終pH的緩沖劑引起很大的變化性。離子化程度和由此穿過粘膜吸收的程度不能以任何程度的準確性進行預測。這在當計算精確劑量、使患者應答的變化性最小化、和向管理當局證明藥物負載的一致性時提出重要問題。另外，單獨的緩沖劑通常不能夠在最佳吸收時間段內(nèi)維持給定的pH。雖然本領(lǐng)域中其它技術(shù)人員公開了使用超過一種的緩沖劑，但是上述問題沒有通過額外緩沖劑的平淡加入而容易地解決，加入額外的緩沖劑可能是不安全的并引起口腔粘膜的不可逆性破壞。因而，在此前還沒有說明能夠不依賴最初pH而實現(xiàn)和維持最終pH以增加跨粘膜吸收的緩沖系統(tǒng)。類似地，在此前沒有說明在最短時間內(nèi)(這對于在實踐中迅速遞送全部藥物劑量穿過口腔粘膜是關(guān)鍵性的)促進離子化形式的藥物到未離子化形式藥物的基本上完全轉(zhuǎn)化的緩沖系統(tǒng)。由于其中藥物從其載體釋放的速率的變化性，以前的劑型在藥物遞送方面產(chǎn)生很大的變化性。也就是說，以前所述的咀嚼膠或錠劑中的藥物釋放速率主要取決于使用者的咀嚼或吮吸速率。不同使用者之間這些速率的變化性進一步使預測進入系統(tǒng)循環(huán)的藥物的最終量的能力變得麻煩。另外，藥物從載體釋放的速率進一步取決于要從載體釋放藥物的能力。通常，載體(如，膠基)強烈附著于藥物，使得一部分藥物不能被吸收。因此，本領(lǐng)域需要具有緩沖系統(tǒng)的用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的組合物，所述緩沖系統(tǒng)以安全和穩(wěn)定的方式促進藥物的吸收。類似地，本領(lǐng)域需要具有緩沖系統(tǒng)的用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的組合物，所述緩沖系統(tǒng)不依賴最初pH而產(chǎn)生最終pH并且在給定時間段內(nèi)維持最終pH。另外，本領(lǐng)域中需要能夠迅速地促進催眠藥從其離子化到其未離子化形式的基本上完全轉(zhuǎn)化的組合物。本發(fā)明滿足這些和其它需要。發(fā)明概述本發(fā)明提供用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的新的組合物。具體地，本發(fā)明的組合物中的緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，從而促進催眠藥從其離子化形式到其未離子化形式的基本上完全轉(zhuǎn)化。結(jié)果，一定劑量的催眠藥迅速地和有效地被口腔粘膜吸收，并且在個體之間的變化性令人驚訝地低(如，比通過相同患者的內(nèi)臟的吸收具有更低的變化性)。另外，催眠藥穿過口腔粘膜的遞送有利地避開了藥物的肝臟首過代謝并且避免了藥物在胃腸道內(nèi)的酶促降解。還提供了使用本發(fā)明的組合物治療睡眠障礙如失眠的方法。因而，在一個方面，本發(fā)明提供用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的固體組合物，該組合物包括(a)選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、吡唑并嘧啶類、及其可藥用鹽的催眠藥；(b)載體，其在對口給藥之后約5分鐘或更短的時間內(nèi)提供完全的口頰或舌下崩解；和(c)包括碳酸鹽和碳酸氫鹽的二元緩沖系統(tǒng)，其中二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。在另外的方面，本發(fā)明提供用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的固體組合物，該組合物包括(a)選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、吡唑并嘧啶類、及其可藥用鹽的催眠藥；(b)載體；和(c)包括碳酸鹽和碳酸氫鹽的二元緩沖系統(tǒng)，其中二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。在另一個方面，本發(fā)明提供用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的固體組合物，該組合物包括(a)選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、吡唑并嘧啶類、及其可藥用鹽的催眠藥；(b)載體；和(c)包括碳酸鹽或碳酸氫鹽和第二緩沖劑的二元緩沖系統(tǒng)，其中二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。在另一個方面，本發(fā)明提供用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的固體組合物，該組合物包括(a)選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、吡唑并嘧啶類、及其可藥用鹽的催眠藥；(b)載體；和(c)包括金屬氧化物和檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽的二元緩沖系統(tǒng)，其中二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。在另一個方面，本發(fā)明提供用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的組合物，該組合物包括(a)選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、吡唑并嘧啶類、及其可藥用鹽的催眠藥；(b)載體；和(c)包括碳酸鹽、碳酸氫鹽和第三緩沖劑的三元緩沖系統(tǒng)，其中三元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。在另一個方面，本發(fā)明提供用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的固體組合物，該組合物包括(a)選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、吡唑并嘧啶類、及其可藥用鹽的催眠藥；(b)載體；和(c)緩沖系統(tǒng)，其包括碳酸鹽或碳酸氫鹽和兩種或多種選自金屬氧化物、檸檬酸鹽、磷酸鹽、和硼酸鹽的緩沖劑，其中緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。在另一個方面，本發(fā)明提供治療有需要的個體的睡眠障礙的方法，該方法包括對個體給藥組合物，該組合物包括治療有效量的選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、吡唑并嘧啶類、及其可藥用鹽的催眠藥；載體；和包括碳酸鹽和碳酸氫鹽的二元緩沖系統(tǒng)，其中二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。通過本發(fā)明的其它目的、特點和優(yōu)點對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說可從以下詳細說明和附圖變得顯而易見。圖1為說明pH與酒石酸唑吡坦的膜滲透之間的關(guān)系的條形圖。圖2表示本發(fā)明的唑吡坦速溶片和唑吡坦錠劑的平均溶解圖。圖3表示制劑A(唑吡坦舌下粉末片)在每位個體中在2分鐘吞咽時間的血漿濃度-時間圖。圖4表示制劑A在每位個體中在5分鐘吞咽時間的血漿濃度-時間圖。圖5表示制劑A在每位個體中在10分鐘吞咽時間時的血漿濃度-時間圖。圖6表示制劑A在3個不同的吞咽時間和制劑B(POAmbien)(得自文獻)的平均血漿濃度-時間圖。圖7表示使用得自所有個體的數(shù)據(jù)或排除得自個體3、6和7的數(shù)據(jù)時在2分鐘和5分鐘的吞咽時間的制劑A的平均血漿濃度-時間圖。圖8為圖4中所示的前90分鐘的放大圖。圖9表示制劑C(SL片劑)在2和5分鐘的吞咽時間和制劑B的代表性的血漿濃度-時間圖。圖10表示制劑D(FS片劑)在2和5分鐘的吞咽時間和制劑B的代表性的血漿濃度-時間圖。發(fā)明的詳細說明I.定義如本文中使用的，除非另有說明，以下術(shù)語具有它們的以下含義。術(shù)語“睡眠障礙”是指由許多原因而引起的破壞性模式的睡眠，所述原因包括但不限于功能障礙睡眠機制、睡眠過程中生理機能異常、生物鐘異常、和由非睡眠過程所固有的因素誘導的睡眠失調(diào)。具體地，該術(shù)語包括與難以保持睡著和/或進入睡眠有關(guān)的病癥，如失眠(如，一過性、短期、和長期)、睡眠時相延遲綜合癥、催眠藥依賴性睡眠障礙、和刺激物依賴性睡眠障礙；與難以保持覺醒有關(guān)的病癥，如睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡病、不寧腿綜合征、梗阻性睡眠呼吸暫停、中樞性睡眠呼吸暫停、特發(fā)性嗜睡、呼吸肌衰弱相關(guān)的睡眠障礙；與難以堅持規(guī)則的睡眠時間表有關(guān)的病癥如睡眠狀態(tài)無知覺(misperception)、換班工作睡眠障礙、長期時區(qū)改變綜合癥、和不規(guī)則的睡眠-覺醒綜合癥；與異常行為有關(guān)的病癥如睡眠恐怖癥(即，深眠狀態(tài))和夢游(即，夢游病)；和其它病癥如睡眠磨牙癥、纖維肌痛、和夢魘。術(shù)語“失眠”是指以包括但不限于難以睡著、難以保持睡著、間歇性覺醒、和/或太早睡醒的癥狀為特征的睡眠障礙。該術(shù)語還包括白天的癥狀，如嗜睡、焦慮癥、注意集中減退、記憶減退、和應激性。適合于用本發(fā)明的組合物治療的失眠的類型包括但不限于一過性、短期、和長期失眠。術(shù)語“一過性失眠”是指持續(xù)幾晚的失眠。術(shù)語“短期失眠”是指持續(xù)約二到約四周的失眠。術(shù)語“長期失眠”是指持續(xù)至少一個月的失眠。在本文中可互換地使用的術(shù)語“治療劑”和“藥物”是指具所有藥學、藥理學、心理學(psychosomatic)、或治療學作用的物質(zhì)。優(yōu)選地，治療劑或藥物為催眠藥。適合用于本發(fā)明的催眠藥包括但不限于咪唑并吡啶類化合物如唑吡坦或阿吡坦；二氫吡咯并吡嗪類化合物如佐哌克隆(zopeclon)；吡唑并嘧啶類化合物如扎來普隆或因地普隆(indiplon)；其可藥用鹽；及其組合。在特別優(yōu)選的實施方案中，催眠藥為所有適當形式的唑吡坦。術(shù)語“治療有效量”是指能夠在有需要的個體中實現(xiàn)療效的催眠藥的量。例如，催眠藥的治療有效量可為能夠預防或減輕與睡眠障礙有關(guān)的一種或多種癥狀的量。術(shù)語“生物利用度”是指藥物被吸收或可被體內(nèi)治療部位利用的速率和/或程度。術(shù)語“崩解”和“溶解”在本文中可互換地使用，是指將本發(fā)明的固體劑型還原為液體形式。更具體地，固體劑型的完全崩解或溶解是指在給藥之后的適當時間段，如5分鐘或更短，之后有少于約25重量％的固體劑型保留在口腔中。本領(lǐng)域中已知的用于測定固體劑型崩解特性的適合的方法包括例如美國藥典(USP)崩解試驗。本領(lǐng)域中已知的用于測定固體劑型溶出特性的適合的方法包括例如USP溶解試驗，如USP<711>Apparatus1或USP<711>Apparatus2。如本文中使用的，術(shù)語“催眠藥從其離子化形式到其未離子化形式的基本上完全轉(zhuǎn)化”是指催眠藥從其離子化形式到其未離子化形式的大于約50％的轉(zhuǎn)化。例如，緩沖系統(tǒng)可有利于催眠藥從其離子化形式到其未離子化形式的至少約50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或99％的轉(zhuǎn)化。在一些實施方案中，轉(zhuǎn)化在給藥后約10分鐘內(nèi)發(fā)生。術(shù)語“變化性”是指在個體之間在最大血漿濃度(Cmax)和達到最大血漿濃度的時間(Tmax)的相對標準偏差(RSD)的百分數(shù)方面的變化性。值得注意的是，與市售的口服片如Ambien片劑的約45％相比，本發(fā)明的組合物具有對于Cmax為約27％的RSD。另外，與市售的口服片如Ambien片劑的約100％相比，本發(fā)明的組合物具有對于Tmax為約50％的RSD。術(shù)語“給藥”是指將本發(fā)明的組合物對口腔的粘膜(即，口腔粘膜)給藥?？谇徽衬?nèi)適合給藥的位置的例子包括但不限于口腔底部的粘膜(舌下粘膜)、臉頰的粘膜(口頰粘膜)、牙齦的粘膜(齒齦粘膜)、口腔頂部的粘膜(上顎粘膜)、嘴唇里層的粘膜、及其組合。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物對舌下粘膜、口頰粘膜、或其組合給藥。II.概述本發(fā)明提供用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的新的組合物。具體地，本發(fā)明的組合物中的緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，從而促進催眠藥從其離子化到其未離子化形式的基本上完全轉(zhuǎn)化。結(jié)果，一定劑量的催眠藥迅速和有效地被口腔粘膜吸收，并且在最大血漿濃度(Cmax)和達到最大血漿濃度的時間(Tmax)方面的個體之間變化性令人驚訝地低。另外，催眠藥穿過口腔粘膜的遞送有利地避免了藥物的肝臟首過代謝并且避免藥物在胃腸道內(nèi)的酶促降解，使得與常規(guī)的口服給藥劑型(如，片劑)相比，催眠藥的生物利用度增加并且治療活性的起效時間縮短。還提供使用本發(fā)明的組合物治療睡眠障礙如各種類型的失眠的方法。本發(fā)明基于以下的令人驚訝的發(fā)現(xiàn)包含本文所述的緩沖系統(tǒng)的唑吡坦組合物的舌下遞送提供增加的生物利用度和縮短的治療活性起效時間，這些效果遠勝過在市售的口服片劑如Ambien片劑和口頰片如唑吡坦FlashDose片劑(BiovailTechnologiesLtd.，Chantilly，VA)中觀察到的效果。實際上，期望本文所述的迅速崩解型唑吡坦固體劑型提供觀察到的唑吡坦迅速吸收和生物利用度顯著增加是違反直覺的。結(jié)果，本發(fā)明的組合物中的唑吡坦在比任一種市售的片劑組合物都顯著更短的時間和以顯著更高的濃度到達系統(tǒng)循環(huán)中。因此，本發(fā)明的唑吡坦組合物在縮短治療活性起效時間、保持睡眠(如，總睡眠時間、覺醒次數(shù))、提高睡眠質(zhì)量、消除食物的影響、和減少任何晨后殘余效果方面優(yōu)于市售的片劑組合物。III.實施方案的描述在一個方面，本發(fā)明提供用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的固體組合物，該組合物包括(a)選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、吡唑并嘧啶類、及其可藥用鹽的催眠藥；(b)載體，其在對口給藥之后約5分鐘或更短的時間內(nèi)提供完全的口頰或舌下崩解；和(c)包括碳酸鹽和碳酸氫鹽的二元緩沖系統(tǒng)，其中二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。在某些情況中，二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約8.5的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。在某些其它情況中，二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約9的pH(如，約9-11)，而與唾液的起始pH無關(guān)。在一個實施方案中，咪唑并吡啶類催眠藥選自唑吡坦和阿吡坦。優(yōu)選地，咪唑并吡啶類催眠藥為唑吡坦。任何形式的唑吡坦都適用于本文所述的組合物中，如，唑吡坦的鹽形式(如，酒石酸唑吡坦)、唑吡坦的游離堿形式、或其混合物。在另外的實施方案中，二氫吡咯并吡嗪類催眠藥為佐哌克隆。在另一個實施方案中，吡唑并嘧啶類催眠藥選自扎來普隆和因地普隆。在某些情況中，載體在給藥之后的約2分鐘或更短時間內(nèi)提供完全的口頰或舌下崩解。在某些其它情況中，載體包括至少一種粘合劑和至少一種崩解劑，其相對比例使得提供在給藥之后的約5分鐘或更短、優(yōu)選約2分鐘或更短的口頰或舌下崩解時間。優(yōu)選地，粘合劑與崩解劑的比例為約0.1到約10.0，更優(yōu)選為約0.1到約1.0，最優(yōu)選為約0.26到約0.79。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，可不使用任何粘合劑生產(chǎn)本發(fā)明的組合物，如用于生產(chǎn)高度易碎的劑型。在另一個實施方案中，碳酸鹽選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銨、和碳酸鎂。在另一個實施方案中，碳酸氫鹽選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈣、碳酸氫銨、和碳酸氫鎂。在優(yōu)選實施方案中，二元緩沖系統(tǒng)包括碳酸鈉和碳酸氫鈉。在另一個優(yōu)選的實施方案中，碳酸氫鈉為用干燥劑包衣的碳酸氫鈉。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物為選自以下的劑型錠劑、口嚼膠、咀嚼片、和溶解片如慢溶片或速溶片。優(yōu)選地，組合物為錠劑或溶解片。對于包含催眠藥的錠劑、咀嚼膠、咀嚼片、慢溶片、和速溶片組合物的描述在以下實施例中提供。在優(yōu)選實施方案中，催眠藥穿過選自舌下粘膜、口頰粘膜、及其組合的口腔粘膜被遞送。在特別優(yōu)選的實施方案中，組合物進行舌下給藥，使得催眠藥穿過舌下粘膜被遞送。在另一個實施方案中，載體選自粘合劑、膠基、及其組合。用于本發(fā)明的組合物中的適合的粘合劑包括但不限于糖醇如甘露醇、山梨醇、和木糖醇；糖如乳糖、葡萄糖(dextrose)、蔗糖、葡萄糖(glucose)、和糖粉；天然膠如阿拉伯膠、黃原膠、瓜爾膠、他拉膠、牧豆樹膠、胡蘆巴膠、刺槐豆膠、茄替膠、和黃蓍膠；其它物質(zhì)如肌醇、糖蜜、麥芽糖糊精、淀粉、纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鹽、愛爾蘭蘚的提取物、潘瓦爾膠(panwargum)、isapolhusks的粘液、Veegum、落葉松阿拉伯半乳聚糖、明膠、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸(如，Carbopol)、硅酸鈣、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、高嶺土、氯化鈉、聚乙二醇；及其組合。用于本發(fā)明組合物中的適當?shù)哪z基包括例如選自本領(lǐng)域中已知的多種不溶于水和不溶于唾液的膠基材料的材料。在某些情況中，膠基包括至少一種疏水性聚合物和至少一種親水性聚合物。用于膠基的適合的疏水性和親水性聚合物的非限制性例子包括天然和合成的聚合物，如彈性體、橡膠、及其組合。適當?shù)奶烊痪酆象w的例子包括但不限于植物來源的物質(zhì)如糖膠樹膠、節(jié)路頓膠、杜仲橡膠、crowngum、及其組合。適合的合成聚合體的例子包括彈性體如丁二烯-苯乙烯共聚物、異丁烯和異戊二烯共聚物(如“丁基橡膠”)、聚乙烯、聚異丁烯、聚乙烯酯(如，聚乙酸乙烯酯和聚乙酸肽酸乙烯酯(polyvinylacetatephthalate))、及其組合。在其它情況中，膠基包括丁基橡膠(即異丁烯和異戊二烯共聚物)、聚異丁烯、和非必需的聚乙酸乙烯酯(如分子量為約12,000)的混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物可進一步包含甜味劑、調(diào)味劑、保護劑、增塑劑、蠟、彈性體溶劑、添加材料、防腐劑、或其組合。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物可進一步包含潤滑劑、潤濕劑、乳化劑、增溶劑、助懸劑、著色劑、崩解劑、或其組合。在優(yōu)選的實施方案中，本文所述組合物中的藥物的平均粒度為約20微米，與約75到約100微米的典型的平均藥物粒度相比。在另外的優(yōu)選實施方案中，本文所述組合物中的藥物的平均粒度小于或等于載體成分(如膠基、粘合劑等)的平均粒度。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，催眠藥為唑吡坦，二元緩沖系統(tǒng)包括碳酸鈉和碳酸氫鈉。優(yōu)選將這種組合物配制為用于舌下給藥的錠劑、糖果劑(candy)、或溶解片(如，慢溶片或速溶片)的形式。結(jié)果，當舌下給藥時，唑吡坦穿過舌下粘膜被遞送。在其它優(yōu)選實施方案中，碳酸氫鈉為用干燥劑包衣的碳酸氫鈉。還優(yōu)選碳酸鈉和碳酸氫鈉的組合的重量百分數(shù)大于或等于唑吡坦的重量百分數(shù)。在某些情況中，組合物包括約1.0到約5.5重量％的唑吡坦，約6.0到約10.0重量％的碳酸鈉，和約9.0到約13.0重量％的用干燥劑包衣的碳酸氫鈉。在優(yōu)選實施方案中，組合物包括約4.5重量％的唑吡坦；約8.0重量％的碳酸鈉；和約11.0重量％的用干燥劑包衣的碳酸氫鈉。優(yōu)選這種組合物為質(zhì)量為約100到約300毫克的錠劑或糖果劑的形式，如約100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、和300mg。錠劑或糖果劑以非常迅速的速率溶解于個體的口中，如，在給藥之后的約2-3分鐘內(nèi)。在某些其它情況中，組合物包括約1.0到約5.0重量％的唑吡坦，約5.0到約9.0重量％的碳酸鈉，和約7.0到約11.0重量％的碳酸氫鈉。在優(yōu)選實施方案中，組合物包括約4.0重量％的唑吡坦；約7.0重量％的碳酸鈉；和約9.0重量％的碳酸氫鈉。優(yōu)選這種組合物為約100到約300mg的溶解片形式如慢溶片或速溶片，如，約100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、和300mg。速溶片以較快速率溶解于個體的口中，如，在給藥之后的約5分鐘內(nèi)；慢溶片以緩慢速率溶解于個體的口中，如，在給藥之后的約10分鐘內(nèi)。在另一個方面，本發(fā)明提供用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的組合物，該組合物包括(a)選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、吡唑并嘧啶類、及其可藥用鹽的催眠藥；(b)載體；和(c)包括碳酸鹽和碳酸氫鹽的二元緩沖系統(tǒng)，其中二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。在某些情況中，二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約8.5的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。在某些其它情況中，二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約9的pH(如，約9-11)，而與唾液的起始pH無關(guān)。用于本發(fā)明的適合的咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、和吡唑并嘧啶類催眠藥如上所述。用于本發(fā)明的二元緩沖系統(tǒng)中的適合的碳酸鹽和碳酸氫鹽也如上所述。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物為上述的任何劑型。優(yōu)選地，催眠藥如上所述穿過口腔粘膜遞送。在另一個實施方案中，載體選自粘合劑、膠基、及其組合。用于本發(fā)明的組合物中的適合的粘合劑和膠基如上所述。在某些其它情況中，載體提供在給藥之后的約10分鐘或更短、優(yōu)選約5分鐘或更短、更優(yōu)選約2分鐘或更短的口頰或舌下崩解時間。在某些其它情況中，載體包括至少一種粘合劑和至少一種崩解劑，其相對比例使得提供在給藥之后的約10分鐘或更短、優(yōu)選約5分鐘或更短、更優(yōu)選約2分鐘或更短的口頰或舌下崩解時間。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物可進一步包含如上所述的一種或多種另外的藥物。在優(yōu)選實施方案中，本文所述組合物中的藥物的平均粒度為約20微米和/或小于或等于載體成分(如膠基、粘合劑等)的平均粒度。在本發(fā)明的其它優(yōu)選實施方案中，催眠藥為唑吡坦，二元緩沖系統(tǒng)包括碳酸鈉和碳酸氫鈉。這些組分中每一種的優(yōu)選量、以及優(yōu)選劑型及其優(yōu)選重量如上所述。在另一個方面，本發(fā)明提供用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的組合物，該組合物包括(a)選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、吡唑并嘧啶類、及其可藥用鹽的催眠藥；(b)載體；和(c)包括碳酸鹽或碳酸氫鹽和第二緩沖劑的二元緩沖系統(tǒng)，其中二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。在某些情況中，二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約8.5的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。在某些其它情況中，二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約9的pH(如，約9-11)，而與唾液的起始pH無關(guān)。用于本發(fā)明中的適合的咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、和吡唑并嘧啶類催眠藥如上所述。用于本發(fā)明的二元緩沖系統(tǒng)中的適合的碳酸鹽和碳酸氫鹽也如上所述。在一個實施方案中，第二緩沖劑選自金屬氧化物、檸檬酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、抗壞血酸鹽、乙酸鹽、和堿性淀粉(alkalinestarch)。適合的金屬氧化物包括但不限于氧化鎂和氧化鋁。優(yōu)選地，氧化鎂為無定形氧化鎂。適當?shù)臋幟仕猁}、膦酸鹽、和硼酸鹽包括但不限于本領(lǐng)域中已知的檸檬酸、膦酸、或硼酸的任何鹽。例如，在一些實施方案中，檸檬酸鹽選自檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈣、檸檬酸鎂、和檸檬酸銨。在其它實施方案中，磷酸鹽選自磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、膦酸四氫鎂、磷酸氫鎂、磷酸二氫銨、和磷酸氫二銨。在其它實施方案中，硼酸鹽選自硼酸鈉、硼酸鉀、硼酸鈣、硼酸鎂、和硼酸銨。在某些情況中，二元緩沖系統(tǒng)包括碳酸鹽和金屬氧化物、檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽。在某些其它情況中，二元緩沖系統(tǒng)包括碳酸氫鹽和金屬氧化物、檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物為上述的任何劑型。優(yōu)選地，催眠藥如上所述穿過口腔粘膜遞送。在另一個實施方案中，載體選自粘合劑、膠基、及其組合。用于本發(fā)明的組合物中的適合的粘合劑和膠基如上所述。在某些情況中，載體提供如上所述的口頰或舌下崩解時間。在某些其它情況中，載體包括如上所述的至少一種粘合劑和至少一種崩解劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物可進一步包含如上所述的一種或多種另外的藥物。在優(yōu)選實施方案中，本文所述組合物中的藥物的平均粒度為約20微米和/或小于或等于載體成分(如膠基、粘合劑等)的平均粒度。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，催眠藥為唑吡坦，二元緩沖系統(tǒng)包括碳酸鈉或碳酸氫鈉和第二緩沖劑。優(yōu)選將這種組合物配制為用于舌下給藥的錠劑、糖果劑、或溶解片的形式。在另一個方面，本發(fā)明提供用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的組合物，該組合物包括(a)選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、吡唑并嘧啶類、及其可藥用鹽的催眠藥；(b)載體；和(c)包括金屬氧化物和檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽的二元緩沖系統(tǒng)，其中二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。在某些情況中，二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約8.5的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。在某些其它情況中，二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約9的pH(如，約9-11)，而與唾液的起始pH無關(guān)。用于本發(fā)明的適合的咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、和吡唑并嘧啶類催眠藥如上所述。適合的金屬氧化物包括但不限于氧化鎂和氧化鋁。適當?shù)臋幟仕猁}、磷酸鹽、和硼酸鹽包括但不限于本領(lǐng)域中已知的檸檬酸、磷酸、或硼酸的任何鹽，如上述的那些。在某些情況中，二元緩沖系統(tǒng)包括金屬氧化物和檸檬酸鹽。在某些其它情況中，二元緩沖系統(tǒng)包括金屬氧化物和磷酸鹽。在另外的情況中，二元緩沖系統(tǒng)包括金屬氧化物和硼酸鹽。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物為上述的任何劑型。優(yōu)選地，催眠藥如上所述穿過口腔粘膜遞送。在另一個實施方案中，載體選自粘合劑、膠基、及其組合。用于本發(fā)明的組合物中的適合的粘合劑和膠基如上所述。在某些情況中，載體提供如上所述的口頰或舌下崩解時間。在某些其它情況中，載體包括如上所述的至少一種粘合劑和至少一種崩解劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物可進一步包含如上所述的一種或多種另外的藥物。在優(yōu)選實施方案中，本文所述組合物中的藥物的平均粒度為約20微米和/或小于或等于載體成分(如膠基、粘合劑等)的平均粒度。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，催眠藥為唑吡坦，二元緩沖系統(tǒng)包括無定形氧化鎂和檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽。優(yōu)選將這種組合物配制為用于舌下給藥的錠劑、糖果劑、或溶解片的形式。在另一個方面，本發(fā)明提供用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的組合物，該組合物包括(a)選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、吡唑并嘧啶類、及其可藥用鹽的催眠藥；(b)載體；和(c)包括碳酸鹽、碳酸氫鹽和第三緩沖劑的三元緩沖系統(tǒng)，其中三元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。在某些情況中，三元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約8.5的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。在某些其它情況中，三元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約9的pH(如，約9-11)，而與唾液的起始pH無關(guān)。用于本發(fā)明的適合的咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、和吡唑并嘧啶類催眠藥如上所述。用于本發(fā)明的三元緩沖系統(tǒng)中的適合的碳酸鹽和碳酸氫鹽也如上所述。在一個實施方案中，第三緩沖劑選自金屬氧化物、檸檬酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、抗壞血酸鹽、乙酸鹽、和堿性淀粉。適合的金屬氧化物包括但不限于氧化鎂和氧化鋁。適當?shù)臋幟仕猁}、磷酸鹽、和硼酸鹽包括但不限于本領(lǐng)域中已知的檸檬酸、磷酸、或硼酸的任何鹽，如上述的那些。在某些情況中，三元緩沖系統(tǒng)包括碳酸鹽、碳酸氫鹽、和金屬氧化物。在某些其它情況中，三元緩沖系統(tǒng)包括碳酸鹽、碳酸氫鹽、以及檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物為上述的任何劑型。優(yōu)選地，催眠藥如上所述穿過口腔粘膜遞送。在另一個實施方案中，載體選自粘合劑、膠基、及其組合。用于本發(fā)明的組合物中的適合的粘合劑和膠基如上所述。在某些情況中，載體提供如上所述的口頰或舌下崩解時間。在某些其它情況中，載體包括如上所述的至少一種粘合劑和至少一種崩解劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物可進一步包含如上所述的一種或多種另外的藥物。在優(yōu)選實施方案中，本文所述組合物中的藥物的平均粒度為約20微米和/或小于或等于載體成分(如膠基、粘合劑等)的平均粒度。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，催眠藥為唑吡坦，三元緩沖系統(tǒng)包括碳酸鈉，碳酸氫鈉和第三緩沖劑。優(yōu)選將這種組合物配制為用于舌下給藥的錠劑、糖果劑、或溶解片的形式。在其中第三緩沖劑為金屬氧化物的情況中，優(yōu)選金屬氧化物的重量百分數(shù)大于碳酸鈉和碳酸氫鈉的組合的重量百分數(shù)。在另一個方面，本發(fā)明提供用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的組合物，該組合物包括(a)選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、吡唑并嘧啶類、及其可藥用鹽的催眠藥；(b)載體；和(c)緩沖系統(tǒng)，其包括碳酸鹽或碳酸氫鹽和兩種或多種選自金屬氧化物、檸檬酸鹽、磷酸鹽、和硼酸鹽的緩沖劑，其中緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。在某些情況中，緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約8.5的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。在某些其它情況中，緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約9的pH(如，約9-11)，而與唾液的起始pH無關(guān)。用于本發(fā)明的適合的咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、和吡唑并嘧啶類催眠藥如上所述。用于本發(fā)明的緩沖系統(tǒng)中的適合的碳酸鹽和碳酸氫鹽也如上所述。適合的金屬氧化物包括但不限于氧化鎂和氧化鋁。適當?shù)臋幟仕猁}、磷酸鹽、和硼酸鹽包括但不限于本領(lǐng)域中已知的檸檬酸、磷酸、或硼酸的任何鹽，如上述的那些。在某些情況中，緩沖系統(tǒng)包括碳酸鹽或碳酸氫鹽、金屬氧化物、和檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽。在某些其它情況中，緩沖系統(tǒng)包括碳酸鹽或碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、和磷酸鹽。在某些情況中，緩沖系統(tǒng)包括碳酸鹽或碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、和硼酸鹽。在某些其它情況中，緩沖系統(tǒng)包括碳酸鹽或碳酸氫鹽、磷酸鹽、和硼酸鹽。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物為上述的任何劑型。優(yōu)選地，催眠藥如上所述穿過口腔粘膜遞送。在另一個實施方案中，載體選自粘合劑、膠基、及其組合。用于本發(fā)明的組合物中的適合的粘合劑和膠基如上所述。在某些情況中，載體提供如上所述的口頰或舌下崩解時間。在某些其它情況中，載體包括如上所述的至少一種粘合劑和至少一種崩解劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物可進一步包含如上所述的一種或多種另外的藥物。在優(yōu)選實施方案中，本文所述組合物中的藥物的平均粒度為約20微米和/或小于或等于載體成分(如膠基、粘合劑等)的平均粒度。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，催眠藥為唑吡坦，緩沖系統(tǒng)包括碳酸鈉或碳酸氫鈉和兩種或多種選自金屬氧化物、檸檬酸鹽、磷酸鹽、和硼酸鹽的緩沖劑。優(yōu)選將這種組合物配制為用于舌下給藥的錠劑、糖果劑、或溶解片的形式。在另一個方面，本發(fā)明提供治療有需要的個體的睡眠障礙的方法，該方法包括對個體給藥組合物，組合物包括治療有效量的選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、吡唑并嘧啶類、及其可藥用鹽的催眠藥；載體；和包括碳酸鹽和碳酸氫鹽的二元緩沖系統(tǒng)，其中二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。在優(yōu)選實施方案中，催眠藥穿過諸如例如舌下粘膜、口頰粘膜、及其組合的口腔粘膜被遞送。在特別優(yōu)選的實施方案中，組合物進行舌下給藥，使得催眠藥穿過舌下粘膜被遞送。適合用本發(fā)明的組合物治療的睡眠障礙包括但不限于一過性、短期、和長期失眠。在某些情況中，二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約8.5的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。在某些其它情況中，二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約9的pH(如9-11)，而與唾液的起始pH無關(guān)。用于本發(fā)明的適合的咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、和吡唑并嘧啶類催眠藥如上所述。用于本發(fā)明的二元緩沖系統(tǒng)的適合的碳酸鹽和碳酸氫鹽也如上所述。除了包括碳酸鹽和碳酸氫鹽的二元緩沖系統(tǒng)之外，其他緩沖系統(tǒng)也適合用于本發(fā)明的組合物中。例如，在選擇性的實施方案中，二元緩沖系統(tǒng)包括碳酸鹽或碳酸氫鹽和第二緩沖劑，如金屬氧化物、檸檬酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、抗壞血酸鹽、乙酸鹽、和堿性淀粉。在另外的選擇性的實施方案中，二元緩沖系統(tǒng)包括金屬氧化物和檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽。在另一個選擇性的實施方案中，緩沖系統(tǒng)為包括碳酸鹽、碳酸氫鹽、和第三緩沖劑的三元緩沖系統(tǒng)，第三緩沖劑如金屬氧化物、檸檬酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、抗壞血酸鹽、乙酸鹽、和堿性淀粉。在另一個選擇性的實施方案中，緩沖系統(tǒng)包括碳酸鹽或碳酸氫鹽和兩種或多種選自金屬氧化物、檸檬酸鹽、磷酸鹽、和硼酸鹽的緩沖劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物為上述的任何劑型。優(yōu)選地，催眠藥如上所述穿過口腔粘膜遞送。在另一個實施方案中，載體選自粘合劑、膠基、及其組合。用于本發(fā)明的組合物中的適合的粘合劑和膠基如上所述。在某些情況中，載體提供如上所述的口頰或舌下崩解時間。在某些其它情況中，載體包括如上所述的至少一種粘合劑和至少一種崩解劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物可進一步包含如上所述的一種或多種另外的藥物。在優(yōu)選實施方案中，本文所述組合物中的藥物的平均粒度為約20微米和/或小于或等于載體成分(如膠基、粘合劑等)的平均粒度。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，催眠藥為唑吡坦，二元緩沖系統(tǒng)包括碳酸鈉和碳酸氫鈉。這些組分中每一種的優(yōu)選量、以及優(yōu)選劑型及其優(yōu)選重量如上所述。A.催眠藥優(yōu)選本發(fā)明的催眠藥選自咪唑并吡啶類化合物如唑吡坦或阿吡坦；二氫吡咯并吡嗪類化合物如佐哌克??；吡唑并嘧啶類化合物如扎來普隆或因地普??；其可藥用鹽；及其組合。更優(yōu)選地，催眠藥為任何適合形式的唑吡坦。通常，本發(fā)明的催眠藥為具有離子化形式和未離子化形式的堿性化合物。在某些情況中，催眠藥最初以至少部分離子化的形式存在。在某些其他情況中，催眠藥最初以至少部分未離子化的形式存在。如以下更具體描述的，本文所述組合物的緩沖系統(tǒng)有助于將基本上所有的催眠藥從其離子化形式轉(zhuǎn)化為其未離子化形式。或者，緩沖系統(tǒng)幫助保證最初為未離子化形式的催眠藥保持為未離子化形式。如本文中使用的，術(shù)語“催眠藥”包括所有的可藥用形式的所述催眠藥。例如，催眠藥可為外消旋混合物或異構(gòu)體混合物、結(jié)合于離子交換樹脂的固體復合物、等等。另外，催眠藥可為溶劑合物形式。術(shù)語“催眠藥”還意在包括所述催眠藥的所有的可藥用鹽、衍生物、和類似物、及其組合。例如，催眠藥的可藥用鹽包括但不限于其酒石酸鹽、琥珀酸酯、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、二鹽酸鹽、水楊酸鹽、半琥珀酸鹽(hemisuccinate)、檸檬酸鹽、馬來酸酯、鹽酸鹽、氨基甲酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、和苯甲酸鹽形式、及其組合、等等。任何形式的催眠藥都適合用于本發(fā)明的組合物，如，催眠藥的可藥用鹽形式(如酒石酸唑吡坦)、催眠藥的游離堿形式、或其混合物。催眠藥從其離子化形式到其未離子化形式的轉(zhuǎn)化涉及符合下式的pHpH＝pKa+Log10(未離子化濃度/離子化濃度)。當pH等于pKa時，存在等摩爾濃度的未離子化形式和離子化形式。對于堿性化合物，如本文所述的催眠藥，當pH比pKa高一個單位時，則未離子化形式與離子化形式的比為91∶9。類似地，當pH比pKa高兩個單位時，則未離子化形式與離子化形式的比為100∶1。如上所述，未離子化形式為親脂性的，因此，比本質(zhì)上為疏脂性的離子化形式更能夠穿過粘膜如口腔粘膜。因此，增加唾液pH有利于堿性化合物，如本文所述的催眠藥，從離子化形式到未離子化形式的轉(zhuǎn)化，并且最終的pH可以使用上式測定。本發(fā)明的催眠藥選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、或吡唑并嘧啶類化合物，并且可用于治療如睡眠障礙的狀況。適合用于本發(fā)明的咪唑并吡啶類化合物的說明性例子為唑吡坦、阿吡坦、其可藥用鹽、其類似物、及其衍生物。這些咪唑并吡啶類化合物各自具有咪唑并吡啶基團，如下所示唑吡坦阿吡坦對于咪唑并吡啶類化合物，結(jié)構(gòu)中雙環(huán)的咪唑部分內(nèi)的氮控制在任何給定介質(zhì)中的離子化程度和親脂性水平。通常，咪唑部分中的氮使分子具有約6.8到約7.5的pKa。因此，使用上式，可以說明這些化合物在約7.8到約8.5的pH可以實現(xiàn)到未離子化形式的約90％的轉(zhuǎn)化。適合用于本發(fā)明的二氫吡咯并吡嗪類化合物的說明性例子為佐哌克隆、其可藥用鹽、其類似物、及其衍生物。這些二氫吡咯并吡嗪類各自具有二氫吡咯并吡嗪基團，如下所示佐哌克隆適合用于本發(fā)明的吡唑并嘧啶類化合物的說明性例子為扎來普隆、因地普隆、其可藥用鹽、其類似物、及其衍生物。這些吡唑并嘧啶類各自具有吡唑并嘧啶基團，如下所示扎來普隆因地普隆對于吡唑并嘧啶類化合物，嘧啶基團中的氮控制在任何給定介質(zhì)中的離子化程度和親脂性水平。通常，嘧啶基團中的氮使分子具有約8到約9的pKa。因此，使用上式，可以表明這些化合物在約9到約10的pH可以實現(xiàn)到未離子化形式的約90％的轉(zhuǎn)化。通常，本發(fā)明的催眠藥作為苯二氮受體興奮劑起作用。優(yōu)選地，催眠藥選擇性地結(jié)合于苯二氮1受體。不束縛于任何具體理論，本發(fā)明的催眠藥在治療睡眠障礙中的治療活性歸因于增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)中γ-氨基丁酸(GABA)的抑制作用。B.緩沖系統(tǒng)本文所述組合物的緩沖系統(tǒng)能夠提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。這樣，緩沖系統(tǒng)幫助基本上所有的催眠藥從其離子化形式轉(zhuǎn)化為未離子化形式?；蛘?，緩沖系統(tǒng)幫助保證最初為未離子化形式的催眠藥保持為未離子化形式。雖然通常將堿性緩沖劑用于本發(fā)明的緩沖系統(tǒng)中，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，酸性藥物也可用于調(diào)節(jié)緩沖系統(tǒng)的pH，只要緩沖系統(tǒng)總體上提高唾液的pH到大于約7.8的pH。在一個實施方案中，本發(fā)明提供包括碳酸鹽和碳酸氫鹽的二元緩沖系統(tǒng)。調(diào)節(jié)各個緩沖系統(tǒng)組分的濃度，使得實現(xiàn)最終的唾液pH并且維持一段時間，如至少約2分鐘、至少約5分鐘、至少約10分鐘、至少約20分鐘、或至少約60分鐘。這通常涉及加入不同量的各個緩沖系統(tǒng)組分然后測量隨時間的最終pH的方法的感覺和安全性試錯(sensoryandsafetytrialanderrortype)法。如此，可以只通過幾個試驗容易地確定選擇各個緩沖系統(tǒng)組分的適當?shù)闹亓勘?。例如，碳酸鹽與碳酸氫鹽的重量比可為約1∶10到約10∶1，優(yōu)選約1∶5到約5∶1，更優(yōu)選約1∶3到約3∶1，更優(yōu)選約1∶2到約2∶1。碳酸鹽通常選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銨、和碳酸鎂。更優(yōu)選地，碳酸鹽為碳酸鈉或碳酸鉀。最優(yōu)選地，碳酸鹽為碳酸鈉。同樣地，碳酸氫鹽通常選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈣、碳酸氫銨、和碳酸氫鎂。優(yōu)選地，碳酸氫鹽為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。最優(yōu)選地，碳酸氫鹽為碳酸氫鈉。在一些實施方案中，優(yōu)選用干燥劑包衣的碳酸氫鈉。用于二元緩沖系統(tǒng)中的碳酸鹽和碳酸氫鹽的量為足夠提高唾液pH到最低約7.8、優(yōu)選最低約8.5、更優(yōu)選最低約9(如，約9-11)的pH，而與起始pH無關(guān)。在某些情況中，碳酸氫鹽的量大于或等于碳酸鹽的量，并且碳酸鹽與碳酸氫鹽的重量比為約1∶1到約1∶10，優(yōu)選為約1∶1到約1∶5，更優(yōu)選為約1∶1到約1∶2，如，1∶1、1∶1.1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9、或1∶2。或者，碳酸氫鹽的量小于或等于碳酸鹽的量，并且碳酸鹽與碳酸氫鹽的重量比為約1∶1到約10∶1，優(yōu)選為約1∶1到約5∶1，更優(yōu)選為約1∶1到約2∶1，如，1∶1、1.1∶1、1.2∶1、1.3∶1、1.4∶1、1.5∶1、1.6∶1、1.7∶1、1.8∶1、1.9∶1、或2∶1。在某些其它情況中，碳酸鹽和碳酸氫鹽的組合的量大于或等于催眠藥的量，并且優(yōu)選碳酸鹽和碳酸氫鹽與催眠藥的重量比為約1∶1到約10∶1，如，1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、或10∶1?；蛘?，碳酸鹽和碳酸氫鹽的組合的量小于或等于催眠藥的量，并且優(yōu)選碳酸鹽和碳酸氫鹽與催眠藥的重量比為約1∶1到約1∶10，如，1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、或1∶10。鑒于上述，在一些最優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的緩沖系統(tǒng)為包含碳酸鈉和碳酸氫鈉的二元緩沖系統(tǒng)?；蛘撸诹硗獾膶嵤┓桨钢?，本發(fā)明的緩沖系統(tǒng)為包括碳酸鹽或碳酸氫鹽和第二緩沖劑的二元緩沖系統(tǒng)。調(diào)節(jié)各個緩沖系統(tǒng)組分的濃度，使得實現(xiàn)最終的唾液pH并且維持一段時間，如至少約2分鐘、至少約5分鐘、至少約10分鐘、至少約20分鐘、或至少約60分鐘。適合的碳酸鹽和碳酸氫鹽如上所述。用于二元緩沖系統(tǒng)中的碳酸鹽或碳酸氫鹽當與第二緩沖劑使用時，其量為足以提高唾液pH到最低約7.8、優(yōu)選最低約8.5、更優(yōu)選最低約9(如，約9-11)的pH，而與起始pH無關(guān)。在某些情況中，二元緩沖系統(tǒng)中第二緩沖劑的量大于或等于碳酸鹽或碳酸氫鹽的量。例如，第二緩沖劑與碳酸鹽或碳酸氫鹽的重量比可為約1∶1到約10∶1，優(yōu)選約1∶1到約5∶1，更優(yōu)選為約1∶1到約3∶1。在某些其它情況中，二元緩沖系統(tǒng)中第二緩沖劑的量小于或等于碳酸鹽或碳酸氫鹽的量。例如，第二緩沖劑與碳酸鹽或碳酸氫鹽的重量比可為約1∶1到約1∶10，優(yōu)選約1∶1到約1∶5，更優(yōu)選為約1∶1到約1∶3。第二緩沖劑通常選自金屬氧化物如氧化鎂或氧化鋁；檸檬酸鹽如檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈣、檸檬酸鎂、和檸檬酸銨；磷酸鹽如磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、膦酸四氫鎂、磷酸氫鎂、磷酸二氫銨、和磷酸氫二銨；硼酸鹽如硼酸鈉、硼酸鉀、硼酸鈣、硼酸鎂、和硼酸銨；抗壞血酸如抗壞血酸鉀或抗壞血酸鈉；乙酸鹽如乙酸鉀或乙酸鈉；和堿性淀粉。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員應該理解，任何金屬氧化物或檸檬酸、磷酸、硼酸、抗壞血酸、或乙酸的任何鹽都適合用于本發(fā)明的緩沖系統(tǒng)中。用于二元緩沖系統(tǒng)中的第二緩沖劑當與碳酸鹽或碳酸氫鹽使用時，其量為足以提高唾液pH到最低約7.8、優(yōu)選最低約8.5、更優(yōu)選最低約9(如，約9-11)的pH，而與起始pH無關(guān)。在一些實施方案中，金屬氧化物如氧化鎂或氧化鋁為優(yōu)選的第二緩沖劑。在特別優(yōu)選的實施方案中，金屬氧化物為無定形氧化鎂。或者，在另一個實施方案中，本發(fā)明的緩沖系統(tǒng)為包括金屬氧化物和檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽的二元緩沖系統(tǒng)。調(diào)節(jié)各個緩沖系統(tǒng)組分的濃度，使得實現(xiàn)最終的唾液pH并且維持一段時間，如至少約2分鐘、至少約5分鐘、至少約10分鐘、至少約20分鐘、或至少約60分鐘。適合的金屬氧化物包括但不限于氧化鎂和氧化鋁。適當?shù)臋幟仕猁}、磷酸鹽、和硼酸鹽包括但不限于本領(lǐng)域中已知的檸檬酸、磷酸、或硼酸的基本上任何鹽，如上述的那些。在某些情況中，二元緩沖系統(tǒng)包括金屬氧化物和檸檬酸鹽。在某些其它情況中，二元緩沖系統(tǒng)包括金屬氧化物和磷酸鹽。在另外的情況中，二元緩沖系統(tǒng)包括金屬氧化物和硼酸鹽。用于二元緩沖系統(tǒng)中的金屬氧化物當與檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽使用時，金屬氧化物的量為足以提高唾液pH到最低約7.8、優(yōu)選最低約8.5、更優(yōu)選最低約9(如，約9-11)的pH，而與起始pH無關(guān)。類似地，用于二元緩沖系統(tǒng)中的檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽當與金屬氧化物使用時，檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽的量為足以提高唾液pH到最低約7.8、優(yōu)選最低約8.5、更優(yōu)選最低約9(如，約9-11)的pH，而與起始pH無關(guān)。在某些情況中，二元緩沖系統(tǒng)中金屬氧化物的量大于或等于檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽的量。例如，金屬氧化物與檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽的重量比可為約1∶1到約10∶1，優(yōu)選約1∶1到約5∶1，更優(yōu)選為約1∶1到約3∶1。在某些其它情況中，二元緩沖系統(tǒng)中的金屬氧化物的量小于或等于檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽的量。例如，金屬氧化物與檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽的重量比可為約1∶1到約1∶10，優(yōu)選為約1∶1到約1∶5，更優(yōu)選為約1∶1到約1∶3?；蛘?，在另一個實施方案中，本發(fā)明的緩沖系統(tǒng)為包含碳酸鹽、碳酸氫鹽、和第三緩沖劑的三元緩沖系統(tǒng)。調(diào)節(jié)各個緩沖系統(tǒng)組分的濃度，使得實現(xiàn)最終的唾液pH并且維持一段時間，如至少約2分鐘、至少約5分鐘、至少約10分鐘、至少約20分鐘、或至少約60分鐘。用于確定各個緩沖系統(tǒng)組分的適當?shù)闹亓勘鹊纳鲜龇椒ㄒ部梢詰糜谌彌_系統(tǒng)。適合的碳酸鹽和碳酸氫鹽如上所述。用于三元緩沖系統(tǒng)中的碳酸鹽和碳酸氫鹽當與第三緩沖劑使用時，它們的量為足夠提高唾液pH到最低約7.8、優(yōu)選最低約8.5、更優(yōu)選最低約9(如，約9-11)的pH，而與起始pH無關(guān)。第三緩沖劑通常選自金屬氧化物、檸檬酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、抗壞血酸鹽如抗壞血酸鉀或抗壞血酸鈉、乙酸鹽如乙酸鉀或乙酸鈉、和堿性淀粉。適合的金屬氧化物包括但不限于氧化鎂和氧化鋁。適當?shù)臋幟仕猁}、磷酸鹽、和硼酸鹽包括但不限于本領(lǐng)域中已知的檸檬酸、磷酸、或硼酸的任何鹽，如上述的那些。用于三元緩沖系統(tǒng)中的第三緩沖劑當與其余組分使用時，第三緩沖劑的量為足以提高唾液pH到最低約7.8、優(yōu)選最低約8.5、更優(yōu)選最低約9(如，約9-11)的pH，而與起始pH無關(guān)。在一些實施方案中，金屬氧化物如氧化鎂或氧化鋁為優(yōu)選的第三緩沖劑。在特別優(yōu)選的實施方案中，金屬氧化物為無定形氧化鎂。在某些情況中，三元緩沖系統(tǒng)中碳酸鹽或碳酸氫鹽的量大于或等于第三緩沖劑的量。例如，碳酸鹽或碳酸氫鹽與第三緩沖劑的重量比可為約1∶1到約10∶1，優(yōu)選約1∶1到約5∶1，更優(yōu)選為約1∶1到約3∶1。在某些其它情況中，三元緩沖系統(tǒng)中碳酸鹽或碳酸氫鹽的量小于或等于第三緩沖劑的量。例如，碳酸鹽或碳酸氫鹽與第三緩沖劑的重量比可為約1∶1到約1∶10，優(yōu)選約1∶1到約1∶5，更優(yōu)選為約1∶1到約1∶3。在一些最優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的三元緩沖系統(tǒng)包含碳酸鈉、碳酸氫鈉、和無定形氧化鎂。在某些情況中，碳酸氫鈉的量大于或等于碳酸鈉的量。例如，碳酸氫鈉與碳酸鈉的重量比可為約1∶1到約10∶1，優(yōu)選為約1∶1到約5∶1，更優(yōu)選為約1∶1到約3∶1。在某些其它情況中，無定形氧化鎂的量大于或等于碳酸鈉和碳酸氫鈉的組合的量。例如，無定形氧化鎂與碳酸鈉和碳酸氫鈉的重量比可為約1∶1到約10∶1，優(yōu)選為約1∶1到約5∶1，更優(yōu)選為約1∶1到約3∶1?；蛘?，在另一個實施方案中，本發(fā)明的緩沖系統(tǒng)為包括碳酸鹽或碳酸氫鹽和兩種或多種選自金屬氧化物、檸檬酸鹽、磷酸鹽、和硼酸鹽的緩沖劑的緩沖系統(tǒng)。調(diào)節(jié)各個緩沖系統(tǒng)組分的濃度，使得實現(xiàn)最終的唾液pH并且維持一段時間，如至少約2分鐘、至少約5分鐘、至少約10分鐘、至少約20分鐘、或至少約60分鐘。適合的碳酸鹽和碳酸氫鹽如上所述。用于緩沖系統(tǒng)中的碳酸鹽或碳酸氫鹽當與其余組分使用時，它們的量為足以提高唾液pH到最低約7.8、優(yōu)選最低約8.5、更優(yōu)選最低約9(如，約9-11)的pH，而與起始pH無關(guān)。兩種或多種的緩沖劑通常選自金屬氧化物、檸檬酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、抗壞血酸鹽、乙酸鹽、和堿性淀粉。適合的金屬氧化物包括但不限于氧化鎂和氧化鋁。適當?shù)臋幟仕猁}、磷酸鹽、硼酸鹽、抗壞血酸鹽、和乙酸鹽包括但不限于本領(lǐng)域中已知的檸檬酸、磷酸、硼酸、抗壞血酸、或乙酸的基本上任何鹽，如上述的那些。用于緩沖系統(tǒng)中的另外的緩沖劑當與碳酸鹽或碳酸氫鹽使用時，其量為足以提高唾液pH到最低約7.8、優(yōu)選最低約8.5、更優(yōu)選最低約9(如，約9-11)的pH，而與起始pH無關(guān)。在某些情況中，緩沖系統(tǒng)包括碳酸鹽或碳酸氫鹽、金屬氧化物、和檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽。在某些其它情況中，緩沖系統(tǒng)包括碳酸鹽或碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、和檸檬酸鹽。在某些情況中，緩沖系統(tǒng)包括碳酸鹽或碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、和硼酸鹽。在某些其它情況中，緩沖系統(tǒng)包括碳酸鹽或碳酸氫鹽、硼酸鹽、和硼酸鹽。優(yōu)選地，金屬氧化物為無定形金屬氧化物。在某些情況中，緩沖系統(tǒng)中碳酸鹽或碳酸氫鹽的量大于或等于金屬氧化物或檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽的量。例如，碳酸鹽或碳酸氫鹽與金屬氧化物或檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽的重量比可為約1∶1到約10∶1，優(yōu)選約1∶1到約5∶1，更優(yōu)選為約1∶1到約3∶1。在某些其它情況中，緩沖系統(tǒng)中碳酸鹽或碳酸氫鹽的量小于或等于金屬氧化物或檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽的量。例如，碳酸鹽或碳酸氫鹽與金屬氧化物或檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽的重量比為約1∶1到約1∶10，優(yōu)選為約1∶1到約1∶5，更優(yōu)選為約1∶1到約1∶3。雖然前述討論集中在緩沖劑體系改變唾液pH以有利于基本上轉(zhuǎn)化為治療劑的未離子化形式的能力上，但是可以想像，緩沖劑體系也可對穿過口腔粘膜吸收的程度具有次要的有益作用。例如，緩沖系統(tǒng)可以產(chǎn)生最終的唾液pH，其隨后以增加穿過口腔粘膜的吸收的方式影響治療劑的分子構(gòu)型。應該理解，緩沖劑體系的這些次要的有益作用處在本文所述的緩沖劑體系和組合物的總的范圍內(nèi)。C.劑型本發(fā)明的組合物可為固體、半固體、凍干粉末的形式、或為流體劑型，諸如例如，片劑(如可咀嚼的、慢溶的、速溶的)、藥丸、膠囊、錠劑、膠狀物、粉末、溶液、懸浮液、乳劑、氣霧劑等等。優(yōu)選地，劑型為咀嚼膠、溶解片、咀嚼片、糖果劑、或錠劑。雖然各個個體或患者具有可以影響本文中所述治療劑的吸收速率和程度的獨特因素，但是包含本文所述的緩沖系統(tǒng)的劑型如咀嚼膠、咀嚼片、溶解片、或錠劑提供優(yōu)于常規(guī)的口服給藥用劑型(即，Ambien)的優(yōu)點。例如，這些劑型中的每一個都避免了肝臟的首過代謝、在胃腸道內(nèi)的降解、和吸收過程中的藥物損失。因此，每劑量需要的治療劑的量少于如果配制為例如用于口服給藥的丸劑或片劑時需要的量。類似地，治療劑的生物利用度增加，從而與常規(guī)的口服給藥用劑型相比治療活性的起效時間縮短(參見以下實施例5)。另外，包含本文所述的緩沖系統(tǒng)的本發(fā)明優(yōu)選的劑型(如，咀嚼膠、咀嚼片、溶解片、錠劑)提供優(yōu)于不含緩沖系統(tǒng)的用于口腔粘膜給藥的劑型(即，唑吡坦FlashDose片劑)的優(yōu)點。重要地，因為本發(fā)明的劑型中的緩沖系統(tǒng)幫助基本上所有治療劑從其離子化形式轉(zhuǎn)化為其未離子化形式，因此治療劑的生物利用度增加，從而與不含緩沖系統(tǒng)的用于口腔粘膜給藥的劑型相比治療活性的起效時間縮短。例如，美國專利公開2003/0165566公開了經(jīng)面頰給藥的唑吡坦FlashDose片劑具有與用于口服給藥的Ambien片劑觀察到的相似的藥代動力學特性。因而，本發(fā)明的唑吡坦組合物通過提供增加的唑吡坦生物利用度和縮短的治療活性起效時間而優(yōu)于兩種市售的片劑組合物。如本文中使用的，術(shù)語“劑型”是指適合作為用于人類個體和其它哺乳動物的單位劑量的物理上非連續(xù)的單位，每個單位包含與一種或多種適當?shù)乃帉W賦形劑如載體結(jié)合的計劃用于產(chǎn)生期望的起效、耐受性、和治療作用的預定量的治療劑。用于制備這種劑型的方法為已知的，并且對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。例如，在一些實施方案中，本發(fā)明的咀嚼膠劑型可以根據(jù)美國專利4,405,647中提出的方法制備。在其它實施方案中，本發(fā)明的片劑、丁基、或糖果劑劑型可以根據(jù)例如在RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，第20版，Lippincott，Williams&Wilkins(2003)；PharmaceuticalDosageForms，Volume1Tablets，第2版，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.(1989)；和類似的公開中提出的方法制備。在任何情況下，當根據(jù)本發(fā)明的教導給藥時，要給藥的劑型包含的治療劑的量為用于緩解要治療狀況的治療有效量。如本文中使用的，術(shù)語“載體”通常是指用作藥物如治療劑的稀釋劑或介質(zhì)的惰性物質(zhì)。該術(shù)語還包括賦予組合物內(nèi)聚性質(zhì)的代表性的惰性物質(zhì)。適合用于本發(fā)明的組合物中的載體包括但不限于粘合劑、膠基、及其組合。粘合劑的非限制性例子包括但甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖糊精、乳糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖、肌醇、糖粉、糖蜜、淀粉、纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、瓜爾膠、黃蓍膠、海藻酸鹽、愛爾蘭蘚的提取物、panwargum、茄替膠、isapolhusks的粘液、Veegum、落葉松阿拉伯半乳聚糖、明膠、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸(如Carbopol)、硅酸鈣、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、高嶺土、氯化鈉、聚乙二醇、及其組合。這些粘合劑可以通過本領(lǐng)域中已知的方法如冷凍干燥(參見例如，F(xiàn)undamentalsofFreeze-Drying，Pharm.Biotechnol.，14281-360(2002)；LyophililizationofUnitDosePharmaceuticalDosageForms，Drug.Dev.Ind.Phare.，29595-602(2003))；固體-溶液制法(參見例如，美國專利6,264,987)；和潤滑劑粉化和使用適合的潤滑劑的濕法造粒制法(參見例如，RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，同前)進行預加工，以改善它們的流動性和味道。例如，由SPIPharmaGroup(NewCastle，DE)銷售的Mannogem和Sorbogem分別為甘露醇和山梨醇的冷凍干燥加工的形式。通常，本發(fā)明的組合物包括約25重量％到約90重量％的粘合劑，優(yōu)選約50重量％到約80重量％。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員應該理解，可不使用任何粘合劑而生產(chǎn)本發(fā)明的組合物，如產(chǎn)生高度易碎的劑型。膠基的非限制性例子包括選自本領(lǐng)域中已知的許多不溶于水的和不溶于唾液的膠基材料。例如，在有些情況中，膠基包括至少一種疏水性聚合物和至少一種親水性聚合物。用于膠基的適合的疏水性和親水性聚合物的非限制性例子包括天然和合成的聚合物，如彈性體、橡膠、及其組合。適當?shù)奶烊痪酆象w的例子包括但不限于植物來源的物質(zhì)如糖膠樹膠、節(jié)路頓膠、杜仲橡膠、crowngum、及其組合。適合的合成聚合體的例子包括彈性體如丁二烯-苯乙烯共聚物、異丁烯和異戊二烯共聚物(如“丁基橡膠”)、聚乙烯、聚異丁烯、聚乙烯酯(如，聚乙酸乙烯酯和聚乙酸肽酸乙烯酯)、及其組合。在其它情況中，膠基包括丁基橡膠(即異丁烯和異戊二烯共聚物)、聚異丁烯、和非必需的聚乙酸乙烯酯(如分子量為約12,000)的混合物。通常，膠基包括約25重量％到約75重量％的這些聚合物，優(yōu)選為約30重量％到約60重量％。本發(fā)明的組合物可以另外包括潤0滑劑；潤濕劑；乳化劑；增溶劑；助懸劑；防腐劑；如羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸乙酯、和羥基苯甲酸丙酯、丁羥甲苯、和丁羥茴醚；甜味劑；調(diào)味劑；著色劑；和崩解劑(即，溶解劑)如交聚維酮以及交聯(lián)羧甲纖維素鈉和其它交聯(lián)的纖維素聚合物。潤滑劑可用于防止劑型對模頭和沖床的粘著，和用于減少粒子之間的摩擦。潤滑劑也可促進劑型從模腔排出并且改善加工過程中粒子流動(granulationflow)的速率。適合的潤滑劑的例子包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、二甲基硅油、二氧化硅、滑石、氫化植物油、聚乙二醇、礦物油、及其組合。本發(fā)明的組合物可以包括約0重量％到約10重量％的潤滑劑，優(yōu)選約1重量％到約5重量％。甜味劑可用于通過掩蔽組合物可能具有的任何使人不快的味道而改善其適口性。適合的甜味劑的例子包括但不限于選自糖類(saccharide)的化合物如單糖、二糖、三糖、多糖、和低聚糖；糖(sugars)如蔗糖、葡萄糖(玉米糖漿)、右旋糖、轉(zhuǎn)化糖、果糖、麥芽糖糊精、和聚糊精；糖精及其鹽如鈉鹽和鈣鹽；環(huán)己烷氨基磺酸及其鹽；二肽甜味劑；氯化的糖衍生物如三氯蔗糖(sucralose)和雙氫查耳酮；糖醇如山梨醇、山梨醇糖漿、甘露醇、木糖醇、hexa-resorcinol、等等；及其組合。也可使用氫化的淀粉水解產(chǎn)物、和3，6-二氫-6-甲基-1-1，2，3-噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的鉀鹽、鈣鹽、和鈉鹽。在前述中，山梨醇、甘露醇、和木糖醇，單獨的或組合的，為優(yōu)選的甜味劑。本發(fā)明的組合物可以包括約0重量％到約80重量％的甜味劑，優(yōu)選約5重量％到約75重量％，更優(yōu)選約25重量％到約50重量％。調(diào)味劑也可用于改善組合物的適口性。適合的調(diào)味劑的例子包括但不限于天然的和/或合成的(即，人造的)化合物如胡椒薄荷、綠薄荷、冬青、肉桂、薄荷醇、櫻桃、草莓、西瓜、葡萄、香蕉、桃、菠蘿、杏、梨、木莓、檸檬、柚子、橙、李子、蘋果、水果混合飲料、西番蓮果、巧克力(如白巧克力、牛奶巧克力、黑巧克力)、香草、焦糖、咖啡、榛實、及其組合，等等。著色劑可用于為組合物作彩色標記，例如用于標明其中的治療劑的類型和劑量。適合的著色劑包括但不限于天然的和/或人造的化合物如FD&C著色劑、天然果汁濃縮物、顏料如二氧化鈦、二氧化硅、和氧化鋅、其組合，等等。本發(fā)明的組合物可以包括約0重量％到約10重量％的調(diào)味劑和/或著色劑，優(yōu)選約0.1重量到約5重量％，更優(yōu)選約2重量％到約3重量％。1.咀嚼膠當劑型為咀嚼膠時，本發(fā)明的組合物包括催眠藥或其可藥用鹽、載體如膠基、二元或三元緩沖系統(tǒng)、和非必要的保護劑。咀嚼膠組合物可進一步包含潤滑劑、潤濕劑、乳化劑、增溶劑；助懸劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、和著色劑。通常，咀嚼膠組合物包括約0.001重量％到約10.0重量％的催眠藥(為任何選擇的形式，根據(jù)其游離堿形式測量)，更通常為約0.01重量％到約5.0重量％，更通常為約0.1重量％到約3.0重量％。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，前述百分數(shù)根據(jù)使用的催眠藥的具體來源、根據(jù)最終制劑中期望的催眠藥的量、以及根據(jù)期望的催眠藥的具體釋放速率的不同而變化。咀嚼膠組合物的二元或三元緩沖系統(tǒng)提供超過至少約7.8、優(yōu)選至少約8.5、更優(yōu)選至少約9(如，約9-11)的最終的唾液pH。咀嚼膠組合物通常包括約20重量％到約95重量％的膠基，更通常為約30重量％到約85重量％，并且最為約50重量％到約70重量％的膠基。咀嚼膠組合物可進一步包含保護劑。保護劑通常在兩種藥物混合時覆蓋至少一部分治療劑。保護劑可以約0.1到約100的重量比與治療劑混合，優(yōu)選約1到約50的重量比，更優(yōu)選為約1到約10的重量比。不束縛于任何具體的理論，保護劑減少治療劑與膠基之間的粘合，使得治療劑可以更容易地從膠基釋放。這樣，治療劑可以在咀嚼約5到約20分鐘內(nèi)遞送穿過口腔粘膜，優(yōu)選在咀嚼約10分鐘內(nèi)。可使用多種不同的保護劑。適合的保護劑的例子包括但不限于硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油I型、輕質(zhì)礦物油、十二烷基硫酸鎂、硬脂酸鎂、礦物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸鈉、氯化鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、cab-o-sil、滑石、硬脂酸鋅、及其組合。膠基可以另外包括增塑劑如軟化劑或乳化劑。這種增塑劑可以例如幫助降低膠基的粘度到合乎需要的稠度并且改善其全面的質(zhì)地和撕咬性(bite)。增塑劑也可促進治療劑在咀嚼時的釋放。增塑劑的非限制性例子包括卵磷脂、甘油單酯和甘油二酯、羊毛脂、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、甘油三乙酸酯、單硬脂酸甘油酯、甘油、及其組合。膠基通常包括約0重量％到約20重量％的增塑劑，更通常為約5重量％到約15重量％。膠基可以另外包括蠟如蜂蠟和微晶蠟、脂肪或油類如大豆油和棉子油、及其組合。通常，膠基包括約0重量％到約25重量％的這些蠟和油類，更通常包括約15重量％到約20重量％。另外，膠基可以另外包括一種或多種彈性體溶劑如松香和樹脂。這種溶劑的非限制性例子包括松香的甲基酯、甘油酯、和季戊四醇酯；改性松香如氫化的、二聚的、或聚合的松香；或其組合(如，部分氫化木松香的季戊四醇酯、木松香的季戊四醇酯、木松香的甘油酯、部分二聚松香的甘油酯、聚合松香的甘油酯、委爾油松香的甘油酯、木松香的甘油酯、和部分氫化的木松香和部分氫化的松香甲酯如α蒎烯或β-蒎烯的聚合物、萜烯樹脂包括多萜烯、及其組合)。通常，膠基包括約0％到約75％的彈性體溶劑，更通常少于約10％。膠基可進一步包含添加材料以提高最終的咀嚼膠組合物的可咀嚼性(chewability)。優(yōu)選與最終的咀嚼膠制劑的其它組分基本上無反應性的填料。適合的填料的例子包括但不限于碳酸鈣、硅酸鎂(即，滑石)，磷酸二鈣、金屬礦物鹽(如氧化鋁、氫氧化鋁、和硅酸鋁)、及其組合。通常，膠基包括約0重量％到約30重量％的這些填料，更通常包括約10重量％到約20重量％。本領(lǐng)域技術(shù)人員應該知道，膠基的制備無須從其單個組分開始。例如，可以購買其中包含期望成分的膠基，并可以對其進行改進以包括另外的試劑。有幾個制造商生產(chǎn)適用于所述咀嚼膠組合物的膠基。這種膠基的例子包括但不限于PharmagumTMM、S、或C(SPIPharmaGroup；NewCastle，DE)。通常，PharmagumTM包括膠基、甜味劑、增塑劑、和糖的混合物。在某些情況中，咀嚼膠組合物包括治療劑中心填充體(centerfill)。中心填充體在當治療劑優(yōu)選進行立即釋放時特別適合。另外，將治療劑封裝在中心填充體中可以有助于掩蔽治療劑可能具有的任何不受歡迎的味道。在這種情況下，膠基至少部分地包圍中心填充體。中心填充體包括至少一種治療劑，并且可為流體或半流體材料。中心填充體材料可為合成聚合物、半合成聚合物、低脂的或脫脂的并且包含一種或多種甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、和/或有香味的試劑。優(yōu)選地，中心填充體包括本文所述的二元或三元緩沖系統(tǒng)。用于制備中心填充體咀嚼膠的方法在例如美國專利3,806,290中描述，其被全文并入本文作為參考。咀嚼膠組合物可具有任何期望的形狀、大小、和質(zhì)地。例如，咀嚼膠的形狀可為棒狀、片狀、膠球、等等。同樣地，咀嚼膠可以具有任何合乎需要的顏色。例如，咀嚼膠可為紅色、藍色、綠色、橙色、黃色、紫色、藍靛色、及其混合色的任何色調(diào)，并且可進行彩色編碼以表示其中治療劑的類型和劑量?？梢詫⒕捉滥z單獨包裝或以多件集合在一起，用于通過本領(lǐng)域中公知的方法包裝。2.片劑當劑型為片劑如溶解片(即，崩解片)或咀嚼片時，本發(fā)明的組合物包括催眠藥或其可藥用鹽、載體如粘合劑、和二元或三元緩沖系統(tǒng)。片劑組合物可進一步包含潤滑劑、潤濕劑、乳化劑、增溶劑；助懸劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、和崩解劑。通常，本發(fā)明的片劑組合物包括約0.001重量％到約10.0重量％的催眠藥(為任何選擇的形式，根據(jù)其游離堿形式測量)，更優(yōu)選約1.0重量％到約5.0重量％。在一些實施方案中，使用約4.0重量％的催眠藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，前述百分數(shù)根據(jù)使用的催眠藥的具體來源、根據(jù)最終的制劑中期望的催眠藥的量、以及根據(jù)期望的催眠藥的具體釋放速率的不同而變化。片劑組合物的二元或三元緩沖系統(tǒng)提供超過至少約7.8、優(yōu)選至少約8.55、更優(yōu)選至少約9(如，約9-11)的最終的唾液pH。在某些實施方案中，片劑為溶解片如通過個體的唾液溶解無需咀嚼的慢溶片或速溶片。例如，置于個體舌上的溶解片可用于治療劑的口頰遞送。選擇性地，置于個體舌下的溶解片可用于治療劑的舌下遞送。這種劑型對于兒科和老年患者特別合乎需要，因為兒童和老年患者經(jīng)常在咀嚼某些產(chǎn)品時有困難。通常，溶解片配制為在給藥之后約1到約15分鐘內(nèi)溶解，優(yōu)選在約2到約10分鐘內(nèi)，如在2、3、4、5、6、7、8、9或10分鐘內(nèi)溶解。本領(lǐng)域技術(shù)人員應該知道，速溶片比通常由個體的唾液逐漸而不是迅速地溶解的慢溶片溶解更快。在優(yōu)選實施方案中，慢溶片或速溶片遞送治療劑穿過舌下粘膜。在某些其它實施方案中，片劑為由個體咀嚼的咀嚼片并配制為迅速或逐漸地溶解。例如，置于個體舌上的咀嚼片可用于治療劑的口頰遞送。在咀嚼過程中，咀嚼片可以在口腔內(nèi)來回移動并且可能時常停在牙齦和口頰之間或舌下。結(jié)果，咀嚼片內(nèi)包含的至少一部分治療劑也可進行舌下遞送(即，穿過舌下粘膜)。通常，咀嚼片配制為在給藥之后約1到約15分鐘內(nèi)溶解，優(yōu)選在約2到約10分鐘內(nèi)，如在2、3、4、5、6、7、8、9或10分鐘內(nèi)溶解。如上所述，本發(fā)明的溶解片和咀嚼片通常配制為在給藥之后約1到15分鐘內(nèi)溶解。然而，雖然這些時間范圍滿足治療劑與口腔粘膜的最大接觸(如接觸舌下和/或口頰粘膜)，但是它們并不總是滿足使用者的順應性(如使用者可能太經(jīng)常地咽下并因此阻礙跨粘膜的最大吸收)。因此，在某些情況中，可能期望在患者順應性和治療劑與口腔粘膜的最大接觸時間之間權(quán)衡利弊。這可以通過例如減小片劑尺寸(如，從約700-800mg減小到約200-300mg)而不降低每單位劑量的緩沖系統(tǒng)或治療劑的濃度或量而實現(xiàn)。另外，片劑制劑的微小變化諸如例如將調(diào)味劑替換為另一種(如用巧克力替換綠薄荷)或?qū)⒁环N粘合劑或甜味劑替換為另一種(如用乳糖替換甘露醇或山梨醇)可用于減少唾液分泌。存在于本發(fā)明的片劑中的載體通常為可用于保持片劑為半固體狀態(tài)的粘合劑，并且可為固體或流體，并且可為例如高熔點的脂肪或蠟狀材料。適合作為粘合劑的材料如上述詳細討論的，其可在本發(fā)明的片劑組合物中單獨使用或組合使用。另外，粘合劑如甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、和肌醇可以賦予片劑允許或提高其在口中的崩解的性質(zhì)。片劑組合物可進一步包含保護劑。保護劑通常在兩種藥物混合時覆蓋至少一部分的治療劑。保護劑可以約0.1到約100的重量比和治療劑混合，優(yōu)選約1到約50的重量比，更優(yōu)選為約1到約10的重量比。不束縛于任何具體的理論，保護劑減少治療劑和粘合劑之間的粘合，使得治療劑可以更容易地從粘合劑釋放。這樣，治療劑可以在約5到約20分鐘內(nèi)遞送穿過口腔粘膜，優(yōu)選在約10分鐘內(nèi)。適合作為保護劑的材料如上述詳細討論的，其可在本發(fā)明的片劑組合物中單獨使用或組合使用。片劑組合物也可包含一種或多種彈性體溶劑如松香和樹脂。這種溶劑的非限制性例子如上述詳細討論的，其可在本發(fā)明的片劑組合物中單獨使用或組合使用。另外，片劑組合物可進一步包括蠟如蜂蠟和微晶蠟，脂肪或油類如大豆油和棉子油，及其組合。此外，片劑組合物可另外包括增塑劑如軟化劑或乳化劑。這種增塑劑可以例如幫助將溶解片的唾液溶液的粘性降低到合乎需要的稠度并改善其全面的質(zhì)地和撕咬性并幫助促進治療劑的釋放。這種增塑劑的非限制性例子如上述詳細討論的，其可在本發(fā)明的片劑組合物中單獨使用或組合使用。在某些情況中，片劑組合物包括治療劑中心填充體。中心填充體在當治療劑優(yōu)選進行立即釋放時特別適合。另外，將治療劑封裝在中心填充體中可以有助于掩蔽治療劑可能具有的任何不受歡迎的味道。在這種情況下，粘合劑基至少部分地包圍中心填充體。中心填充體包括至少一種治療劑，并且可為流體或半流體材料。中心填充體材料可為合成聚合物、半合成聚合物、低脂的或脫脂的并且包含一種或多種甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、和/或有香味的試劑。優(yōu)選地，中心填充體包括本文所述的二元或三元緩沖系統(tǒng)。在某些其它情況中，本發(fā)明的片劑組合物為多層的。這樣，溶解片或咀嚼片可以設(shè)計為用于提供超過一種的治療劑，如兩種或多種催眠藥、或一種或多種催眠藥與一種或多種非催眠藥治療劑的組合。例如，對于雙層片劑，第一層包含催眠藥，第二層包含相同或不同的催眠藥或非催眠藥治療劑。通常，第一層包括片劑的溶解或可咀嚼部分，第二(即，隨后的)層由第一層覆蓋。這種類型的制劑可在當期望催眠藥立即釋放、隨后胃腸吸收第二治療劑時特別適合。第二治療劑的胃腸吸收可能是合乎需要的，例如，為了減輕并存(co-morbid)癥狀或為了維持片劑的溶解部分或可咀嚼部分中催眠藥的治療學益處。選擇性地，存在第二層作為第一層側(cè)面的層。第二層通常包括至少一種治療劑，并且也可如上所述包含一種或多種甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、和有香味的試劑。在有些情況下，第二層進一步包括本文所述的二元或三元緩沖系統(tǒng)。在其它情況中，催眠藥與有或沒有非催眠藥治療劑的組合無須采取多層片劑的形式，而是代之以包括單個的均質(zhì)片劑層。這種制劑也可用于其中期望至少一種治療劑的胃腸吸收的情況中。在這種情況下，兩種或多種治療劑的相對離子化程度決定了它們被如何吸收。例如，未離子化的治療劑通過口腔粘膜吸收，而離子化的藥物被咽下通過胃腸吸收。片劑組合物可具有任何期望的形狀、大小、和質(zhì)地。例如，片劑的形狀可為棒狀、片狀、小球、球狀、等等。同樣地，片劑可具有任何合乎需要的顏色。例如，片劑可為紅色、藍色、綠色、橙色、黃色、紫色、藍靛色、及其混合色的任何色調(diào)，并且可進行彩色編碼以表示其中治療劑的類型和劑量?？梢詫⑵瑒﹩为毎b或以多件集合在一起，用于通過本領(lǐng)域中公知的方法包裝。3.錠劑當劑型為錠劑或糖果劑時，本發(fā)明的組合物包括催眠藥或其可藥用鹽、載體如粘合劑、和二元或三元緩沖系統(tǒng)。錠劑或糖果劑組合物可進一步包含潤滑劑、潤濕劑、乳化劑、增溶劑；助懸劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、和崩解劑。關(guān)于錠劑和糖果劑的一般討論在例如PharmaceuticalDosageForms，Volume1Tablets，第2版，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，第75-418頁(1989)中提供。通常，本發(fā)明的錠劑組合物包括約0.001重量％到約10.0重量％的催眠藥(為任何選擇的形式，根據(jù)其游離堿形式測量)，更優(yōu)選約1.0重量％到約5.0重量％。在一些實施方案中，使用約4.5重量％的催眠藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，前述百分數(shù)根據(jù)使用的催眠藥的具體來源、根據(jù)最終的制劑中期望的催眠藥的量、以及根據(jù)期望的催眠藥的具體釋放速率的不同而變化。錠劑組合物的二元或三元緩沖系統(tǒng)提供超過至少約7.8、優(yōu)選至少約8.55、更優(yōu)選至少約9(如，約9-11)的最終的唾液pH。在某些實施方案中，錠劑或糖果劑由個體的唾液溶解，而無需咀嚼。例如，置于個體舌上的錠劑可用于治療劑的口頰遞送。選擇性地，置于個體舌下的錠劑可用于治療劑的舌下遞送。這種劑型對于兒科和老年患者特別合乎需要，因為兒童和老年患者經(jīng)常在咀嚼某些物品時有困難。通常，錠劑配制為在給藥之后約1到約15分鐘內(nèi)溶解，優(yōu)選在約2到約10分鐘內(nèi)，如在2、3、4、5、6、7、8、9或10分鐘內(nèi)。在優(yōu)選實施方案中，錠劑或糖果劑遞送治療劑穿過舌下粘膜。如上所述，本發(fā)明的錠劑通常配制為在給藥之后約1到15分鐘內(nèi)溶解。然而，雖然這些時間范圍滿足治療劑與口腔粘膜的最大接觸(如接觸舌下和/或口頰粘膜)，但是它們并不總是滿足使用者的順應性(如使用者可能太經(jīng)常地咽下并因此阻礙跨粘膜的最大吸收)。因此，在某些情況中，可能期望在患者順應性和治療劑與口腔粘膜的最大接觸時間之間權(quán)衡利弊。這可以通過例如減小錠劑尺寸(如，從約700-800mg減小到約200-300mg)而不降低每單位劑量的緩沖系統(tǒng)或治療劑的濃度或量而實現(xiàn)。另外，錠劑制劑的微小變化諸如例如將調(diào)味劑替換為另一種(如用巧克力替換綠薄荷)或?qū)⒁环N粘合劑或甜味劑替換為另一種(如乳糖替換甘露醇或山梨醇)可用于減少唾液分泌。存在于本發(fā)明的錠劑中的載體通常為可用于保持錠劑為半固體狀態(tài)的粘合劑，并且可為固體或流體，并且可為例如高熔點的脂肪或蠟狀材料。適合作為粘合劑的材料如上述詳細討論的，其可在本發(fā)明的錠劑組合物中單獨使用或組合使用。另外，粘合劑如甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、和肌醇可以賦予錠劑允許或提高其在口中的崩解的性質(zhì)。錠劑組合物可進一步包含保護劑。保護劑通常在兩種藥物混合時覆蓋至少一部分的治療劑。保護劑可以約0.1到約100的重量比和治療劑混合，優(yōu)選約1到約50的重量比，更優(yōu)選為約1到約10的重量比。不束縛于任何具體的理論，保護劑減少治療劑和粘合劑之間的粘合，使得治療劑可以更容易地從粘合劑釋放。這樣，治療劑可以在約5到約20分鐘內(nèi)遞送穿過口腔粘膜，優(yōu)選在約10分鐘內(nèi)。適合作為保護劑的材料如上述詳細討論的，其可在本發(fā)明的錠劑組合物中單獨使用或組合使用。錠劑組合物也可包含一種或多種彈性體溶劑如松香和樹脂。這種溶劑的非限制性例子如上述詳細討論的，其可在本發(fā)明的片劑組合物中單獨使用或組合使用。另外，錠劑組合物可進一步包括蠟如蜂蠟和微晶蠟，脂肪或油類如大豆油和棉子油，及其組合。此外，錠劑組合物可另外包括增塑劑如軟化劑或乳化劑。這種增塑劑可以例如幫助將溶解錠劑的唾液溶液的粘性降低到合乎需要的稠度并改善其全面的質(zhì)地和撕咬性并幫助促進治療劑的釋放。這種增塑劑的非限制性例子如上述詳細討論的，其可在本發(fā)明的錠劑組合物中單獨使用或組合使用。在某些情況中，錠劑組合物包括治療劑中心填充體。中心填充體在當治療劑優(yōu)選進行立即釋放時特別適合。另外，將治療劑封裝在中心填充體中可以有助于掩蔽治療劑可能具有的任何不受歡迎的味道。在這種情況下，粘合劑至少部分地包圍中心填充體。中心填充體包括至少一種治療劑，并且可為流體或半流體材料。中心填充體材料可為低脂的或脫脂的，并且包含一種或多種甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、和/或有香味的試劑。優(yōu)選地，中心填充體包括本文所述的二元或三元緩沖系統(tǒng)。在某些其它情況中，本發(fā)明的錠劑組合物為多層的。這樣，錠劑可以設(shè)計為用于提供超過一種的治療劑，如兩種或多種催眠藥、或一種或多種催眠藥與一種或多種非催眠藥治療劑的組合。例如，對于雙層錠劑，第一層包含催眠藥，第二層包含相同或不同的催眠藥或非催眠藥治療劑。通常，第一層包括錠劑的溶解部分，第二(即，隨后的)層由第一層覆蓋。這種類型的制劑可在當期望催眠藥立即釋放、隨后胃腸吸收第二治療劑時特別適合。第二治療劑的胃腸道吸收可能是合乎需要的，例如，為了減輕共同(co-morbid)癥狀或為了維持錠劑的溶解部分或咀嚼部分中催眠藥的治療學益處。選擇性地，存在第二層作為第一層側(cè)面的層。第二層通常包括至少一種治療劑，并且也可如上所述包含一種或多種甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、和有香味的試劑。在有些情況下，第二層進一步包括本文所述的二元或三元緩沖系統(tǒng)。在其它情況中，催眠藥與有或沒有非催眠藥的組合無須采取多層錠劑的形式，而是代之以包括單個的均質(zhì)錠劑層。這種制劑也可用于其中期望至少一種治療劑的胃腸吸收的情況中。在這種情況下，兩種或多種治療劑的相對離子化程度決定了它們被如何吸收。例如，未離子化的治療劑通過口腔粘膜吸收，而離子化的藥物被咽下通過胃腸吸收。錠劑組合物可具有任何期望的形狀、大小、和質(zhì)地。例如，錠劑的形狀可為棒狀、片狀、小球、球狀、等等。同樣地，錠劑可具有任何合乎需要的顏色。例如，錠劑可為紅色、藍色、綠色、橙色、黃色、紫色、藍靛色、及其混合色的任何色調(diào)，并且可進行彩色編碼以表示其中治療劑的類型和劑量?？梢詫㈠V劑單獨包裝或以多件聚集在一起，用于通過本領(lǐng)域中公知的方法包裝。D.給藥方法本發(fā)明的組合物可用于治療應用，如用于睡眠障礙的治療。重要地，本發(fā)明的組合物通過提高唾液的pH到大于約7.8的pH而與唾液的起始pH無關(guān)，提供催眠藥穿過口腔粘膜的迅速的和可預測的遞送，并且在最大血漿濃度(Cmax)和達到最大血漿濃度的時間(Tmax)方面具有較低的個體之間變化性。具體地，治療劑穿過口腔粘膜的遞送避免了肝臟的首過代謝、在胃腸道內(nèi)的降解、和吸收過程中的藥物損失。因而，治療劑與常規(guī)的口服(如片劑)給藥相比在顯著更短的時間內(nèi)并且以顯著更高的濃度到達系統(tǒng)循環(huán)。另外，本發(fā)明的組合物提供優(yōu)于不含本文所述的緩沖系統(tǒng)的口腔粘膜給藥用組合物的優(yōu)點。具體地，因為本發(fā)明的組合物中的緩沖系統(tǒng)幫助基本上全部的治療劑從其離子化形式轉(zhuǎn)化為其未離子化形式，因此治療劑與不含該緩沖系統(tǒng)的口腔粘膜給藥用組合物相比在顯著更短的時間(如，縮短治療活性的起效時間)和以顯著更高的濃度達到系統(tǒng)循環(huán)。本發(fā)明的組合物在人和獸醫(yī)治療學領(lǐng)域中具有特別的應用。通常，給藥劑量有效地將皮摩爾(picomolar)到微摩爾濃度的催眠藥遞送到適當?shù)奈稽c。本發(fā)明的組合物的給藥優(yōu)選通過口腔粘膜給藥的任何已接受的方式進行。口腔粘膜內(nèi)適合給藥的位置的例子包括但不限于口腔底部的粘膜(舌下粘膜)、面頰的粘膜(口頰粘膜)、牙齦的粘膜(齒齦粘膜)、口腔頂部的粘膜(上顎粘膜)、口唇的里層的粘膜、及其組合。這些區(qū)域在它們的解剖學構(gòu)造、藥物滲透性、和對藥物的生理反應方面彼此不同。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物對舌下粘膜、口頰粘膜、或其組合給藥。具有豐富的血液供應和適合的藥物滲透性的口腔粘膜為用于系統(tǒng)給藥的特別有吸引力的給藥途徑。此外，治療劑穿過口腔粘膜的遞送避免了肝臟首過效應，避免在胃腸道內(nèi)的酶促降解，并提供藥物吸收的更適合的酶促菌群。如本文中使用的，術(shù)語“舌下遞送”是指將治療劑穿過口底部和/或舌腹側(cè)的粘膜里層給藥。本文中使用的術(shù)語“口頰遞送”是指治療劑穿過面頰里層的粘膜的給藥。口腔粘膜包括復層扁平上皮的最外層。在這層下面為基底膜，即，固有膜，隨后是作為最內(nèi)層的粘膜下層?？谇徽衬さ纳掀ゎ愃朴谠谏眢w其余部分發(fā)現(xiàn)的復層扁平上皮，在于其包含有絲分裂活性的表皮生發(fā)層，前進通過多個區(qū)分中間層到表面層，其中細胞由上皮細胞的表面覆蓋(Gandhi等人，Ind.J.Pharm.Sci.，50145-152(1988))。例如，口頰粘膜的上皮為約40-50個細胞層厚，而舌下上皮包含略少的細胞層。上皮細胞隨著它們從基底層到表面層的分布尺寸增加并且變得扁平。估計為5-6天的頰粘膜上皮細胞的更新時間代表了舌下粘膜上皮以及口腔粘膜中其它上皮的更新時間(Harris等人，J.Pharm.Sci.，811-10(1992))?？谇徽衬さ暮穸入S在口腔中的位置的不同而改變。例如，口頰粘膜為約500-800μm厚，而硬和軟顎粘膜、舌下粘膜、舌腹側(cè)、齒齦粘膜為約100-200μm厚。上皮的組成還隨在口腔中位置的不同而改變。例如，經(jīng)受機械應力的區(qū)域的粘膜(即，齒齦和硬腭)與表皮相似地存在角質(zhì)化。然而，軟腭、舌下區(qū)域、口頰區(qū)域的粘膜無角質(zhì)化(Harris等人，同前)。角質(zhì)化的上皮包含已經(jīng)與提供屏障功能有關(guān)的中性脂類如神經(jīng)酰胺和酰基神經(jīng)酰胺。因此，這些上皮是相對不透水的。相比之下，未角質(zhì)化的上皮如舌下和頰上皮不含酰基神經(jīng)酰胺和只含少量的神經(jīng)酰胺(Wertz等人，Crit.Rev.Ther.DrugCarr.Sys.，8237-269(1991)；Squier等人，J.Invest.Dermat.，96123-126(1991)；Squier等人，在OralMucosalDrugDelivery，Ed.M.J.Rathbone，MarcelDekker，Inc.，NewYork，NewYork，1-26(1996)中)。未角質(zhì)化的上皮還包含少量的中性但是極性的脂類如膽固醇硫酸酯和葡糖基神經(jīng)酰胺。因而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些上皮顯著地比角質(zhì)化的上皮更易透水(Harris等人，同前；Wertz等人，同前；Squier等人，同前，1991)。通常，口腔粘膜是滲漏性介于表皮和腸粘膜之間的略具有滲漏性的上皮。例如，估計口頰粘膜的滲透性比皮膚的滲透性大約4-4000倍(Galey等人，J.Invest.Dermat.，67713-717(1976))。口腔粘膜的不同區(qū)域的滲透性通常按照舌下粘膜大于口頰粘膜、和口頰粘膜大于上顎粘膜的順序降低(Harris等人，同前)。這種滲透性通?；谶@些膜的相對厚度和角質(zhì)化程度，舌下粘膜相對薄并且未角質(zhì)化，口頰粘膜更厚并且未角質(zhì)化，而上顎粘膜為中等厚度，但是有角質(zhì)化?？谇徽衬さ纳掀ぜ毎芍饕赡芨街蚩赡懿桓街诩毎砻嫔夏承﹨^(qū)域的蛋白質(zhì)和碳水化合物復合物的粘液所圍繞。粘液可以在細胞-細胞粘著中起作用、以及起潤滑劑的作用以允許細胞相對于彼此移動(Tabak等人，J.OralPathol.，111-17(1982))。在身體別處發(fā)現(xiàn)的復層扁平上皮中，粘液由特殊化的粘液分泌細胞如杯狀細胞合成；然而，在口腔粘膜中，粘液由主要的和次要的唾液腺分泌，作為唾液的一部分(Tabak等人，同前；Rathbone等人，Adv.DrugDel.Rev.，131-22(1994))。在生理學pH下，由于唾液酸和存在于碳水化合物上的硫酸根殘基，粘液網(wǎng)絡(luò)攜帶負電荷。在這一pH，粘液可形成強烈內(nèi)聚的膠體結(jié)構(gòu)，其結(jié)合于上皮細胞表面作為膠質(zhì)層(Gandhi等人，同前)。不打算束縛于任何具體的理論，本發(fā)明的緩沖系統(tǒng)中和存在于碳水化合物上的唾液酸殘基并防止它們與治療劑相互作用，從而進一步提高藥物滲透?？谇画h(huán)境的另一個特點為存在由唾液腺產(chǎn)生的唾液。唾液對于口腔的所有組織為保護性流體。唾液為含約1％的有機和無機物質(zhì)的含水流體。唾液組成的主要決定性因素為流速，隨后是取決于各因素如一天中的時刻、刺激的類型、和刺激的程度。唾液pH通常為約5.5到約7.0，取決于流速而定。例如，在高流速時，鈉和碳酸氫鹽濃度增加，導致pH增加。因為日常的唾液體積為約0.5到約2升，口腔提供用于本發(fā)明的口服粘膜劑型的水合和/或溶解的水相環(huán)境。舌下粘膜為口腔中滲透性最強的區(qū)域，并以方便的、可達到的、和容易被接受的給藥途徑提供迅速的吸收和高的生物利用率(Harris等人，同前)。適合的舌下劑型包括但不限于片劑(如，速溶片、慢溶片)、錠劑、糖果劑、和填充有流體藥物的軟膠囊。這種系統(tǒng)在藥物穿過舌下粘膜粘膜被系統(tǒng)吸收之前在舌下區(qū)域建立非常高的藥物濃度。因此，舌下粘膜特別適合于產(chǎn)生作用的迅速起效，并且舌下劑型可用于以更短的時間和/或更低頻率的計量給藥方案遞送藥物。雖然口頰粘膜比舌下區(qū)域具有顯著更少的滲透性，但是在口頰給藥時也可觀察到藥物的迅速吸收和高的生物利用率。適合的口頰劑型包括但不限于片劑(如速溶片、慢溶片)、錠劑、糖果劑、等等。對于提供增加的藥物吸收和生物利用度，口頰粘膜和舌下粘膜兩者都遠遠勝過胃腸道。為了增加藥物通過口腔粘膜的滲透性，可在本發(fā)明的劑型中包括滲透增強劑。滲透增強劑可為改變口腔粘膜的性質(zhì)以提高滲透的類型，或為改變治療劑的性質(zhì)以提高通過口腔粘膜的滲透的類型。適合的滲透增強劑包括但不限于聚氧乙烯23-月桂基醚、aprotin、氮酮、苯扎氯銨、西吡氯銨、溴棕三甲銨、環(huán)糊精、硫酸葡聚糖、月桂酸、丙二醇、溶血卵磷脂、薄荷醇、甲氧基水楊酸鹽、甲基油酸鹽、油酸、卵磷脂、聚氧乙烯、吐溫80、乙二胺四乙酸鈉(“EDTA”)、脫氧膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉、水楊酸鈉、牛磺膽酸鈉、?；敲撗跄懰徕c，以及某些亞砜和糖苷，及其組合。IV.實施例提供以下實施例用于說明而非限制要求保護的本發(fā)明。實施例1.唑吡坦膜試驗本實施例說明pH調(diào)節(jié)對唑吡坦劑型的膜滲透的有益作用?？梢允褂媚ぴ囼烇@示pH調(diào)節(jié)對離子化程度和由此對治療劑穿過粘膜的程度的影響，參見例如Kansy等人，J.Med.Chem.，411007-1010(1998)；和Avdeef，Curr.TopicsMed.Chem.，1277-351(2001)。該試驗使用脂質(zhì)覆蓋的膜以預測脂質(zhì)粘膜的膜滲透。膜裝置包括夾在供體和受體細胞之間的十二烷膜。脂質(zhì)覆蓋的膜比口腔粘膜有更少的孔。如此，在膜試驗中看到的提高很可能在體內(nèi)被放大。使用酒石酸唑吡坦溶液在5.8、6.8、和7.8的pH條件下進行膜試驗。使用新制備的0.01M碳酸氫鈉/碳酸鈉緩沖溶液調(diào)節(jié)堿性pH值為7.8。使用0.01M的乙酸鹽緩沖溶液(乙酸鈉和乙酸的混合物)實現(xiàn)5.8的酸性pH。通過向碳酸氫鈉/碳酸鈉緩沖溶液中加入0.01M乙酸鹽溶液實現(xiàn)6.8的中性pH。通過測定受體細胞中唑吡坦的濃度測定通過膜的滲透并表示為Pe(表示為厘米/秒的有效滲透性)。如以下表1所示，在pH7.8，唑吡坦的有效滲透性相對于6.8增加超過53％，相對于pH5.8增加129％。圖1表示說明pH和唑吡坦膜滲透性之間關(guān)系的條形圖。表1膜試驗中唑吡坦的有效滲透性(Pe)實施例2.唑吡坦咀嚼膠組合物本實施例說明本發(fā)明的唑吡坦咀嚼膠組合物。可如上所述將唑吡坦配制為咀嚼膠組合物。在這些實施方案中，咀嚼膠的單位劑量或供應量包括約0.1到約100毫克(mg)唑吡坦(根據(jù)其酒石酸鹽形式測量)，優(yōu)選約1到約50mg，更優(yōu)選約2到約25mg。在其它實施方案中，單位劑量包括約2到約20mg的唑吡坦，優(yōu)選為約5到約15mg?？梢约尤腩~外的唑吡坦，如最多約10重量％到約25重量％，作為“超劑量”或作為可預期在咀嚼過程中被“洗掉”和以其它方式?jīng)]有被釋放或吸收的量。在另外的實施方案中，咀嚼膠的單位劑量或供應量包括約0.81到約42mg的堿形式的唑吡坦，更優(yōu)選為約1.64到約20.5mg。在其它實施方案中，單位劑量包括約1.64到約16.4mg的游離堿形式的唑吡坦，優(yōu)選為約1.64到約12.3mg，更優(yōu)選為約1.64到約8.2mg，如約1.64、2.46、3.28、4.1、4.92、5.78、6.56、7.38、或8.2mg。在另外的實施方案中，單位劑量包括游離堿形式的唑吡坦和鹽形式(如，酒石酸唑吡坦)的混合物。以重量百分數(shù)給出，唑吡坦咀嚼膠組合物包括約0.001％到約10.0％的唑吡坦(為任何選擇的形式，根據(jù)其游離堿形式測量)，優(yōu)選約0.05％到約2.0％，更優(yōu)選約0.1％到約1.0％。在一些實施方案中，使用約0.25％的唑吡坦。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，前述百分數(shù)根據(jù)使用的唑吡坦的具體來源、根據(jù)最終的制劑中期望的唑吡坦的量、以及根據(jù)期望的唑吡坦的具體釋放速率而變化。唑吡坦咀嚼膠組合物的緩沖系統(tǒng)提供超過至少約7.8、優(yōu)選至少約8.55、更優(yōu)選至少約9(如，約9-11)的最終的唾液pH。根據(jù)以下方法制得唑吡坦咀嚼膠。將二氧化硅USP(0.35kg)通過#20網(wǎng)篩，然后裝載到包含0.810kg甘露醇顆粒USP和9.569kgPharmagumTMC的混合器中。將材料混合10分鐘。使用研缽和研杵將酒石酸唑吡坦EP(0.034kg)與二氧化硅(0.02kg)研磨。將其余的二氧化硅與0.228kg的硬脂酸鎂一起加入到研缽中，同時繼續(xù)研磨。將研磨的材料轉(zhuǎn)移到塑料袋中，研缽使用0.01kg的二氧化硅漂洗并轉(zhuǎn)移到袋中。然后將袋的內(nèi)容物混合五分鐘。將相等份數(shù)的混合的袋內(nèi)容物與混合的甘露醇膠基混合物混合另外的五分鐘。重復這個程序直到將所有的唑吡坦和膠基混合物混合在一起。然后將碳酸鈉(0.110kg)、碳酸氫鈉(0.570kg)、阿拉伯膠(0.43kg)、黃原膠(0.013kg)、和阿司帕坦(0.72kg)以及天然和人造香料裝載到混合器中并與0.090kg的二氧化硅混合十分鐘。使用的香料如下天然和人造的法葡萄香料S.D.(0.215kg)、天然和人造的櫻桃香料(0.108kg)、天然和人造的水果混合飲料香料S.D.(0.180kg)、天然的櫻桃WONFDURAROME香料(0.215kg)、和天然的西番蓮果型DURAROME香料(0.035kg)。將混合物通過#12網(wǎng)篩，然后再混合另外的15分鐘。將硬脂酸鎂(0.114kg)通過#20網(wǎng)篩，加入到共混物中，并混合五分鐘。收集混合物并置于塑料袋中。將兩個硅膠干燥劑袋置于塑料袋周圍以吸收周圍的濕氣。然后將共混物壓縮為片劑。通過使用上述方法，咀嚼膠中藥物(即，唑吡坦)的平均粒徑為約20微米，與約75到約100微米的典型的平均藥物粒徑相比。另外，咀嚼膠中藥物的平均粒徑小于或等于載體成分(如膠基、粘合劑等)的平均粒徑。本發(fā)明的唑吡坦咀嚼膠組合物可用于例如失眠的治療；參見Holm等人，Drugs，59865-889(2000)。在某些情況中，在將具有供應大小的咀嚼膠組合物的塊引入到口中之后，個體如通常對任何未加入藥品的咀嚼膠所作的那樣以約10到約45次咀嚼的大約平均速率對咀嚼膠咀嚼約5到約20分鐘。然后將其棄去。本發(fā)明的唑吡坦咀嚼膠的典型的劑型設(shè)計為產(chǎn)生每毫升血漿為至少約20到約300納克唑吡坦的平均血漿濃度。例如，5mg的唑吡坦咀嚼膠可設(shè)計為用于在約5分鐘到約2小時內(nèi)產(chǎn)生每毫升血漿為約20到約100納克唑吡坦的平均峰血漿濃度。類似地，10mg的唑吡坦咀嚼膠可設(shè)計為用于在約5分鐘到約2小時內(nèi)產(chǎn)生每毫升血漿為約100到約300納克唑吡坦的平均峰血漿濃度。本發(fā)明的咀嚼膠組合物提供用于遞送唑吡坦穿過口腔粘膜的方便的、可靠的、實用的、和無痛的系統(tǒng)。值得注意的是，咀嚼膠組合物能夠在最大血漿濃度(Cmax)和達到最大血漿濃度的時間(Tmax)方面以較低的個體之間變化性迅速地遞送唑吡坦，使得治療有效量的唑吡坦在唑吡坦從載體釋放之后的約30分鐘、20分鐘、15分鐘、10分鐘、5分鐘、或甚至在約1-2分鐘內(nèi)進入血流。實施例3.唑吡坦片劑組合物本實施例說明本發(fā)明的慢溶的、速溶的、和可咀嚼的唑吡坦片劑組合物?？扇缟纤鰧⑦蜻撂古渲茷槠瑒┙M合物。在這些實施方案中，片劑的單位劑量或供應量包括約0.1到約100毫克(mg)唑吡坦(根據(jù)其酒石酸鹽形式測量)，優(yōu)選約1到約50mg，更優(yōu)選約2到約25mg。在其它實施方案中，單位劑量包括約2到約20mg的唑吡坦，優(yōu)選約2到約15mg，更優(yōu)選約2到約10mg，如，約2、3、4、5、6、7、8、9、或10mg。在特別優(yōu)選的實施方案中，單位劑量包括少于市售的口服片劑中通常使用的劑量的量的唑吡坦劑，但是其具有可比較的或更大的生物利用度和治療活性的起效以及更低的藥物吸收變化性。在這種實施方案中，優(yōu)選約2到約5mg唑吡坦的單位劑量，特別優(yōu)選約4mg唑吡坦的單位劑量。可以加入額外的唑吡坦，如最多約10重量％到約25重量％，作為“超計量”或作為可預期在片劑溶解和/或咀嚼過程中被“洗掉”和以其它方式?jīng)]有釋放或吸收的量。在另外的實施方案中，片劑的單位劑量或供應量包括約0.81到約42mg的堿形式的唑吡坦，更優(yōu)選為約1.64到約20.5mg。在其它實施方案中，單位劑量包括約1.64到約16.4mg的游離堿形式的唑吡坦，優(yōu)選為約1.64到約12.3mg，更優(yōu)選為約1.64到約8.2mg，如約1.64、2.46、3.28、4.1、4.92、5.78、6.56、7.38、或8.2mg。在另外的實施方案中，單位劑量包括游離堿形式的唑吡坦和鹽形式(如，酒石酸唑吡坦)的混合物。以重量百分數(shù)給出，唑吡坦片劑組合物包括約0.001％到約10.0％的唑吡坦(為任何選擇的形式，根據(jù)其游離堿形式測量)，優(yōu)選約0.1％到約8.0％，更優(yōu)選約1.0％到約7.0％，更優(yōu)選約1.0％到約5.0％。在一些實施方案中，使用約4.0％的唑吡坦。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，前述百分數(shù)根據(jù)使用的唑吡坦的具體來源、根據(jù)最終的制劑中期望的唑吡坦的量、以及根據(jù)期望的唑吡坦的具體釋放速率的不同而變化。唑吡坦片劑組合物的緩沖系統(tǒng)提供超過至少約7.8、優(yōu)選至少約8.55、更優(yōu)選至少約9(如，約9-11)的最終的唾液pH。唑吡坦慢溶片根據(jù)以下方法生產(chǎn)唑吡坦慢溶片。將硬脂酸鎂USP(0.35kg)通過#20網(wǎng)篩，然后裝載到包含0.810kg甘露醇顆粒USP和9.569kg山梨醇的混合器中。將材料混合10分鐘。使用研缽和研杵將酒石酸唑吡坦EP(0.034kg)與硬脂酸鎂(0.02kg)研磨。將其余的二氧化硅與0.228kg的硬脂酸鎂一起加入到研缽中，同時繼續(xù)研磨。將研磨的材料轉(zhuǎn)移到塑料袋中，研缽使用0.01kg的二氧化硅漂洗并轉(zhuǎn)移到袋中。然后將袋的內(nèi)容物混合五分鐘。將相等份數(shù)的混合的袋內(nèi)容物與混合的甘露醇混合物混合另外的五分鐘。重復這個程序直到將所有的唑吡坦和甘露醇混合物混合在一起。然后將碳酸鈉(0.110kg)、碳酸氫鈉(0.570kg)、阿拉伯膠(0.43kg)、黃原膠(0.013kg)、和阿司帕坦(0.72kg)以及天然和人造香料裝載到攪拌器中并與0.090kg的二氧化硅混合十分鐘。使用的香料如下天然和人造的葡萄香料S.D.(0.215kg)、天然和人造的櫻桃香料(0.108kg)、天然和人造的水果混合飲料香料S.D.(0.108kg)、天然的櫻桃WONFDURAROME香料(0.215kg)、和天然的西番蓮果型DURAROME香料(0.035kg)。將混合物通過#12網(wǎng)篩，然后再混合另外的15分鐘。將硬脂酸鎂(0.114kg)通過#20網(wǎng)篩，加入到共混物中，并混合五分鐘。收集混合物并置于塑料袋中。將兩個硅膠干燥劑袋置于塑料袋周圍以吸收周圍的濕氣。然后將共混物壓縮為片劑。通過使用這種方法，慢溶片中藥物(即，唑吡坦)的平均粒徑為約20微米，與約75到約100微米的典型的平均藥物粒徑相比。另外，慢溶片中藥物的平均粒徑小于或等于載體成分(如膠基、粘合劑等)的平均粒徑。根據(jù)表2中所示的配制組成和以下方法生產(chǎn)第二種唑吡坦慢溶片。制備二氧化硅與唑吡坦、碳酸氫鈉、和碳酸鈉；甘露醇和山梨醇；和綠薄荷香料、三氯蔗糖、硬脂酸和硬脂酸鎂的三種單獨的共混物。將三種共混物分別進行過篩并混合，以形成單獨的共混物。然后在試驗含量均勻性之后將單獨的共混物壓縮為片劑。通過使用這種方法，慢溶片中藥物(即，唑吡坦)的平均粒徑為約20微米，其小于或等于載體組分(如，膠基、粘合劑等)的平均粒徑。每個片劑的單位重量為250mg。片劑的pH為約9.8并且保持穩(wěn)定。這些片劑在舌下給藥之后約10分鐘內(nèi)溶解。表2.唑吡坦慢溶片制劑該批量的制劑產(chǎn)生21,000個單位劑量。唑吡坦速溶片根據(jù)以下方法生產(chǎn)唑吡坦速溶片。將甘露醇(3.633kg)和山梨醇(0.469kg)混合十分鐘。將碳酸氫鈉(0.330kg)、碳酸氫鈉(0.165kg)、天然的胡椒薄荷香料(0.125kg)、天然的薄荷醇香料(0.025kg)、和三氯蔗糖(0.020kg)單獨混合十分鐘。將硬脂酸鎂(0.075kg)、酒石酸唑吡坦(0.034kg)混合十分鐘，然后通過#12網(wǎng)篩。然后將混合的混合物合起來并壓縮為片劑。通過使用這種方法，速溶片中藥物(即，唑吡坦)的平均粒徑為約20微米，與約75到約100微米的典型的平均藥物粒徑相比。另外，速溶片中藥物的平均粒徑小于或等于載體成分(如膠基、粘合劑等)的平均粒徑。根據(jù)表3中所示的配制組成和以下方法生產(chǎn)第二種唑吡坦速溶片。制備二氧化硅與唑吡坦、碳酸氫鈉、和碳酸氫鈉；甘露醇和山梨醇；和聚乙二醇、綠薄荷香料、三氯蔗糖、硬脂酸鎂、交聚維酮、和交聯(lián)羧甲纖維素鈉的三種單獨的共混物。將三種共混物分別過篩并混合，以形成單獨的共混物。然后在試驗含量均勻性之后將單獨的共混物壓縮為片劑。通過使用這種方法，速溶片中藥物(即，唑吡坦)的平均粒徑為約20微米，其小于或等于載體組分(如，膠基、粘合劑等)的平均粒徑。每個片劑的單位重量為250mg。片劑的pH為約9.8并且保持穩(wěn)定。這些片劑在舌下給藥之后約5分鐘內(nèi)溶解。表3.唑吡坦速溶片制劑該批量的制劑產(chǎn)生21,000個單位劑量。唑吡坦咀嚼片根據(jù)以下方法制得唑吡坦咀嚼片。將硬脂酸鎂USP(0.35kg)通過#20網(wǎng)篩，然后裝載到包含0.810kg甘露醇顆粒USP、9.569kg山梨醇、和0.020kg硬脂酸的攪拌器中。將材料混合10分鐘。使用研缽和研杵將酒石酸唑吡坦EP(0.034kg)與硬脂酸鎂(0.02kg)研磨。將其余的二氧化硅與0.228kg的硬脂酸鎂一起加入到研缽中，同時繼續(xù)研磨。將研磨的材料轉(zhuǎn)移到塑料袋中，研缽使用0.01kg的二氧化硅漂洗并轉(zhuǎn)移到袋中。然后將袋的內(nèi)容物混合五分鐘。將相等份數(shù)的混合的袋內(nèi)容物與混合的甘露醇混合物混合另外的五分鐘。重復這個程序直到將所有的唑吡坦和甘露醇混合物混合在一起。然后將碳酸鈉(0.110kg)、碳酸氫鈉(0.570kg)、阿拉伯膠(0.43kg)、黃原膠(0.013kg)、和阿司帕坦(0.72kg)以及天然和人造香料裝載到攪拌器中并與0.090kg的二氧化硅混合十分鐘。使用的香料如下天然和人造的葡萄香料S.D.(0.215kg)、天然和人造的櫻桃香料(0.108kg)、天然和人造的水果混合飲料香料S.D.(0.108kg)、天然的櫻桃WONFDURAROME香料(0.215kg)、和天然的西番蓮果型DURAROME香料(0.035kg)。將共混物通過#12網(wǎng)篩，然后再混合另外的15分鐘。將硬脂酸鎂(0.114kg)通過#20網(wǎng)篩，加入到共混物中，并混合五分鐘。收集混合物并置于塑料袋中。將兩個硅膠干燥劑袋置于塑料袋周圍以吸收周圍的濕氣。然后將共混物壓縮為片劑。通過使用這種方法，咀嚼片中藥物(即，唑吡坦)的平均粒徑為約20微米，與約75到約100微米的典型的平均藥物粒徑相比。另外，咀嚼片中藥物的平均粒徑小于或等于載體成分(如膠基、粘合劑等)的平均粒徑。本發(fā)明的唑吡坦片劑組合物可用于例如失眠的治療。在某些情況中，在將咀嚼片引入到口腔中之后，個體如通常對未加入藥品的咀嚼片那樣以每分鐘約10到約45次咀嚼的平均速率咀嚼咀嚼片。在某些其它情況中，在將溶解片引入到口腔中之后，個體保持片劑在舌下并且在片劑溶解時或在片劑已經(jīng)溶解之后將其咽下。本發(fā)明的唑吡坦片劑的典型的劑型設(shè)計為產(chǎn)生每毫升血漿為至少約20到約300納克唑吡坦的平均血漿濃度。例如，5mg的唑吡坦片劑可設(shè)計為用于在約5分鐘到約2小時內(nèi)產(chǎn)生每毫升血漿為約20到約100納克唑吡坦的平均峰血漿濃度。類似地，10mg的唑吡坦片劑可設(shè)計為用于在約5分鐘到約2小時內(nèi)產(chǎn)生每毫升血漿為約100到約300納克唑吡坦的平均峰血漿濃度。本發(fā)明的片劑組合物提供用于遞送唑吡坦穿過口腔粘膜的方便的、可靠的、實用的、和無痛的系統(tǒng)。值得注意的是，片劑組合物能夠在最大血漿濃度(Cmax)和達到最大血漿濃度的時間(Tmax)方面以較低的個體之間變化性迅速地遞送唑吡坦，使得治療有效量的唑吡坦在唑吡坦從載體釋放之后約30分鐘、20分鐘、15分鐘、10分鐘、5分鐘、或甚至在約1-2分鐘內(nèi)進入血流。實施例4.唑吡坦錠劑組合物本實施例說明本發(fā)明的唑吡坦錠劑組合物。唑吡坦可如上所述配制為錠劑或糖果劑組合物。在這些實施方案中，錠劑的單位劑量或供應量包括約0.1到約100毫克(mg)唑吡坦(根據(jù)其酒石酸鹽形式測量)，優(yōu)選約1到約50mg，更優(yōu)選約2到約25mg。在其它實施方案中，單位劑量包括約2到約20mg的唑吡坦，優(yōu)選約2到約15mg，更優(yōu)選約2到約10mg，如，約2、3、4、5、6、7、8、9、或10mg。在特別優(yōu)選的實施方案中，單位劑量包括少于在市售的口服片劑中通常使用的劑量的量的唑吡坦劑，但是其具有可比較的或更大的生物利用度和治療活性的起效以及更低的個體之間藥物吸收的變化性。在這種實施方案中，優(yōu)選約2到約5mg唑吡坦的單位劑量，特別優(yōu)選約4mg唑吡坦的單位劑量?？梢约尤腩~外的唑吡坦，如最多約10重量％到約25重量％，作為“超劑量”或作為可預期在錠劑溶解和/或咀嚼過程中被“洗掉”和否則為沒有釋放或吸收的量。在另外的實施方案中，錠劑的單位劑量或供應量包括約0.81到約42mg的堿形式的唑吡坦，更優(yōu)選為約1.64到約20.5mg。在其它實施方案中，單位劑量包括約1.64到約16.4mg的游離堿形式的唑吡坦，優(yōu)選為約1.64到約12.3mg，更優(yōu)選為約1.64到約8.2mg，如約1.64、2.46、3.28、4.1、4.92、5.78、6.56、7.38、或8.2mg。在另外的實施方案中，單位劑量包括游離堿形式的唑吡坦和鹽形式(如酒石酸唑吡坦)的混合物。以重量百分數(shù)給出，唑吡坦錠劑組合物包括約0.001％到約10.0％的唑吡坦(為任何選擇的形式，根據(jù)其游離堿形式測量)，優(yōu)選約0.1％到約8.0％，更優(yōu)選約1.0％到約7.0％，更優(yōu)選約1.0％到約5.5％。在一些實施方案中，使用約4.5％的唑吡坦。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，前述百分數(shù)根據(jù)使用的唑吡坦的具體來源、根據(jù)最終的制劑中期望的唑吡坦的量、以及根據(jù)期望的唑吡坦的具體釋放速率的不同而變化。唑吡坦錠劑組合物的緩沖系統(tǒng)提供超過至少約7.8、優(yōu)選至少約8.5、更優(yōu)選至少約9(如，約9-11)的最終的唾液pH。唑吡坦錠劑根據(jù)表4中所示的配制組成和以下方法生產(chǎn)。制備二氧化硅與唑吡坦、碳酸氫鈉、和碳酸氫鈉；Pharmaburst；和綠薄荷香料、三氯蔗糖、硬脂酸和交聯(lián)羧甲纖維素鈉的三種單獨的共混物。將三種共混物分別過篩并混合，以形成單獨的共混物。然后在試驗含量均勻性之后將單獨的共混物壓縮為錠劑。通過使用這種方法，錠劑中藥物(即，唑吡坦)的平均粒徑為約20微米，與約75到約100微米的典型的平均藥物粒徑相比。另外，錠劑中藥物的平均粒徑小于或等于載體成分(如，膠基、粘合劑等)的平均粒徑。每個錠劑的單位重量為210mg。錠劑的pH為約9.8并且保持穩(wěn)定。這些錠劑在舌下給藥之后約2-3分鐘內(nèi)溶解。表4.唑吡坦錠劑制劑該批量的制劑產(chǎn)生21,000個單位劑量。本發(fā)明的唑吡坦錠劑組合物可用于例如失眠的治療。在某些其它情況中，在將錠劑引入到口腔中之后，個體保持錠劑在舌下并且在錠劑溶解時或在錠劑已經(jīng)溶解之后將其咽下。本文所述的錠劑具有非常迅速的溶解速度，并且能夠在舌下給藥之后約2-3分鐘內(nèi)溶解。本發(fā)明的唑吡坦錠劑的典型的劑型設(shè)計為產(chǎn)生每毫升血漿為至少約20到約300納克唑吡坦的平均血漿濃度。例如，5mg的唑吡坦錠劑可設(shè)計為用于在約5分鐘到約2小時內(nèi)產(chǎn)生每毫升血漿為約20到約100納克唑吡坦的平均峰血漿濃度。類似地，10mg的唑吡坦錠劑可設(shè)計為用于在約5分鐘到約2小時內(nèi)產(chǎn)生每毫升血漿為約100到約300納克唑吡坦的平均峰血漿濃度。本發(fā)明的錠劑組合物提供用于遞送唑吡坦穿過口腔粘膜的方便的、可靠的、實用的、和無痛的系統(tǒng)。值得注意的是，錠劑組合物能夠在最大血漿濃度(Cmax)和達到最大血漿濃度的時間(Tmax)方面以較低的個體之間變化性迅速地遞送唑吡坦，使得治療有效量的唑吡坦在唑吡坦從載體釋放之后約30分鐘、20分鐘、15分鐘、10分鐘、5分鐘、或甚至在約1-2分鐘內(nèi)進入血流。實施例5.唑吡坦片劑和錠劑組合物的溶出特性本實施例說明根據(jù)表3生產(chǎn)的唑吡坦速溶片和根據(jù)表4生產(chǎn)的唑吡坦錠劑的平均溶出特性。試驗的組合物如下1.唑吡坦速溶片(通常在舌下給藥約5分鐘內(nèi)溶解)。2.唑吡坦錠劑(通常在舌下給藥約2-3分鐘內(nèi)溶解)。實驗條件如下方法＝USP裝置＝USP裝置II介質(zhì)＝磷酸鹽緩沖劑，pH6.8介質(zhì)的體積＝500ml軸速＝25rpm溫度＝37℃以下表5表示溶出數(shù)據(jù)，圖2表示本發(fā)明的唑吡坦速溶片和唑吡坦錠劑在磷酸鹽緩沖劑介質(zhì)(pH6.8)中在5、10、15、20、和30分鐘時的平均溶出曲線。表5.唑吡坦速溶片和唑吡坦錠劑的溶出數(shù)據(jù)1RSD＝相對標準偏差實施例6.唑吡坦的藥代動力學研究本實施例提供兩個研究，說明與劑量當量的市售口服片劑相比的本發(fā)明的唑吡坦片劑的藥代動力學特性。唑吡坦舌下粉末片劑(powderedtablet)對Ambien口服片劑為了評價舌下給藥的唑吡坦制劑的藥代動力學圖，在8名健康個體(5男3女)中測定用23mg碳酸氫鈉和17mg碳酸鈉緩沖在pH9.8的10mg唑吡坦粉末片劑(制劑A)。將制劑A給藥到個體的舌下，其具有非常迅速的溶出速率，即，在約1到約3分鐘內(nèi)。進行的研究為固定順序的、開放標記的藥代動力學研究，其中個體在10分鐘(“咽下時間”)時間內(nèi)以每2、5、或10分鐘的速率吞咽唾液。例如，2分鐘的吞咽時間是指在10分鐘時間內(nèi)每2分鐘吞咽唾液(即，每2分鐘一次，共5次)；5分鐘的吞咽時間是指在10分鐘時間內(nèi)每5分鐘吞咽唾液(即，每5分鐘一次，共2次)；和10分鐘吞咽時間是指在10分鐘時間內(nèi)每10分鐘吞咽唾液(即，每10分鐘一次，共1次)。在8小時時間內(nèi)收集血清血樣并且分析血漿的唑吡坦水平，如，使用高壓液相色譜法(HPLC)串聯(lián)的質(zhì)譜學(MS)。圖3-5表示制劑A在分別為2、5、和10分鐘的吞咽時間的個體中的血漿濃度-時間圖。以下表6-8表示制劑A在分別為2、5、和10分鐘的吞咽時間的每位個體中測定的藥代動力學參數(shù)的值。表6.制劑A在2分鐘吞咽時間的藥代動力學參數(shù)表7.制劑A在5分鐘吞咽時間的藥代動力學參數(shù)表8.制劑A在10分鐘吞咽時間的藥代動力學參數(shù)然后將得自制劑A的藥代動力學結(jié)果與得自包裝說明書和文獻的對于劑量當量的Ambien口服片劑(制劑B)的藥代動力學數(shù)據(jù)相比較。圖6表示制劑A(唑吡坦舌下粉末片劑)在3種不同的吞咽時間和制劑B經(jīng)口的(PO)Ambient)(得自文獻Greenblatt等人，Clin.Pharmacol.Ther.，64553-561(1998)；Greenblatt等人，Clin.Pharmacol.Ther.，64661-671(1998))的平均血漿濃度-時間圖。以下表9表示制劑A在3種不同的吞咽時間測定的藥代動力學參數(shù)的平均值和制劑B的得自文獻(Greenblatt等人，Clin.Pharmacol.Ther.，64553-561(1998))的藥代動力學參數(shù)的平均值。表9.制劑A和制劑B的藥代動力學參數(shù)數(shù)值表示平均值。Tmax的括號中的數(shù)字分別表示最小值和最大值。Cmax和AUC的括號中的數(shù)字表示變差系數(shù)％(CV％)。本研究顯示，在給藥之后8小時的過程中，唑吡坦穿過口腔粘膜的遞送產(chǎn)生大于從市售口服片劑觀察到的平均血漿唑吡坦?jié)舛?，超過約45％到約67％。另外，在舌下給藥之后約45到約70分鐘內(nèi)實現(xiàn)峰血漿唑吡坦?jié)舛?，而在市售口服片劑給藥之后96分鐘(Ambien包裝說明書)或102分鐘(Greenblatt等人，Clin.Pharmacol.Ther.，64553-561(1998))沒有達到峰血漿唑吡坦?jié)舛?。本研究表明舌下粉末片劑的唑吡坦被迅速吸收并且比市售口服片劑具有顯著更好的生物利用度。本研究還表明，生物利用度的改善與吞咽時間無關(guān)。圖7表示制劑A在2和5分鐘吞咽時間的使用得自所有8名個體的數(shù)據(jù)的平均血漿濃度-時間圖，和制劑A在2和5分鐘吞咽時間的排除了得自個體3、6和7(其明顯比他們預定的吞咽時間更早吞咽)的數(shù)據(jù)的平均血漿濃度-時間圖。以下表10表示使用得自8名個體的數(shù)據(jù)或排除個體3、6、和7的數(shù)據(jù)測定的制劑A的藥代動力學參數(shù)的平均值。在從分析中排除明顯不符合研究方案的個體時，其余個體的峰血漿唑吡坦?jié)舛仍谏嘞陆o藥之后約30分鐘內(nèi)實現(xiàn)，而不是約45到約70分鐘。表10.得自所有個體或排除了那些早期吞咽的個體的制劑A的藥代動力學參數(shù)數(shù)值表示平均值。Tmax的括號中的數(shù)字分別表示最小值和最大值。Cmax和AUC的括號中的數(shù)字表示偏離系數(shù)％(CV％)。圖8為圖6中所示前90分鐘的放大圖。具體地，圖8說明與服用制劑B的個體中睡眠起效的時間(右側(cè)虛線)相比的服用制劑A的個體中睡眠起效的預計時間(左側(cè)虛線)。有效用于誘導睡眠的平均血漿唑吡坦?jié)舛扔蓤D8中的水平線表示。以下表11表示服用制劑A的每名個體在3種不同的吞咽時間在白天中的睡眠起效的報導時間。表11.制劑A的報導的白天睡眠起效時間本研究顯示，服用唑吡坦舌下粉末片劑的個體的睡眠起效比服用市售口服片劑實現(xiàn)得顯著更快。實際上，服用本發(fā)明的舌下片劑的個體的睡眠起效可以在給藥之后約12.5分鐘內(nèi)，其比服用市售口服片劑的個體的睡眠起效快3倍。本領(lǐng)域技術(shù)人員應該理解，白天中觀察到的睡眠起效相當于夜里的睡眠起效。另外，舌下給藥唑吡坦的藥代動力學圖提供唑吡坦的更溫和的和更長效的峰(參見圖6)，并因此與靜脈內(nèi)給藥的唑吡坦的藥代動力學圖相似。結(jié)果，這種類似輸注的藥代動力學特性在縮短治療活性的起效時間、保持睡眠(如，總睡眠時間、覺醒次數(shù))、提高睡眠質(zhì)量、消除食物的影響、和減少任何晨后殘余效果方面等于或甚至優(yōu)于市售口服片劑。唑吡坦慢溶和速溶的舌下片劑對Ambien口服片劑為了進一步評價舌下給藥的唑吡坦制劑的藥代動力學特性，將根據(jù)表2生產(chǎn)的10mg的唑吡坦慢溶片(制劑C)和根據(jù)表3生產(chǎn)的10mg的唑吡坦速溶片(制劑D)在八名健康個體中與劑量當量的Ambien口服片劑(制劑B)相比較。制劑C(SL片)被給藥到個體的舌下，其具有緩慢的溶出速率，即，在約10分鐘內(nèi)。將制劑D(FS片)給藥到個體的舌下，其具有快速的溶出速率，即，在約5分鐘內(nèi)。將制劑B(POAmbien)與180ml水經(jīng)口給藥。對于制劑C和D進行的研究為在10分鐘(“吞咽時間”)時間內(nèi)以每2或5分鐘吞咽唾液的個體中的三方交叉、固定順序的藥代動力學研究。在12小時內(nèi)收集血清血樣并且分析血漿的唑吡坦水平，如，使用高壓液相色譜法(HPLC)串聯(lián)的質(zhì)譜學(MS)。圖9表示制劑C(SL片)在2和5分鐘的吞咽時間和制劑B(POAmbien)的平均血漿濃度-時間圖。同樣地，圖10表示制劑D(FS片)在2和5分鐘的吞咽時間和制劑B(POAmbien)的平均血漿濃度-時間圖。本研究顯示，唑吡坦穿過口腔粘膜的遞送產(chǎn)生比市售口服片劑給藥所觀察到的在時間上顯著更早和顯著更高水平的峰血漿唑吡坦?jié)舛取Ｒ蚨?，本研究表明唑吡坦從兩種溶解片被迅速吸收并且具有比市售口服片劑顯著更好的生物利用度。另外，服用任一種唑吡坦溶解片劑的個體的睡眠起效比服用市售口服片劑實現(xiàn)得顯著更快。本研究還表明生物利用度的改善與吞咽時間和溶解片的制劑無關(guān)。本說明書中所有的刊物和專利申請都被并入本文作為參考，如同各個單獨的刊物或?qū)＠暾埍幻鞔_地和分別地表明被并入本文作為參考。雖然為了清楚地理解已經(jīng)通過說明和實施例相當詳細地描述了前述的本發(fā)明，但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯而易見，根據(jù)本發(fā)明的教導可對其進行某些改變和修飾而不脫離權(quán)利要求的精神實質(zhì)或范圍。權(quán)利要求1.用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的固體組合物，所述組合物包括(a)選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、吡唑并嘧啶類、及其可藥用鹽的催眠藥；(b)載體，其在對口給藥之后約5分鐘或更短的時間內(nèi)提供完全的口頰或舌下崩解；和(c)包括碳酸鹽和碳酸氫鹽的二元緩沖系統(tǒng)，其中所述二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約8.5的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約9的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述載體在給藥之后約2分鐘或更短時間內(nèi)提供完全的口頰或舌下崩解。5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述載體包括至少一種粘合劑和至少一種崩解劑，它們的相對比例為提供在給藥之后約5分鐘或更短時間內(nèi)的口頰或舌下崩解時間。6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述粘合劑對所述崩解劑的比例為約0.26到約0.79。7.權(quán)利要求5的組合物，其中所述粘合劑選自糖、糖醇、及其組合。8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述糖醇選自甘露醇、山梨醇、木糖醇、及其組合。9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述咪唑并吡啶類選自唑吡坦和阿吡坦。10.權(quán)利要求1的組合物，其中所述二氫吡咯并吡嗪類為佐哌克隆。11.權(quán)利要求1的組合物，其中所述吡唑并嘧啶類選自扎來普隆和因地普隆。12.權(quán)利要求1的組合物，其中所述碳酸鹽選自碳酸鈉和碳酸鉀。13.權(quán)利要求1的組合物，其中所述碳酸氫鹽選自碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。14.權(quán)利要求1的組合物，其中所述二元緩沖系統(tǒng)包括碳酸鈉和碳酸氫鈉。15.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物另外包括甜味劑、調(diào)味劑、保護劑、增塑劑、蠟、彈性體溶劑、添加材料、防腐劑、潤滑劑、潤濕劑、乳化劑、增溶劑、助懸劑、著色劑、崩解劑、或其組合。16.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物為選自錠劑、咀嚼膠、咀嚼片、和溶解片的劑型。17.權(quán)利要求1的組合物，其中所述口腔粘膜選自舌下粘膜、口頰粘膜、及其組合。18.權(quán)利要求1的組合物，其中所述催眠藥的平均粒徑小于或等于所述載體的平均粒徑。19.權(quán)利要求1的組合物，其中所述催眠藥為唑吡坦，且所述二元緩沖系統(tǒng)包括碳酸鈉和碳酸氫鈉。20.權(quán)利要求19的組合物，其中所述唑吡坦選自其可藥用鹽、其游離堿、及其混合物。21.權(quán)利要求19的組合物，其中所述組合物選自錠劑和溶解片。22.權(quán)利要求21的組合物，其中所述組合物進行舌下給藥。23.權(quán)利要求19的組合物，其中所述碳酸氫鈉是用干燥劑包衣的碳酸氫鈉。24.權(quán)利要求19的組合物，其中碳酸鈉和碳酸氫鈉的組合的重量百分數(shù)大于或等于唑吡坦的重量百分數(shù)。25.權(quán)利要求24的組合物，其中所述組合物包括約1.0到約5.5重量％的唑吡坦；約6.0到約10.0重量％的碳酸鈉；和約9.0到約13.0重量％的用干燥劑包衣的碳酸氫鈉。26.權(quán)利要求25的組合物，其中組合物包括約4.5重量％的唑吡坦；約8.0重量％的碳酸鈉；和約11.0重量％的用干燥劑包衣的碳酸氫鈉。27.權(quán)利要求26的組合物，其中所述組合物為錠劑。28.權(quán)利要求27的組合物，其中所述錠劑的重量為約200到約300mg。29.權(quán)利要求24的組合物，其中所述組合物包括約1.0到約5.0重量％的唑吡坦；約5.0到約9.0重量％的碳酸鈉；和約7.0到約11.0重量％的用干燥劑包衣的碳酸氫鈉。30.權(quán)利要求29的組合物，其中所述組合物包括約4.0重量％的唑吡坦；約7.0重量％的碳酸鈉；和約9.0重量％的碳酸氫鈉。31.權(quán)利要求30的組合物，其中所述組合物為溶解片。32.權(quán)利要求31的組合物，其中所述溶解片選自慢溶片和速溶片。33.權(quán)利要求31的組合物，其中所述溶解片的重量為約200到約300mg。34.用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的組合物，所述組合物包括(a)選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、吡唑并嘧啶類、及其可藥用鹽的催眠藥；(b)載體；和(c)包括碳酸鹽或碳酸氫鹽和第二緩沖劑的二元緩沖系統(tǒng)，其中所述二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。35.權(quán)利要求34的組合物，其中所述二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約8.5的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。36.權(quán)利要求34的組合物，其中所述二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約9的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。37.權(quán)利要求34的組合物，其中所述咪唑并吡啶類選自唑吡坦和阿吡坦。38.權(quán)利要求34的組合物，其中所述二氫吡咯并吡嗪類為佐哌克隆。39.權(quán)利要求34的組合物，其中所述吡唑并嘧啶類選自扎來普隆和因地普隆。40.權(quán)利要求34的組合物，其中所述碳酸鹽選自碳酸鈉和碳酸鉀。41.權(quán)利要求34的組合物，其中所述碳酸氫鹽選自碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。42.權(quán)利要求34的組合物，其中所述第二緩沖劑選自金屬氧化物、檸檬酸鹽、磷酸鹽、和硼酸鹽。43.權(quán)利要求34的組合物，其中所述載體選自粘合劑、膠基、及其組合。44.權(quán)利要求34的組合物，其中所述組合物為選自錠劑、咀嚼膠、咀嚼片、和溶解片的劑型。45.權(quán)利要求34的組合物，其中所述口腔粘膜選自舌下粘膜、口頰粘膜、及其組合。46.權(quán)利要求34的組合物，其中所述催眠藥的平均粒徑小于或等于所述載體的平均粒徑。47.權(quán)利要求34的組合物，其中所述催眠藥為唑吡坦，且所述二元緩沖系統(tǒng)包括碳酸鈉或碳酸氫鈉和第二緩沖劑。48.權(quán)利要求47的組合物，其中所述組合物選自錠劑和溶解片。49.權(quán)利要求48的組合物，其中所述組合物進行舌下給藥。50.用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的組合物，所述組合物包括(a)選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、吡唑并嘧啶類、及其可藥用鹽的催眠藥；(b)載體；和(c)包括金屬氧化物和檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽的二元緩沖系統(tǒng)，其中所述二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。51.權(quán)利要求50的組合物，其中所述二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約8.5的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。52.權(quán)利要求50的組合物，其中所述二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約9的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。53.權(quán)利要求50的組合物，其中所述咪唑并吡啶類選自唑吡坦和阿吡坦。54.權(quán)利要求50的組合物，其中所述二氫吡咯并吡嗪類為佐哌克隆。55.權(quán)利要求50的組合物，其中所述吡唑并嘧啶類選自扎來普隆和因地普隆。56.權(quán)利要求50的組合物，其中所述金屬氧化物選自氧化鎂和氧化鋁。57.權(quán)利要求56的組合物，其中所述氧化鎂為無定形氧化鎂。58.權(quán)利要求50的組合物，其中所述檸檬酸鹽選自檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈣、檸檬酸鎂、和檸檬酸銨。59.權(quán)利要求50的組合物，其中所述磷酸鹽選自磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、膦酸四氫鎂、磷酸氫鎂、磷酸二氫銨、和磷酸氫二銨。60.權(quán)利要求50的組合物，其中所述硼酸鹽選自硼酸鈉、硼酸鉀、硼酸鈣、硼酸鎂、和硼酸銨。61.權(quán)利要求50的組合物，其中所述載體選自粘合劑、膠基、及其組合。62.權(quán)利要求50的組合物，其中所述組合物為選自錠劑、咀嚼膠、咀嚼片、和溶解片的劑型。63.權(quán)利要求50的組合物，其中所述口腔粘膜選自舌下粘膜、口頰粘膜、及其組合。64.權(quán)利要求50的組合物，其中所述催眠藥的平均粒徑小于或等于所述載體的平均粒徑。65.權(quán)利要求50的組合物，其中所述催眠藥為唑吡坦，且所述二元緩沖系統(tǒng)包括無定形氧化鎂和檸檬酸鹽、磷酸鹽、或硼酸鹽。66.權(quán)利要求65的組合物，其中所述組合物選自錠劑和溶解片。67.權(quán)利要求66的組合物，其中所述組合物進行舌下給藥。68.用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的組合物，所述組合物包括(a)選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、吡唑并嘧啶類、及其可藥用鹽的催眠藥；(b)載體；和(c)包括碳酸鹽、碳酸氫鹽和第三緩沖劑的三元緩沖系統(tǒng)，其中所述三元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。69.權(quán)利要求68的組合物，其中所述三元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約8.5的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。70.權(quán)利要求68的組合物，其中所述三元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約9的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。71.權(quán)利要求68的組合物，其中所述咪唑并吡啶類選自唑吡坦和阿吡坦。72.權(quán)利要求68的組合物，其中所述二氫吡咯并吡嗪類為佐哌克隆。73.權(quán)利要求68的組合物，其中所述吡唑并嘧啶類選自扎來普隆和因地普隆。74.權(quán)利要求68的組合物，其中所述碳酸鹽選自碳酸鈉和碳酸鉀。75.權(quán)利要求68的組合物，其中所述碳酸氫鹽選自碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。76.權(quán)利要求68的組合物，其中所述第三緩沖劑選自金屬氧化物、檸檬酸鹽、磷酸鹽、和硼酸鹽。77.權(quán)利要求68的組合物，其中所述載體選自粘合劑、膠基、及其組合。78.權(quán)利要求68的組合物，其中所述組合物為選自錠劑、咀嚼膠、咀嚼片、和溶解片的劑型。79.權(quán)利要求68的組合物，其中所述口腔粘膜選自舌下粘膜、口頰粘膜、及其組合。80.權(quán)利要求68的組合物，其中所述催眠藥的平均粒徑小于或等于所述載體的平均粒徑。81.權(quán)利要求68的組合物，其中所述催眠藥為唑吡坦，且所述三元緩沖系統(tǒng)包括碳酸鈉、碳酸氫鈉和第三緩沖劑。82.權(quán)利要求81的組合物，其中所述組合物選自錠劑和溶解片。83.權(quán)利要求82的組合物，其中所述組合物進行舌下給藥。84.權(quán)利要求81的組合物，其中所述第三緩沖劑為無定形氧化鎂。85.權(quán)利要求84的組合物，其中無定形氧化鎂的重量百分數(shù)大于碳酸鈉和碳酸氫鈉的組合重量百分數(shù)。86.用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的組合物，所述組合物包括(a)選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、吡唑并嘧啶類、及其可藥用鹽的催眠藥；(b)載體；和(c)包括碳酸鹽或碳酸氫鹽和兩種或多種選自金屬氧化物、檸檬酸鹽、磷酸鹽、和硼酸鹽的緩沖劑的緩沖系統(tǒng)，其中所述緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。87.權(quán)利要求86的組合物，其中所述緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約8.5的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。88.權(quán)利要求86的組合物，其中所述緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約9的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。89.權(quán)利要求86的組合物，其中所述咪唑并吡啶類選自唑吡坦和阿吡坦。90.權(quán)利要求86的組合物，其中所述二氫吡咯并吡嗪類為佐哌克隆。91.權(quán)利要求86的組合物，其中所述吡唑并嘧啶類選自扎來普隆和因地普隆。92.權(quán)利要求86的組合物，其中所述碳酸鹽選自碳酸鈉和碳酸鉀。93.權(quán)利要求86的組合物，其中所述碳酸氫鹽選自碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。94.權(quán)利要求86的組合物，其中所述載體選自粘合劑、膠基、及其組合。95.權(quán)利要求86的組合物，其中所述組合物為選自錠劑、咀嚼膠、咀嚼片、和溶解片的劑型。96.權(quán)利要求86的組合物，其中所述口腔粘膜選自舌下粘膜、口頰粘膜、及其組合。97.權(quán)利要求86的組合物，其中所述催眠藥的平均粒徑小于或等于所述載體的平均粒徑。98.權(quán)利要求86的組合物，其中所述組合物進行舌下給藥。99.治療有需要的個體的睡眠障礙的方法，所述方法包括對所述個體給藥組合物，該組合物包括治療有效量的選自咪唑并吡啶類、二氫吡咯并吡嗪類、吡唑并嘧啶類、及其可藥用鹽的催眠藥；載體；和包括碳酸鹽和碳酸氫鹽的二元緩沖系統(tǒng)，其中所述二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。100.權(quán)利要求99的方法，其中所述二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約8.5的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。101.權(quán)利要求99的方法，其中所述二元緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約9的pH，而與唾液的起始pH無關(guān)。102.權(quán)利要求99的方法，其中所述組合物遞送所述催眠藥穿過口腔粘膜。103.權(quán)利要求102的方法，其中所述口腔粘膜選自舌下粘膜、口頰粘膜、及其組合。104.權(quán)利要求99的方法，其中所述睡眠障礙為失眠。105.權(quán)利要求104的方法，其中所述失眠選自一過性失眠、短期失眠、和長期失眠。106.權(quán)利要求99的方法，其中所述咪唑并吡啶類選自唑吡坦和阿吡坦。107.權(quán)利要求99的方法，其中所述二氫吡咯并吡嗪類為佐哌克隆。108.權(quán)利要求99的方法，其中所述吡唑并嘧啶類選自扎來普隆和因地普隆。109.權(quán)利要求99的方法，其中所述碳酸鹽選自碳酸鈉和碳酸鉀。110.權(quán)利要求99的組合物，其中所述碳酸氫鹽選自碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。111.權(quán)利要求99的方法，其中所述二元緩沖系統(tǒng)包括碳酸鈉和碳酸氫鈉。112.權(quán)利要求99的方法，其中所述載體選自粘合劑、膠基、及其組合。113.權(quán)利要求99的方法，其中所述組合物為選自錠劑、咀嚼膠、咀嚼片、和溶解片的劑型。114.權(quán)利要求99的方法，其中所述催眠藥的平均粒徑小于或等于所述載體的平均粒徑。115.權(quán)利要求99的方法，其中所述催眠藥為唑吡坦，且所述二元緩沖系統(tǒng)包括碳酸鈉和碳酸氫鈉。116.權(quán)利要求115的方法，其中所述組合物選自錠劑和溶解片。117.權(quán)利要求116的方法，其中所述組合物進行舌下給藥。118.權(quán)利要求115的方法，其中碳酸鈉和碳酸氫鈉的組合重量百分數(shù)大于或等于唑吡坦的重量百分數(shù)。全文摘要本發(fā)明提供用于遞送催眠藥穿過口腔粘膜的新的組合物。具體地，本發(fā)明的組合物中的緩沖系統(tǒng)提高唾液的pH到大于約7.8的pH，從而促進催眠藥從其離子化形式到其未離子化形式的基本上完全轉(zhuǎn)化。結(jié)果，一定劑量的催眠藥被口腔粘膜迅速和有效地吸收，并且具有令人驚訝的低的個體之間變化性。另外，催眠藥穿過口腔粘膜的遞送有利地避免了藥物的肝臟首過代謝并且避免了藥物在胃腸道內(nèi)的酶促降解。本發(fā)明還提供了使用本發(fā)明的組合物治療睡眠障礙如失眠的方法。文檔編號A61K9/14GK1929822SQ200580008195公開日2007年3月14日申請日期2005年2月16日優(yōu)先權(quán)日2004年2月17日發(fā)明者尼基萊什·N·辛格申請人:創(chuàng)斯奧拉制藥公司