專利名稱：一種洗必太治療口腔牙周疾病的口腔粘膜藥物緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬治療口腔粘膜疾病類藥物及其制備領(lǐng)域，特別是涉及一種洗必太治療口腔牙周疾病的口腔粘膜藥物緩釋制劑。
背景技術(shù)：
牙周炎等牙周疾病是比較常見的口腔疾病，即使在發(fā)達(dá)國家，成年人的發(fā)病率也可達(dá)到50%以上。在醫(yī)療條件較差的地區(qū)則更為嚴(yán)重，可高達(dá)90%以上。牙周病的病因有多種，其形成機(jī)理復(fù)雜。一般認(rèn)為，牙周炎等牙周疾病是感染性疾病，是由牙菌斑里的特定形式的細(xì)菌所造成的。牙菌斑微生物及其產(chǎn)物長期作用于牙齦，引起機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)，首先導(dǎo)致牙齦的炎性反應(yīng)?；佳例l炎時(shí)，炎癥局限于牙齦上皮和結(jié)締組織內(nèi)，當(dāng)炎癥擴(kuò)延到深部牙周組織，引起牙槽骨吸收和牙周膜溶解、破壞等變化而發(fā)展為牙周炎?？谇恍l(wèi)生不良、牙石、食物嵌塞、吸煙都是引起牙周疾病的促進(jìn)因素。一般的觀念認(rèn)為，牙周炎只是一種口腔疾病，最嚴(yán)重的后果是造成對牙齒的損害，致使牙齒松動(dòng)脫落。事實(shí)上牙周炎造成的嚴(yán)重危害遠(yuǎn)不局限于牙周和口腔。由于牙周炎會侵犯多個(gè)牙齒，這些牙齒的病毒會長驅(qū)直入感染到身體的某個(gè)或多個(gè)重要器官，導(dǎo)致患病，可引起腦中風(fēng)、心血管疾病、引發(fā)細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、孕婦早產(chǎn)畸形兒、細(xì)菌性肺炎等多種疾病，還可能加重糖尿病病情。如此嚴(yán)重的后果，不得不令人高度警惕以防后患嚴(yán)重威脅人體健康。目前治療牙周炎的最普遍的方法是口服抗生素。通過這種方式，藥物到達(dá)牙周患病區(qū)域的有效量很小，一般在口腔攝入藥物總量的1%以下，藥效很低。過剩的藥物要通過人體代謝系統(tǒng)，不僅對器官造成損害，給藥方式不當(dāng)，還會產(chǎn)生抗藥性，另外，體內(nèi)的廣泛部位存在大量抗生素，還會無差別地殺死體內(nèi)固有的那些用于抵抗外來病菌的“好細(xì)菌”，降低人體的整體抵抗力。解決這一問題的最理想途徑無疑是采用小劑量藥物，有的放矢地進(jìn)行靶向定點(diǎn)緩釋用藥，這種釋藥方式不僅能大幅度減少藥物的攝入總量，而且可以將藥物高濃度地集中并長時(shí)效地緩釋于牙周病患區(qū)域，大幅度提高藥效和治療效果?？谇徽衬さ慕M織結(jié)構(gòu)對很多水溶性和油溶性藥物具有很強(qiáng)的透過性。通過粘膜透藥施藥，與透皮藥物釋放的效果類似，藥物不通過第一循環(huán)代謝系統(tǒng)，也就是說與口服用藥不同，藥物無需通過強(qiáng)酸性的胃部環(huán)境，也不經(jīng)過肝臟代謝，不僅避免了藥物在胃部的變性分解，還減少了藥物對肝臟等器官的損害。不言而喻，通過透粘膜施藥的方式治療牙周疾病就更是恰當(dāng)不過了。對此，人們相繼研發(fā)了多種針對口腔局部施藥的方法。具有殺菌消毒作用的漱口液是一種簡單的方法，但該方式的有效時(shí)間很短，療效很弱。2004年7月28日公告的中國專利CN 1159000C披露了一種能夠在15至90分鐘內(nèi)完全蝕解的含片錠劑，該錠劑含有洗必太、潔而滅等抗生素藥物用以治療口腔疾病。這種施藥方式雖然在一定程度上延長了釋藥時(shí)間，但仍然 存在幾項(xiàng)明顯的缺陷。首先是釋藥時(shí)間仍然過短，錠劑中藥物成分只有很有限的部分能夠通過唾液與粘膜的接觸，透入至粘膜下層，而大部分藥物則隨著唾液的吞咽進(jìn)入胃部，基本喪失了對于口腔病患的治療效果。第二，單純通過增大藥量則會導(dǎo)致令人無法接受的抗生素類藥物的強(qiáng)烈苦澀味道。這種劑型的本質(zhì)性問題是不能將藥物有效地通過粘膜直接透藥釋入病患區(qū)域，因此藥效低，療效不顯著。另外，這種小劑量、短時(shí)間的抗生素用藥方式還會使得病菌產(chǎn)生抗藥性，不僅不能殺除病菌，還會增大治療的難度，是很具疑問的用藥方式。很顯然，對于任何病患的最為理想的用藥方式，是在病患區(qū)域長時(shí)間地保持藥物的高濃度環(huán)境，而藥物的整體用量很小，并且不會對非病患區(qū)域產(chǎn)生副作用。具有定點(diǎn)靶向的“透粘膜長效緩釋”的施藥方式是多年來人們關(guān)注的焦點(diǎn)。針對這一目標(biāo)，人們多年做了大量研究也發(fā)表了很多具有代表性的文章和專利。1997年11月2日公開的美國專利US 4059686描述了一種基于聚丙烯酸酯類粘合劑制成的口腔粘膜粘附片，該粘附片雖然對粘膜表面具有一定得粘附性，但為了達(dá)到足夠得粘性和2至2.5小時(shí)的藥物釋放能力，粘附片的重量要高達(dá)330mg，其直徑為10.5毫米，厚度也高達(dá)
3.5毫米，施用后口腔異物感很強(qiáng)，不易于實(shí)際施用。不僅如此，以單一聚丙烯酸和聚丙稀酸酯類高分子敷料制成的粘附片造成貼附區(qū)域的酸度增加，對粘膜產(chǎn)生不良刺激反應(yīng)。另夕卜，該專利也沒有申明通過這種貼附片與抗生素類藥物結(jié)合，治療口腔疾病的內(nèi)容。1988年8月23日公開的美國專利US4765983披露了一種由粘合層和釋藥層構(gòu)成的雙層薄膜結(jié)構(gòu)。粘合層產(chǎn)生即時(shí)粘性和長效粘合力，釋藥層則采用水溶性低，蝕解速度慢，釋藥時(shí)間長的配方成分，從而在降低了貼膜的厚度的同時(shí)，解決了粘付性與釋藥時(shí)間的矛盾。但該專利的藥物是混合于貼膜外層的釋藥層，藥物首先釋放于口腔內(nèi)，再通過唾液傳播至口腔整體，實(shí)際進(jìn)入牙周內(nèi)部的藥量很有限，顯然不是一種理想的治療粘膜和牙周疾病的釋藥方式。為了同時(shí)達(dá)到定點(diǎn)、透粘膜釋藥、和長效緩釋的綜合目的，至目前為止開發(fā)的一系列商業(yè)化產(chǎn)品，還是需要將含有藥物的粘膜粘合劑載體通過特殊器具，固定于牙齦與牙齒的縫隙中。商品名稱為“Periochip”的美國產(chǎn)品(美國專利US6290933)為了一種將混合有洗必太(Chlorhexidine)的膠質(zhì)配方劑型，施用時(shí)要使用特殊器具將膠質(zhì)注置于牙牙齦根部。商品名稱為“Arestin”的美國產(chǎn)品(美國專利US 6374274)是將米諾環(huán)素(Minocyline)混合于由粘膜粘合劑材料制成的微粒中，并將這種微粒注置于牙齦縫隙。美國CoolaGenex公司開發(fā)的Atridox產(chǎn)品采用緩釋凝膠,將抗生素強(qiáng)力霉素Doxycycline與水凝膠混合后注射于牙齦縫隙用以治療牙周疾病。另外一種類似的商品名稱為“Actisite”的產(chǎn)品，它使用含有四環(huán)素(Tetracycline)的纖維植入牙齦病灶區(qū)，病情消除后需將纖維取出。這些方法都達(dá)到了定點(diǎn)長效和緩釋的效果，并顯示了對牙周疾病治療的優(yōu)異療效。但這些過程的完成一般必須在口腔診所，由牙科專業(yè)人員完成?；颊咝枰啻卧L問醫(yī)院和診所，頗為不便。顯然，最為理想的劑型應(yīng)該是體積小、粘附力強(qiáng)、并且緩釋時(shí)間長的牙周粘附片。這種方便的施藥方式使得患者可以選擇自行用藥，避免了反復(fù)造訪醫(yī)院的不便，這對于醫(yī)療條件相對落后的地區(qū)則更具有明顯的意義。然而，口腔內(nèi)唾液的分泌和流動(dòng)，言、食、飲等多種口腔動(dòng)作都對藥物在病患區(qū)域的長期保留和長效釋放造成困難。國際上數(shù)家醫(yī)院和研究機(jī)構(gòu)也報(bào)道過采用粘膜粘合劑作為載體，在口腔內(nèi)釋放四環(huán)素等抗生素的案例。這些實(shí)例未能得到實(shí)際應(yīng)用的主要原因在于貼片的脫落。解決這一問題的關(guān)鍵在于粘膜粘合劑類型的選擇和平衡的敷料配方。概括來說，能夠通過輕微壓力而粘附在具有高度水性化生物組織表面(一般稱為粘膜表面)的粘合劑都可作為 壓敏性粘膜粘合劑。這類物質(zhì)一般為水溶性高分子，包括多種天然和合成高分子材料。因此，粘膜粘合劑又稱為水溶性壓敏粘合劑。至今為止，已有很多水溶性粘合劑被用作粘膜粘合劑，并用其作為可控藥物緩放的載體。美國專利US4713243描述了一種通過擠出成型制備的水溶性高分子膜，該膜的主要成分是40-95%的羥丙基纖維素和5-60%的聚氧乙烯，其中也可以另外添加0-10%的非水溶性聚合物作為注塑增塑劑。美國專利US 4948580介紹了將一種P(VME/MA)共聚物與凝膠混合分散于軟膏中。另外，美國專利US 4529748公開一種用于固定假牙的粘合劑，粉末狀劑型，主要成分是羧甲基纖維素、聚氧乙稀、聚丙烯酸、和卡拉亞樹膠的混合物。世界專利WO 96/25910描述了雙層口腔粘合劑的配方，其中一層為高度親水層作為與口腔粘膜接觸的粘合劑層，成分可以為羥丙基纖維素(HPC)，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)，聚氧乙烯(PEO)，和商業(yè)產(chǎn)品Carbopol類的丙烯酸-丙烯酸酯共聚物等，還有很多其它水溶性物質(zhì)，如淀粉，多糖卡拉亞樹膠等，還可以加入以些針對口腔粘膜的粘合促進(jìn)劑，如:丙三醇，山梨糖醇，以及Polysorbate80等增塑劑以增強(qiáng)對口腔的粘合性。但迄今為止，關(guān)于將非粘合性低水溶性材料應(yīng)用于口腔粘膜緩釋片劑，制備出具有速效粘合性，又能長效釋放藥物的粘合劑系統(tǒng)，尚未見相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種治療口腔牙周疾病的口腔粘膜藥物緩釋制劑及其制備方法，該口腔粘膜藥物緩釋制劑具有施藥方便、釋藥時(shí)間長、釋藥速度均勻，靶向性強(qiáng)、與粘膜粘合力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)；且制備方法操作簡單，成本低，對環(huán)境友好，適用于工業(yè)
化生產(chǎn)。本發(fā)明的一種洗必太治療口腔牙周疾病的口腔粘膜藥物緩釋制劑，其特征在于:該制劑由厚度0.5 2mm的口腔粘膜接觸層和厚度10 50 μ m的非粘合性封閉層組成；口腔粘膜接觸層的組分包括:重量比2 20: 80 98的抗生素藥物和輔料，非粘合性封閉層的組分為非粘合性低水溶性高分子聚合物。所述的口腔粘膜藥物緩釋制劑，腔粘膜接觸層厚度0.7 1.6mm，非粘合性封閉層厚度20 40 μ m;其中，口腔粘膜接觸層的組分包括:重量比4 10: 90 96的抗生素藥物和輔料；所述的制劑，其劑型為貼片或薄膜；所述的抗生素藥物為米諾環(huán)素、洗必太、強(qiáng)力霉素、四環(huán)素或甲硝噠唑；所述的輔料，其組分包括:占制劑總重量30 74%的粘合劑、25 60%的崩解劑及I 10%的調(diào)味劑；其中，粘合劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇，聚氧乙烯、聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸、甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、聚乙二醇、聚異丁烯或硬葡聚糖中的一種或幾種的混合物；崩解劑選自羧甲基淀粉、改性淀粉、天然淀粉、微晶纖維素、纖維素膠、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮中的一種或幾種的混合物；調(diào)味劑為薄荷醇、葡萄香精或草莓香精；優(yōu)選的輔料組分為占制劑總重量45 63%的粘合劑、35 50%的崩解劑及2 8%調(diào)味劑； 所述的非粘合性低水溶性高分子聚合物選自聚乙烯醇、聚乳酸、聚羥基乙酸、聚己內(nèi)酯、聚羥基丁酯、乳酸-羥基乙酸共聚物中的一種或幾種的混合物；
所述的口腔粘膜藥物緩釋制劑，其組分包括:米諾環(huán)素2.5克，微晶纖維素10.0克，聚乙烯基吡咯烷酮8.0克，聚氧乙烯8.0克，薄荷醇1.5g，其余為聚乙烯醇。所述的口腔粘膜藥物緩釋制劑，其組分包括:洗必太4.0克，羥乙基纖維素12.0克，改性淀粉5.5克，微晶纖維素7.0克，葡萄香精0.5克，其余為聚乙烯醇。所述的口腔粘膜藥物緩釋制劑，其組分包括:甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物2.0克，聚氧乙烯2.0克，羥甲基纖維素鈉2.0克，天然淀粉12.0克，薄荷醇2.0克，強(qiáng)力霉素0.5克，其余為聚乙烯醇。所述的口腔粘膜藥物緩釋制劑，其組分包括:乙基羥乙基纖維素_17.6克，羧甲基淀粉9.8克，草莓香精0.6克，四環(huán)素4.0克，其余為聚乙烯醇。本發(fā)明的一種治療口腔牙周疾病的口腔粘膜藥物緩釋制劑的制備方法，包括:(I)將抗生素藥物和輔料按上述比例混合均勻進(jìn)行壓片，壓片條件為壓力1000公斤，時(shí)間5 8s，得口腔粘膜接觸層貼片；(2)配制質(zhì)量百分比濃度為10% -35%非粘合性低水溶性高分子聚合物的水溶液；(3)將步驟⑵的水溶液單面滴加于步驟⑴的貼片上，于40 60°C干燥30 60min,即得；或(I)將抗生素藥物和輔料按上述比例混合均勻，然后均勻涂覆于離型紙表面，于60 80°C干燥30 60min，得粘合劑/藥物層表面；(2)將質(zhì)量百分 比濃度為10% -35%非粘合性低水溶性高分子聚合物的水溶液均勻刮涂于粘合劑/藥物層單面，于60 80°C干燥10 20min ；(3)最后將步驟⑵所得成品切成IOmmX IOmm的正方形，即可。本發(fā)明的一種治療口腔牙周疾病的口腔粘膜藥物緩釋制劑可作為貼片或薄膜直接作用于病變部位。本發(fā)明的口腔粘膜藥物緩釋貼片為抗生素藥物和藥用輔料混合物制成的片劑或薄膜，與現(xiàn)有口腔粘膜藥物相比，其最大的特點(diǎn)是有效藥物成分均勻分布于緩釋貼片中，釋藥速度均勻。當(dāng)該緩釋貼片貼敷在口腔內(nèi)粘膜上時(shí)，藥用輔料與粘膜形成緊密接觸，粘膜表面水分對高分子類敷料產(chǎn)生溶脹和局部溶解，而被水分充分溶脹了的高分子鏈通過擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)與粘膜表面組織和粘膜分子通過氫鍵、分子纏聯(lián)、鉤聯(lián)等物理作用，從而產(chǎn)生對粘膜的粘合性。有效藥物成分則通過這一緊密粘合的界面通道從粘貼片擴(kuò)散至粘膜內(nèi)部。本發(fā)明選用的藥用敷料包括粘合劑和崩解劑，還可包括調(diào)味劑，其中粘合劑均為具有生物相容性的天然或合成高分子材料，對于相同體積和表面積的貼片而言，敷料的水溶性與即時(shí)粘性往往成正比，與完全蝕解時(shí)間成反比。能夠產(chǎn)生即時(shí)粘性的敷料一般是水溶性高、擴(kuò)散速度快的高分子材料，同時(shí)其蝕解速度一般也會較短，釋藥時(shí)間也相對縮短。而粘貼片與粘膜的長效粘合力則受到高分子的親水性、水溶性、分子量、以及高分子的分子結(jié)構(gòu)和交聯(lián)程度等多項(xiàng)因素有關(guān)。長效緩釋的釋藥方式要求粘貼片具有一定強(qiáng)度的長效粘合力，能夠在長時(shí)間內(nèi)和多種口腔運(yùn)動(dòng)，包括吞咽、咀嚼和說話等日常動(dòng)作的情況下，不發(fā)生脫落。同時(shí)還要求粘貼片整體的蝕解時(shí)間長，延長釋藥時(shí)間。本發(fā)明口腔粘膜藥物緩施貼片所使用的藥用輔料包括粘合劑和崩解劑，同時(shí)為了掩蓋有效藥物成分的異味，開可以加入水溶性食品級碳水化合物和無機(jī)鹽類的調(diào)味劑成分。發(fā)明人經(jīng)過研究和試驗(yàn)，使該緩釋貼片的藥用輔料的選擇和配比趨于合理，使得該緩釋貼片在具有即時(shí)粘合性的同時(shí)，還具有較強(qiáng)的粘膜粘合力，并且能夠在相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)逐漸蝕解，直至完全消失。該口腔粘膜藥物緩釋貼片又可以稱為口腔粘膜黏附貼片，可以通過貼附在牙床表面施藥，在預(yù)定的時(shí)間范圍在口腔內(nèi)徹底溶解并將有效藥物成分透過粘膜釋放于病灶區(qū)域。該口腔粘膜藥物緩釋貼片的厚度在0.5 2mm之間,最好在0.7 1.6mm,優(yōu)選的理想厚度為1.0 1.2_。緩釋貼片的崩解時(shí)間取決于所采用的輔料和配比，崩解劑能夠促使緩釋貼片加快崩解，一般將緩釋貼片的崩解時(shí)間控制在I 15小時(shí)之間，最好在4 12小時(shí)，優(yōu)選的范圍是8 10小時(shí)。貼片中的有效藥物成分的含量根據(jù)具體的藥物而定。該緩釋貼片中的有效藥物成分透過粘膜表面直接釋放于貼片使用區(qū)域牙床組織內(nèi)部，持久達(dá)到定點(diǎn)集中殺菌消炎的效果，為了最大程度地使得有效藥物成分通過擴(kuò)散抵達(dá)牙床組織內(nèi)部，減少由于唾液溶解而造成的藥物吞咽流失，貼片外層的非粘合層可以限制貼片內(nèi)層敷料和藥物向外部的擴(kuò)散，并在預(yù)定的時(shí)間范圍在口腔內(nèi)這地溶解或降解而完全消失。這一溶解時(shí)間取決于該層材料的水溶性和膜層的厚度。完全溶解的時(shí)間應(yīng)控制在與貼片內(nèi)層完全蝕解的時(shí)間相基本相同。相對于其它治療口腔疾病的錠劑和牙齦縫隙植入藥劑，本口腔粘膜藥物緩釋貼片具有施藥方便、釋藥時(shí)間長的優(yōu)點(diǎn)。有益效果本發(fā)明的口腔粘膜藥物緩釋制劑具有施藥方便、釋藥時(shí)間長、釋藥速度均勻，靶向性強(qiáng)、與粘膜粘合力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)；抗生素藥物透過粘膜表面直接釋放于貼片使用區(qū)域牙床組織內(nèi)部，持久定點(diǎn)集中殺菌消炎；且制備方法操作簡單，成本低，對環(huán)境友好，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為本發(fā)明的緩釋貼片結(jié)構(gòu)示意圖(其中，粘合劑/藥物層a ;非粘合封閉層b)；圖2是實(shí)施例1緩釋貼片的藥物溶出曲線圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。實(shí)施例1
藥物活性粘合層(a)原料:粘合劑:聚乙烯基吡咯烷酮8.0克，聚氧乙烯8.0克；崩解劑:微晶纖維素10.0克；調(diào)味劑:薄荷醇1.5g ;抗生素:米諾環(huán)素2.5克；
非粘合層(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )組成。口腔粘膜藥物緩釋貼片的制備:使用直徑為5毫米的平底模具通過直接壓片的方法制備，將干燥的上述輔料粉末和有效藥物干粉按配方比例均勻混合，采用1000公斤壓力、6秒鐘的直接壓片條件，制得扁圓柱形貼附片，貼附片的厚度為0.8 1.2毫米，貼片的重量為25.0 32.0毫克；預(yù)先將聚乙烯醇配制成10%的水溶液，用微量吸管吸取5微升粘稠溶液滴加于貼片上，用吸管尖將粘稠溶液展平使其均勻分布于貼片表面上，隨即將貼片放置在50°C熱風(fēng)烘箱中干燥30分鐘烘干，這種涂布方式在貼片單面表面形成厚度約為25微米的聚乙烯醇非粘合性封閉層。作為對比例，將上述已在單面涂覆了聚乙烯醇封閉層貼片的另一面，也就是粘合層面，也采用同樣的步驟涂布5微升聚乙烯醇溶液，從而得到一片整體被非粘合性聚乙烯醇包覆的對比藥片。取一樣品片，測量樣品片的直徑、厚度、重量，貼片的溶解速度實(shí)驗(yàn)按照以下步驟進(jìn)行:為了準(zhǔn)確的反映緩釋貼片的溶解情況，采用的溶出設(shè)備參照UPS手冊第2303頁“USP溶出試驗(yàn)裝置”并作了相應(yīng)的改動(dòng)。本溶出實(shí)驗(yàn)裝置選用總?cè)莘e量為1.5升的圓柱形平底玻璃容器，玻璃容器內(nèi)安裝攪拌槳，攪拌槳的下端面為平面，攪拌槳的下端與玻璃容器的底部距離保持在25毫米左右，該玻璃容器放置在37°C恒溫水浴槽中。進(jìn)行溶解實(shí)驗(yàn)室，在玻璃容器類倒入I升的37°C的生理鹽水作為溶出介質(zhì)，將口腔粘膜緩釋貼片放置在由200目不銹鋼網(wǎng)制成的扁平網(wǎng)格容器中。將網(wǎng)格容器放置于玻璃容器底部并用。開動(dòng)攪拌器保持?jǐn)嚢杷俣葹?00轉(zhuǎn)/分鐘，每I小時(shí)從溶解介質(zhì)中提取5毫升液體測定介質(zhì)中固體含量。測定結(jié)果減去生理鹽水的初始固含，可作為貼片粘合劑成分溶出結(jié)果。實(shí)施例1-1:單面封閉膜貼片實(shí)驗(yàn)

樣片直徑為5.0暈米,厚度為1.2暈米,重量為30暈克圖1中系列KSeries I)顯示了該貼片的溶解試驗(yàn)結(jié)果。可以看出，溶出介質(zhì)中的固體濃度隨著時(shí)間的推移穩(wěn)定的增加，其持續(xù)釋放時(shí)間可以達(dá)到8小時(shí)，前期的藥物釋放量均等，3小時(shí)至7小時(shí)之間的藥物釋放量有所放大，7-8小時(shí)貼片中的藥物成分幾乎釋放殆盡，其藥物釋放速度與前期相當(dāng)，整個(gè)藥物貼片的崩解過程比較穩(wěn)定。實(shí)施例1-2:整體包覆對比片實(shí)驗(yàn)樣片直徑為5.0暈米,厚度為1.2暈米,重量為30暈克。圖1中系列2(SerieS 2)顯示了該貼片的溶解試驗(yàn)結(jié)果?？梢钥闯觯N片在初始的5-6個(gè)小時(shí)內(nèi)基本沒有物質(zhì)溶出，在7小時(shí)候溶出量明顯增加，15小時(shí)候基本全部溶解。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，貼片上涂布的聚乙烯涂層對粘合劑的溶解具有明顯的限阻作用。實(shí)施例2藥物活性粘合層(a)原料:粘合劑:羥乙基纖維素12.0克；崩解劑:改性淀粉5.5克，微晶纖維素7.0克；調(diào)味劑:葡萄香精0.5克抗生素:洗必太4.0克；
非粘合層(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )組成。口腔粘膜藥物緩釋貼片的制備:使用直徑為5mm的平底模具通過直接壓片的方法制備的，具體制備方法同實(shí)施例1-1進(jìn)行單面封閉膜涂布。取一貼片樣品進(jìn)行口腔崩解試驗(yàn)，該貼片的厚度為0.8毫米，重量為30毫克。將該貼片貼附于人體牙床表面，貼片在3分鐘內(nèi)粘附在牙齦表面，10分鐘后完全粘貼在牙床上，5小時(shí)后徹底蝕解消失。實(shí)施例3該口腔粘膜藥物緩釋貼片采用的原料組分和配比與實(shí)施例2相同，區(qū)別在于沒有進(jìn)行單面封閉膜涂布。取一貼片樣品進(jìn)行口腔崩解試驗(yàn)，該貼片的厚度為0.8毫米，重量為30毫克。將該貼片貼附于人體牙床表面，貼片在3分鐘內(nèi)粘附在牙齦表面，10分鐘后完全粘貼在牙床上，3小時(shí)后徹底蝕解消失。此實(shí)例作為實(shí)例2的比較例，其溶解結(jié)果說明，具有單層封閉膜的貼片貼附在牙齦上時(shí)，封閉膜對粘合劑的溶出是有阻限作用的。實(shí)施例4藥物活性粘合層(a)原料:粘合劑:甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物2.0克，聚氧乙烯2.0克，羥甲基纖維素鈉2.0克；
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崩解劑:天然淀粉12.0克；調(diào)味劑:薄荷醇2.0克；抗生素:強(qiáng)力霉素0.5克；非粘合層(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )組成?？谇徽衬に幬锞忈屬N片的制備:使用直徑為5_的平底模具通過直接壓片的方法制備的，具體制備方法同實(shí)施例1-1 ο取一貼片樣品進(jìn)行口腔崩解試驗(yàn)，該貼片的厚度為0.8毫米，重量為25毫克。將該貼片貼附于人體牙床表面，貼片在3分鐘內(nèi)粘附在牙齦表面，10分鐘后完全粘貼在牙床上，4.5小時(shí)后徹底蝕解消失。實(shí)施例5藥物活性粘合層(a)原料:粘合劑:聚丙烯酸15.0克，聚氧乙烯6.7克；崩解劑:微晶纖維素5.0克，羧甲基淀粉2.4克；調(diào)味劑:早毒香精0.3克；抗生素:米諾環(huán)素0.6克；非粘合層(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )組成。口腔粘膜藥物緩釋貼片的制備:使用直徑為5mm的平底模具通過直接壓片的方法制備的，具體制備方法同實(shí)施例1-1 ο取一貼片樣品進(jìn)行試驗(yàn)室溶解試驗(yàn)，試驗(yàn)方法同實(shí)施例1，該貼片的厚度為1.2毫米，重量為30毫克。按預(yù)定時(shí)間間隔取玻璃容器內(nèi)生理鹽水樣品10毫升，過濾后用UV分光光度計(jì)檢測有效藥物成分的濃度。該貼片在8小時(shí)內(nèi)完全蝕解消失。實(shí)施例6藥物活性粘合層(a)原料:粘合劑:羥丙基纖維素3.0克，聚乙二醇7.0克，聚甲基丙烯酸3.5克；崩解劑:交聯(lián)聚吡咯烷酮5.0克；調(diào)味劑:早毒香精1.0克；抗生素:甲硝噠唑4.0克；非粘合層(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )組成?？谇徽衬に幬锞忈屬N片的制備:使用直徑為5_的平底模具通過直接壓片的方法制備的，具體制備方法同實(shí)施例1-1 ο取一貼片樣品進(jìn)行口腔崩解試驗(yàn)，貼片直徑為5毫米，厚度為1.0毫米，重量為30毫克。將該貼片貼附在人體牙床表面，貼片于5分鐘內(nèi)粘附于牙齦表面，20分鐘后完全牢固粘貼在牙床上，5小時(shí)后完全蝕解消失。實(shí)施例7藥物活性粘合層(a)原料:粘合劑:乙基羥乙基纖維素_17.6克；崩解劑:羧甲基淀粉9.8克；調(diào)味劑:草莓香精0.6克；抗生素:四環(huán)素4.0克；非粘合層(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )組成。口腔粘膜藥物緩釋貼片的制備:該緩釋貼片是使用直徑為5mm的平底模具通過直接壓片的方法制備的，具體制備方法同實(shí)施例1-1。取一貼片樣品進(jìn)行口腔崩解試驗(yàn)，貼片直徑為5毫米，厚度為1.6毫米，重量為32毫克。將該貼片貼附在人體牙床表面，貼片于5分鐘內(nèi)粘附于牙齦表面，30分鐘后完全牢固粘貼在牙床上，4小時(shí)后完全蝕解消失。實(shí)施例8藥物活性粘合層(a)原料:粘合劑:聚甲基丙烯酸10.0克，聚乙烯醇8.7克，聚異丁烯2.0克；崩解劑:纖維素膠6.0克；調(diào)味劑:薄荷醇2.3克；抗生素:米諾環(huán)素3.0克；非粘合層(b)原料:聚乙烯醇 (醇解度92% )組成?？谇徽衬に幬锞忈屬N片的制備:該緩釋貼片是使用直徑為5mm的平底模具通過直接壓片的方法制備的，具體制備方法同實(shí)施例1-1。取一貼片樣品進(jìn)行口腔崩解試驗(yàn)，貼片直徑為5毫米，厚度為2.0毫米，重量為32毫克。將該貼片貼附在人體牙床表面，貼片于5分鐘內(nèi)粘附于牙齦表面，40分鐘后完全牢固粘貼在牙床上，4小時(shí)后完全蝕解消失。實(shí)施例9藥物活性粘合層(a)原料:粘合劑:羥丙基甲基纖維素7.5克，聚乙烯基吡咯烷酮7.5克；崩解劑:微晶纖維素10.0克；調(diào)味劑:調(diào)味劑草莓香精2.0克；抗生素:洗必太4.0克；非粘合層(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )組成。口腔粘膜藥物緩釋貼片的制備:將a層原料配方成分3克通過充分?jǐn)嚢?，溶解?克35 °C蒸餾水中。將粘稠狀溶液滴加在離型紙表面，使用成膜間隙600微米的成膜刮刀將溶液均勻刮涂于離型紙表面，將濕膜平置于70°C的強(qiáng)制流動(dòng)熱風(fēng)烘箱中，干燥30分鐘。在干燥后的表面上使用間隙200微米的成膜刮刀將聚乙烯醇(10% )溶液均勻刮涂于粘合劑/藥物層表面，平置于70°C的強(qiáng)制流動(dòng)熱風(fēng)烘箱中，干燥10分鐘。將完全干燥的厚度為0.50mm的薄膜連同離型紙切成IOmmXlOmm的正方形。將藥物薄膜從離型紙揭離后，貼付于人體牙床表面。薄膜即時(shí)粘付于牙齦表面，4小時(shí)后完全蝕解消失。實(shí)施例10
藥物活性粘合層(a)原料:粘合劑:羥甲基纖維素5.0克，甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物2.0克，硬葡聚糖5.0克，羥丙基纖維素10.0克；崩解劑:微晶纖維素10.0克；調(diào)味劑:草莓香精2.0克；抗生素:米諾環(huán)素3.0克；非粘合層(b)原料:聚乙烯醇(醇解度92% )組成?？谇徽衬に幬锞忈屬N片的制備:將a層原料配方成分4克通過充分?jǐn)嚢?，溶解?克35°C蒸餾水中。將粘稠狀溶液滴加在離型紙表面，使用成膜間隙300微米的成膜刮刀將溶液均勻刮涂于離型紙表面，將濕膜平置于70°C的強(qiáng)制流動(dòng)熱風(fēng)烘箱中，干燥30分鐘。在干燥后的表面上使用間隙200微米的成膜刮刀將聚乙烯醇(10% )溶液均勻刮涂于粘合劑/藥物層表面，平置于70C的強(qiáng)制流動(dòng)熱風(fēng)烘箱中，干燥10分鐘。將完全干燥的厚度為0.20mm的薄膜連同離型紙切成IOmmXlOmm的正方形。將藥物薄膜從離型紙揭離后，貼付于人體牙床表面。薄膜即時(shí)粘付于牙齦表面，3小時(shí)后完全蝕解消失。
權(quán)利要求
1.一種洗必太治療口腔牙周疾病的口腔粘膜藥物緩釋制劑，其特征在于:該制劑由厚度0.5 2mm的口腔粘膜接觸層和厚度10 50 μ m的非粘合性封閉層組成，口腔粘膜接觸層的組分包括:重量比2 20: 80 98的抗生素藥物和輔料，非粘合性封閉層的組分為非粘合性低水溶性高分子聚合物；所述的非粘合性低水溶性高分子聚合物選自聚乙烯醇；所述的口腔粘膜藥物緩釋制劑，其組分包括:洗必太4.0克，羥乙基纖維素12.0克，改性淀粉5.5克，微晶 纖維素7.0克，葡萄香精0.5克，其余為聚乙烯醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療口腔粘膜疾病類藥物及其制備領(lǐng)域，具體的說是一種洗必太治療口腔牙周疾病的口腔粘膜藥物緩釋制劑，該制劑由口腔粘膜接觸層和非粘合性封閉層組成，口腔粘膜接觸層的組分包括重量比2～20∶80～98的抗生素藥物和輔料，非粘合性封閉層的組分為非粘合性低水溶性高分子聚合物；所述的非粘合性低水溶性高分子聚合物選自聚乙烯醇；所述的口腔粘膜藥物緩釋制劑，其組分包括洗必太4.0克，羥乙基纖維素12.0克，改性淀粉5.5克，微晶纖維素7.0克，葡萄香精0.5克，其余為聚乙烯醇。該口腔粘膜藥物緩釋制劑具有施藥方便、釋藥時(shí)間長、釋藥速度均勻，靶向性強(qiáng)、與粘膜粘合力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)；且制備方法操作簡單，成本低，對環(huán)境友好，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/4164GK103110610SQ20131005011
公開日2013年5月22日 申請日期2009年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月11日
發(fā)明者蔣健慶 申請人:上海微丸醫(yī)藥開發(fā)有限公司