專利名稱：包含至少一種脂肪酸的用于二氫吡啶類鈣拮抗劑的經(jīng)皮遞送裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以足夠速率遞送二氫吡啶類鈣拮抗劑通過皮膚持續(xù)時間達(dá)一周用于治療高血壓的制劑。
發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種經(jīng)皮遞送裝置，其包括背層(backinglayer)和粘合劑基質(zhì)貯庫(adhesive matrix reservoir)。背層可以是不透明的。所述粘合劑基質(zhì)貯庫固定在背層的一側(cè)，其包含二氫吡啶類鈣拮抗劑和至少一種脂肪酸滲透促進(jìn)劑。在某些實施方案中，粘合劑基質(zhì)貯庫基本上不含溶劑。本發(fā)明適于光敏性藥物。
脂肪酸滲透促進(jìn)劑應(yīng)當(dāng)產(chǎn)生在24小時內(nèi)經(jīng)皮遞送總共增加5％。在某些優(yōu)選的實施方案中，滲透促進(jìn)劑在24小時內(nèi)總共增加經(jīng)皮遞送至少20％。在某些實施方案中，粘合劑基質(zhì)貯庫可包含兩種或更多種不同的脂肪酸滲透促進(jìn)劑。兩種不同的脂肪酸滲透促進(jìn)劑可在不飽和度或分子的鏈長方面有區(qū)別。
所述二氫吡啶類鈣拮抗劑以重量計可占粘合劑基質(zhì)貯庫的至少20％、或者至少50％或更多。
在本發(fā)明的另一個方面，所述制劑也可包含穩(wěn)定劑，其防止二氫吡啶類鈣拮抗劑的降解。適宜的穩(wěn)定劑包括，但不限于抗氧化劑，例如BHT或BHA。
附圖簡述

圖1為數(shù)據(jù)表，其說明了用于本發(fā)明的適合的基質(zhì)聚合物(base polymer)、藥物范圍、聚合物范圍和促進(jìn)劑。
圖2A為表示二氫吡啶類鈣拮抗劑非洛地平從不含滲透促進(jìn)劑的經(jīng)皮醫(yī)藥裝置中滲透的曲線圖。
圖2B為表示非洛地平從包含作為滲透促進(jìn)劑的3％亞油酸和6％油酸的經(jīng)皮醫(yī)藥裝置中滲透的曲線圖。
圖2C為表示非洛地平從包含作為滲透促進(jìn)劑的4％亞油酸和8％油酸的經(jīng)皮醫(yī)藥裝置中滲透的曲線圖。
圖3-A說明了實施例6的滲透數(shù)據(jù)。
圖3-B說明了實施例7的滲透數(shù)據(jù)。
圖3-C說明了實施例8的滲透數(shù)據(jù)。
圖3-D說明了實施例9的滲透數(shù)據(jù)。
圖4-A說明了實施例10的滲透數(shù)據(jù)。
圖4-B說明了實施例11的滲透數(shù)據(jù)。
圖4-C說明了實施例12的滲透數(shù)據(jù)。
圖4-D說明了實施例13的滲透數(shù)據(jù)。
圖5-A說明了實施例14的滲透數(shù)據(jù)。
圖5-B說明了實施例15的滲透數(shù)據(jù)。
圖5-C說明了實施例16的滲透數(shù)據(jù)。
圖5-D說明了實施例17的滲透數(shù)據(jù)。
圖5-E說明了實施例18的滲透數(shù)據(jù)。
發(fā)明詳述術(shù)語提供下述的定義用于幫助理解本文頻繁使用的某些術(shù)語。
術(shù)語″給藥周期″指遞送裝置釋放活性藥物或活性藥物組合給患者的時間周期。
如本文可互換地使用的術(shù)語″藥物″和″藥物組合物″指二氫吡啶類鈣拮抗劑。
術(shù)語″藥物貯庫(drug reservoir)″指制備的用于保留和釋放經(jīng)皮遞送藥物的組合物，該組合物通過混合藥物和基質(zhì)材料制備。所述藥物貯庫可以是藥物貯庫組合物、固體藥物貯庫層、固體藥物貯庫粘合層或液體藥物貯庫層。在某些實施方案中，藥物貯庫可以是在多層經(jīng)皮藥物遞送醫(yī)藥裝置中的固體藥物貯庫層。當(dāng)與粘合劑結(jié)合時，藥物貯庫也可以是固體藥物貯庫粘合層，其可以被用于，例如整體(monolith)經(jīng)皮藥物遞送醫(yī)藥裝置。所述藥物貯庫也可包括滲透促進(jìn)劑、增塑劑和任意其它適宜的添加劑，除非另有指明。
術(shù)語″藥物轉(zhuǎn)移有效關(guān)系(drug transferring effective relationship)″指適于經(jīng)皮給藥的裝置與患者的皮膚保持足夠的接觸以允許藥物經(jīng)皮進(jìn)入。
術(shù)語″有效量″和″治療有效量″指能提供想要的局部或系統(tǒng)治療效果的化合物的無毒但足夠的量。
術(shù)語″流量(flux)″指在32攝氏度下藥物遞送通過人尸體皮膚面積的每單位面積的體外速率。
術(shù)語″整體(monolith)″指其中藥物貯庫層包含用于經(jīng)皮遞送的藥物和粘合劑組合物(adhesive composition)的經(jīng)皮醫(yī)藥裝置，該粘合劑組合物保持經(jīng)皮給藥的醫(yī)藥裝置與皮膚接觸。在某些實施方案中，所述整體為包含藥物組合物、粘合劑組合物和基質(zhì)組合物的藥物貯庫粘合層。
術(shù)語″多層的″指包含至少兩層的經(jīng)皮醫(yī)藥裝置，所述兩層包括藥物貯庫層。在某些實施方案中，多層的經(jīng)皮醫(yī)藥裝置可包含固體藥物貯庫層、速率控制膜層、背層和粘合層。
術(shù)語″固體藥物貯庫″指包含小于1％ w/w，優(yōu)選小于1000ppm的任意溶劑的藥物貯庫，所述溶劑用于制備該藥物貯庫組合物。例如，在某些實施方案中，使用庚烷和異丙醇制備的固體藥物貯庫在固體藥物貯庫中包含小于1000ppm的庚烷和小于1000ppm的乙醇。
術(shù)語″滲透促進(jìn)劑″指天然分子或合成分子，其便于給定的活性藥物或活性藥物組合物通過組織吸收。
術(shù)語″壓敏粘合劑″指采用壓力將其粘合到基質(zhì)上并持久保持粘性的粘彈性材料。
術(shù)語″患者″指動物，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人類。
術(shù)語″緩釋″指在一段時間內(nèi)連續(xù)釋放活性藥物或活性藥物的組合。
除非另有說明，″厚度″以毫英寸(mil)測量(1毫英寸＝千分之一英寸)，當(dāng)將本發(fā)明的經(jīng)皮遞送醫(yī)藥裝置放置在兩個顯微鏡載玻片之間時，其可以通過測量間距來確定。
″經(jīng)皮(transdermal)″或″透皮(percutaneous)″遞送指通過進(jìn)入和通過皮膚遞送藥物，和/或通過局部應(yīng)用藥物至作為給藥入口(portal)的其它體表。
術(shù)語″溶劑含量″為按照Karl Fisher方法(對于水)或適宜的分析技術(shù)(例如氣相色譜等)測量的每單位劑量殘留處理溶劑(例如，水、庚烷、異丙醇)的百分比，其用本發(fā)明遞送裝置重量的每百萬分率或百分?jǐn)?shù)表示。
″總共經(jīng)皮遞送″中的增加為在尸體皮上用直接確定的總共量測量的，或者通過積分一系列流量測量的曲線下面積測量的。該增加是針對相同的粘合劑基質(zhì)貯庫組合物，但其中不含脂肪酸促進(jìn)劑。
與本發(fā)明相關(guān)的″二氫吡啶類鈣拮抗劑″為二氫吡啶環(huán)的2位和6位被甲基取代、3位和5位獨立地被丙基、乙?；?、甲氧羰基、乙氧羰基或甲氧基甲氧基羰基(CH3OCH3OOC-)取代和4位被環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)取代的那些，其中環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)被1至2個選自硝基或氯的吸電子基取代。術(shù)語“二氫吡啶類鈣拮抗劑″包含藥物的可藥用鹽以及其堿形式。某些實施方案中，二氫吡啶類鈣拮抗劑為非洛地平或伊拉地平。本文中的重量百分比指標(biāo)準(zhǔn)化成非鹽形式的化合物。
″脂肪酸滲透促進(jìn)劑″為C4-C30脂肪酸，優(yōu)選C10-C24脂肪酸，其能有效地增加各個二氫吡啶類鈣拮抗劑的總共經(jīng)皮遞送。
″溶劑″為在25℃下純凈形式(neat form)為液體的化合物。其能有效地增溶或混懸制劑組分。典型地，優(yōu)選的溶劑也為揮發(fā)性溶劑，以便于易于通過適度加熱而使殘留溶劑水平降低至小于1％的水平，優(yōu)選小于1000ppm。
詳細(xì)說明現(xiàn)在，本發(fā)明將通過本發(fā)明的下述詳細(xì)說明來進(jìn)一步描述，其中詳細(xì)說明用于闡述本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，而不意味著限制在附加的權(quán)利要求書中限定的本發(fā)明的范圍。雖然下述的詳細(xì)說明通過參照使用二氫吡啶類鈣拮抗劑和其止痛的有效衍生物作為藥物來描述本發(fā)明，但是其應(yīng)當(dāng)理解為根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)其它的藥物也適于使用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，提供包含粘合劑基質(zhì)材料的組合物。適宜的粘合劑基質(zhì)包括，但不限于丙烯酸酯(acrylate)、PIB、硅氧烷和/或聚異丁烯。粘合劑基質(zhì)也可任選地包括聚二甲基硅氧烷。
背層材料是本領(lǐng)域眾所周知的，可包括聚乙烯、醋酸乙烯酯樹脂、乙烯/醋酸乙烯(ethylene/vinyl acetate)共聚物、聚氯乙烯、聚氨基甲酸酯等塑料薄膜，金屬箔、無紡布、織品(cloth)和市售的層壓材料(laminate)。背層材料通常具有范圍為2至1000微米的厚度。在優(yōu)選的實施方案中，背層材料對包含在藥物貯庫層中的藥物，和藥物貯庫層中其它成分基本上是不可通透的。背層可以是包含鋁層的多層聚合物膜。例如，背層材料可包含多層的聚對苯二甲酸乙二酯(PET)和聚乙烯-(乙酸乙酯)(EVA)共聚物。適宜的背層材料的大量實例是本領(lǐng)域已知的。在某些實施方案中，背層是不透明的。背層材料的某些非限制性的、特定的實例包括(1)在PET背層材料的一個面上用EVA(例如12％乙酸乙烯酯、VA)的密封(sealable)層涂布的PET背層材料；(2)包含低密度PET、尼龍、EVA和乙烯乙烯醇的層的薄膜；(3)包含低密度聚乙烯、尼龍和EVA的層的薄膜；(4)包含低密度聚乙烯(polythethylene)和尼龍的雙層薄膜；(5)聚乙烯單層；或(6)PET單層。
各種適宜的可剝釋放襯墊也是本領(lǐng)域已知的，其包括制備的約3毫英寸的公稱厚度的氟聚合物(例如碳氟化合物二丙烯酸酯)或硅氧烷(聚硅氧烷聚合物)涂層的聚酯膜。適宜的市售釋放襯墊的實例包括5毫英寸的氟聚合物涂層的聚酯膜，其由3M(Minnesota，MN)制備，以SCOTCHPAK 9742TM出售。也可以使用由其它不是聚酯或聚對苯二甲酸乙二酯(PET)的材料制備的薄膜，用氟聚合物涂層。例如，所述薄膜也可以由聚苯乙烯或聚丙烯制備。相同的材料也可使用不同的涂層，例如硅氧烷。對于其中聚硅氧烷是多層聚合粘合劑系統(tǒng)的部分的優(yōu)選的實施方案，釋放襯墊必須與硅氧烷粘合劑相容。在本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案中，適宜的市售襯墊為3M′s 1022 SCOTCHPAKTM，制備的約3毫英寸的厚度的氟聚合物涂層的聚酯膜。
優(yōu)選地，本發(fā)明的醫(yī)藥裝置包含固體藥物貯庫，其中至少部分，優(yōu)選所有的外緣保持未密封的。術(shù)語藥物貯庫和背層的“外緣(peripheral edge)″指圍繞邊緣的區(qū)域，其將密封在一起以限定基于液體或凝膠的藥物貯庫。與包含液體或凝膠藥物貯庫的醫(yī)藥裝置不同，本發(fā)明的某些實施方案的醫(yī)藥裝置的固體藥物貯庫不需要密封它們的外緣。液體或凝膠藥物貯庫層的外緣應(yīng)當(dāng)是基本上不漏液體的，以防止藥物通過背層和膜之間的密封處漏出貯庫。在優(yōu)選的實施方案中，包含固體貯庫層的本發(fā)明的醫(yī)藥裝置，如果貼劑被撕開，其不存在藥物漏出的危險，也不需要密封以保證防止漏出。避免了需要密封藥物貯庫層，有可能降低生產(chǎn)成本，因為其避免了一個或多個另外的工業(yè)制備步驟。
在某些實施方案中，本發(fā)明的醫(yī)藥裝置還可包含速率控制膜。速率控制膜優(yōu)選為0.5至10毫英寸厚，優(yōu)選1-5毫英寸厚，可包含例如低密度聚乙烯(LDPE)、EVA共聚物(例如，含有最多40％ w/w，優(yōu)選約5至19％ w/w的VA)、隔熱的聚酯類、彈性的聚酯嵌段共聚物類、PVC等。
在某些實施方案中，速率控制膜可包括多微孔的或多孔的材料。多微孔膜具有不同的小孔結(jié)構(gòu)，孔的直徑范圍為約0.08至0.5微米，優(yōu)選約0.1至0.4微米，更優(yōu)選約0.2至0.4微米。適宜的多微孔膜的實例包括聚乙烯和聚丙烯膜、尼龍和硝化纖維素膜。本發(fā)明的其它實施方案將使用多微孔的聚乙烯膜，例如Celgard K-256，可得自Hoechst-Celanese，Charlotte，N.C.。多孔的薄膜具有大于約3微米的直徑的孔。這樣的材料可以以織物或無紡布形式得到。這些材料也可由尼龍、聚丙烯、聚乙烯、聚烯烴等制備。
本發(fā)明的經(jīng)皮遞送系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)可以是必需的或想要的任意形狀或尺寸。貼劑的優(yōu)選的尺寸為5至60cm2。為了在想要的期限內(nèi)以想要的速率遞送藥物，貼劑中藥物的裝載量應(yīng)當(dāng)足夠保持藥物的飽和。作為例證，單一劑量單元可具有范圍為3.5cm2的表面積，每天遞送約0.5mg的藥物。為了保持七天的飽和，貼劑應(yīng)當(dāng)超過需要用于飽和含有藥物的貼劑的量包含約3.5mg的藥物(7天×0.5mg/天)。在本發(fā)明中，已經(jīng)測定基質(zhì)中藥物的溶解度為20-30％。用于本發(fā)明的粘合劑/藥物層的可接受的涂層重量為5-10mg/cm2。為了說明的目的，在涂層重量為5mg/cm2時，3.5cm2的貼劑需要4.4mg的藥物來飽和，導(dǎo)致該系統(tǒng)中需要約7.9mg(45％)的藥物。在另一個例證性實施例中，在涂層重量為10mg/cm2時，3.5cm2的貼劑需要8.8mg的藥物來飽和，假定溶解度為25％，則系統(tǒng)中藥物的總重量為12.3mg(35％)。類似地，在涂層重量為7.5mg/cm2時，需要6.6mg的藥物用于飽和，系統(tǒng)中需要的總藥物重量為10.1mg(39％)。由于在用于該產(chǎn)品的丙烯酸酯粘合劑基質(zhì)中藥物的高溶解性，因此需要相對高的藥物濃度來保持系統(tǒng)中藥物的飽和度，和保持持續(xù)的藥物遞送速率，持續(xù)時間達(dá)一周。
在某些實施方案中，經(jīng)皮遞送藥物系統(tǒng)的基質(zhì)組合物任選地也可包含已知的可促進(jìn)藥物遞送通過皮膚的試劑(agent)。這些試劑被稱為皮膚滲透增強(qiáng)劑、促進(jìn)劑、輔助劑和吸收促進(jìn)劑，其在本文中共同稱為″滲透促進(jìn)劑″。這類試劑包括那些具有不同作用機(jī)理的試劑，包括在多層聚合物中具有改善藥物的溶解度和分散性功能的那些和改善經(jīng)皮吸收的那些，例如，改變角質(zhì)層保留水分的能力、軟化皮膚、改善皮膚的滲透性、起滲透輔助劑作用或起毛囊開啟劑(hair-follicle openers)作用或改變包括界面層的皮膚狀態(tài)來實現(xiàn)。某些這樣的試劑具有多于一種作用機(jī)理，但是實質(zhì)上他們起提高藥物遞送的作用。
滲透促進(jìn)劑應(yīng)當(dāng)產(chǎn)生在24小時內(nèi)總共增加經(jīng)皮遞送5％。在某些實施方案中，滲透促進(jìn)劑在24小時內(nèi)總共增加經(jīng)皮遞送至少20％。在某些實施方案中，粘合劑基質(zhì)貯庫可包含兩種或多種不同的脂肪酸滲透促進(jìn)劑。所述兩種不同的脂肪酸滲透促進(jìn)劑的不同在于不飽和度。
適宜用于本發(fā)明的滲透促進(jìn)劑包括但決不限于，便于活性藥物經(jīng)皮吸收的天然或合成的分子。某些滲透促進(jìn)劑的實例為能增強(qiáng)藥物溶解性的多元醇類，例如雙丙甘醇、丙二醇和聚乙二醇；油類例如橄欖油、角鯊烯和羊毛脂；脂肪醚例如鯨蠟醚和油基醚；能增強(qiáng)藥物彌散性的脂肪酸酯例如異丙基肉豆蔻酸酯；能影響角蛋白保留水分的能力的尿素和尿素衍生物例如尿囊素；能影響角蛋白滲透性的極性溶劑例如二甲基癸基磷酸氧化物、甲基辛基亞砜、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、異山梨醇、二甲基丙酮化合物、二甲基亞砜、癸基甲基亞砜和二甲基甲酰胺；能軟化角蛋白的水楊酸；作為滲透助劑的氨基酸；作為毛囊開啟劑的煙酸芐酯；和能改變皮膚表面狀態(tài)和給藥的較高分子量的脂肪族表面活性劑例如月桂基硫酸鹽。其它的試劑包括油酸和亞油酸類、抗壞血酸、泛醇、丁化羥基甲苯、維生素E、醋酸維生素E、亞油酸維生素E、油酸丙酯、棕櫚酸異丙酯和單油酸甘油酯。各種促進(jìn)劑的濃度應(yīng)當(dāng)在0.5至20％之間。
本發(fā)明的醫(yī)藥裝置還可包含多種增稠劑、填充劑和其它用于經(jīng)皮組合物的已知添加劑。當(dāng)組合物易于吸收水時，例如，當(dāng)將卵磷脂作為共溶劑使用時，優(yōu)選使用親水性填充劑。本發(fā)明特別適宜用于光敏性藥物。本發(fā)明的方法便于在黃色光下進(jìn)行，以進(jìn)一步減少活性成分的降解。
雖然上述一般性描述了本發(fā)明的某些優(yōu)選裝置的方面，本發(fā)明還可進(jìn)一步通過附圖中圖解的和下述提出的某些選擇的實施方案來闡述。下述討論的選擇性實施方案是用于闡述的目的，而非有意且決不應(yīng)當(dāng)解釋為限制本發(fā)明一般描述的范圍。
圖1中的數(shù)據(jù)說明用于本發(fā)明的適宜的基質(zhì)聚合物、藥物范圍、聚合物范圍和促進(jìn)劑。表中提供了適宜用于本發(fā)明的多種基質(zhì)聚合物(粘合劑)，以及藥物和基質(zhì)聚合物的適宜濃度范圍。對于每種基質(zhì)聚合物而言，提供了一系列適宜的促進(jìn)劑。丙烯酸酯粘合劑類適合于最寬范圍的促進(jìn)劑，在表中分別提供了一系列可以與丙烯酸酯粘合劑類使用的促進(jìn)劑。丙烯酸酯粘合劑可含有多種官能團(tuán)，含有或不含有交聯(lián)劑。對于本發(fā)明而言，不含有化學(xué)活性官能團(tuán)或交聯(lián)劑的丙烯酸酯粘合劑是最適宜的。在這些丙烯酸酯粘合劑內(nèi)，油酸和亞油酸是用于二氫吡啶類藥物最有效的促進(jìn)劑。某些適宜的溶劑也在表中列出。
圖2表示了一系列來自經(jīng)皮醫(yī)藥裝置的二氫吡啶類鈣拮抗劑非洛地平的滲透曲線圖。特別地，圖2提供了來自醫(yī)藥裝置的二氫吡啶類鈣拮抗劑流量速率(μg/cm2)作為時間(小時)函數(shù)的圖解表示法。
圖2-A包含從不含滲透促進(jìn)劑的原型制劑測定的體外流量數(shù)據(jù)。該制劑由附著在背層的粘合劑貯庫組成，粘合劑貯庫由丙烯酸酯粘合劑、非洛地平和穩(wěn)定劑組成，不加入促進(jìn)劑。測定該制劑一周內(nèi)的體外流量，在約3天增加至約3.5μg/cm2-hr的峰值，持續(xù)時間(duration)縮短。在實施例1中提供有關(guān)圖2-A的詳細(xì)內(nèi)容。
圖2-B包含從與圖2-A中表示的原型相同的原型制劑測定體外流量數(shù)據(jù)，不同在于粘合劑貯庫包含3％亞油酸和6％油酸作為滲透促進(jìn)劑。測定該制劑一周內(nèi)的體外流量，在約2.5天增加至約4.5μg/cm2-hr的峰值，持續(xù)時間縮短。
圖2-C包含從與圖2-A中表示的原型相同的原型制劑測定體外流量數(shù)據(jù)，只是粘合劑貯庫包含4％亞油酸和8％油酸作為滲透促進(jìn)劑。測定該制劑一周內(nèi)的體外流量，在不到1天內(nèi)增加至約5.5μg/cm2-hr的峰值，持續(xù)時間縮短。圖2中的一系列圖說明了給制劑中加入滲透促進(jìn)劑亞油酸和油酸增加了體外流速，縮短了達(dá)到最大流速的滯后時間。
雖然本發(fā)明的許多優(yōu)選的實施方案涉及包含二氫吡啶類鈣拮抗劑的經(jīng)皮遞送貼劑，本發(fā)明不限于貼劑裝置。如本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的，根據(jù)本發(fā)明，可制備和使用多種包含二氫吡啶類鈣拮抗劑的經(jīng)皮給藥裝置。這樣的經(jīng)皮給藥裝置不限于制品的形式，包括，但不限于制品，例如帶(tape)、貼劑、薄片(sheet)、裹(dressing)或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他形式。通常地，該裝置可以是適于遞送預(yù)先選定量的二氫吡啶類鈣拮抗劑或其它藥物通過皮膚的適宜尺寸的貼劑形式。
根據(jù)上述用于本發(fā)明的多種醫(yī)藥裝置中的固體藥物貯庫層或藥物貯庫粘合層的組合物的說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能使用已知的制備方法制備那些裝置。優(yōu)選地，使用下述的方法制備用于制備本發(fā)明的固體藥物貯庫層和藥物貯庫粘合層的組合物。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供用包含二氫吡啶類鈣拮抗劑的醫(yī)藥裝置治療疾病的方法，該醫(yī)藥裝置使經(jīng)皮藥物流出與哺乳動物的皮膚接觸，優(yōu)選人類皮膚。根據(jù)本發(fā)明，包含二氫吡啶類鈣拮抗劑的裝置可用于治療能使用二氫吡啶類鈣拮抗劑治療的任意病癥，例如慢性和急性高血壓?？蓪⒃撗b置放置在皮膚上，并使其保留足夠的給藥時間以獲得或保持想要的治療效果。構(gòu)成足夠的給藥周期的時間可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮本發(fā)明裝置的流速和治療的病癥來選擇。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的醫(yī)藥裝置可保持一定的藥物流速，使藥物與哺乳動物的皮膚面積接觸醫(yī)藥適宜的給藥周期。
藥物的經(jīng)皮遞送提供了防止發(fā)生與常規(guī)藥物遞送方法有關(guān)的劑量過量和劑量不足問題的方法。當(dāng)藥物由靜脈內(nèi)給藥或口服給藥時，血液中最初的藥物水平快速增加至最大量，其通常高于藥物的治療有效水平。在達(dá)到血液的最大水平后，隨著藥物的分配、代謝、排泄或降解，藥物濃度緩慢降低。最后，藥物的血液濃度降至治療有效水平以下(即，所述的“劑量不足”)。在這一點，需要重新給藥以獲得功效。保持藥物的血液濃度在最低治療有效水平和毒性水平之間是很重要的。獲得這一點的一個方法是更頻繁地給藥患者較低的藥物劑量。然而，在大多數(shù)情況下，由于患者的順應(yīng)性問題，這是不可接受的選擇?？稍O(shè)計藥物的經(jīng)皮遞送以便于藥物的遞送速率與隨后藥物從患者的清除速率接近，因而保持血液中藥物的恒定水平，減少了藥物浪費(fèi)和劑量過量的問題。
經(jīng)皮藥物遞送除了能控制藥物的遞送速率外，其也能提供給藥的舒適的、方便的和非損傷的給藥方法。其也可以減少或消除與口服藥物遞送有關(guān)的胃腸刺激和其它副作用，也可以消除與侵入性遞送方法例如針有關(guān)的患者焦慮。
實施例下述的實施例進(jìn)一步闡述了本發(fā)明，但是當(dāng)然，不應(yīng)當(dāng)解釋為以任何方式限制其范圍。
該說明書中引用的出版物和參考文獻(xiàn)，包括但不限于專利和專利申請，以其引用的全部部分作為整體引入本文作為參考，除非本文中每個單獨的出版物或參考文獻(xiàn)是具體的和單獨地被指出以列出的全部內(nèi)容引入作為參考。本文也將這些申請要求的優(yōu)先權(quán)的任意專利申請按上述描述的出版物和參考文獻(xiàn)的方式引入作為參考。
雖然本發(fā)明已經(jīng)將優(yōu)選實施方案作為重點來描述，但是對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說顯而易見的是可進(jìn)行優(yōu)選的裝置和方法的改變，其意味著本發(fā)明可以以不同于本文描述的具體方式來實施。因此，本發(fā)明包括所有的包含在權(quán)利要求和下述定義的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的修改。
實施例1按表1中標(biāo)明的濕基(wet basis)，混合組分制備藥物-粘合劑溶液，用來制備含有30.0％ w/w的非洛地平、69.5％ w/w的丙烯酸酯粘合劑(Gelva共聚物溶液3071，聚丙烯酸酯，無交聯(lián)劑，無反應(yīng)基團(tuán))和0.5％ w/w的BHT的干組成制劑。在35℃超聲處理30分鐘，將非洛地平分散在醋酸乙酯中。加入丙烯酸酯粘合劑溶液(Acrylate Adhesive Solution)，再在35℃超聲處理混合物30分鐘。加入BHT，在滾壓機(jī)(roller mill)中滾壓約24小時，得到均勻的分散液(dispersion)。使用涂布器以非常低的速率將涂層溶液涂布在釋放襯墊(Medirelease 2249，硅化處理的聚酯膜)上，并使用適宜的計量器來獲得約2毫英寸的干厚度。在干烘箱中于90℃干燥流延膜(cast films)20分鐘以除去溶劑。然后將背膜(Scotchpak 1109，具有鋁層的多層聚合物薄膜)層壓至釋放襯墊上干燥的流延粘合劑(cast adhesive)的暴露表面上。
表1實施例1的制劑
滲透方法使用在線自動采樣設(shè)備測定非洛地平通過人尸體皮的流量。該試驗進(jìn)行了7天，使用40％乙醇shui溶液作為受體溶液，保持在32±0.5℃。從層壓物上切下0.62-cm2面積的圓形貼劑；除去釋放襯墊，將制劑固定在一片皮膚上(角質(zhì)層側(cè))，使干燥的藥物粘合劑層接觸皮膚。將那片皮膚和貼劑一起放置在小室(cell)中，將皮膚層置于藥物粘合劑層和受體溶液之間。在定期性時間間隔點，收集皮膚下流過小室的受體溶液，通過HPLC分析非洛地平的含量。實施例1的滲透結(jié)果顯示在圖2-A中，其用流量(μg/cm2/hr)對時間(hrs)來表示。
實施例2按表2中標(biāo)明的濕基，混合組分制備藥物-粘合劑溶液，用來制備含有30.0％ w/w的非洛地平、60.5％ w/w的丙烯酸酯粘合劑(Gelva共聚物溶液3071，聚丙烯酸酯、無交聯(lián)的、無反應(yīng)性基團(tuán))、3.0％的亞油酸(CrossentialL98，滲透促進(jìn)劑)、6.0％的油酸(高度精煉的油酸，滲透促進(jìn)劑)和0.5％ w/w的BHT的干組成制劑。在35℃超聲處理30分鐘，將非洛地平分散在醋酸乙酯中，加入丙烯酸酯粘合劑溶液，再在35℃超聲處理混合物30分鐘。加入亞油酸、油酸和BHT，混合物在滾壓機(jī)中滾壓24小時，得到均勻的分散液。使用涂布器以非常低的速度將該涂層溶液涂布在釋放襯墊上(Medirelease 2249，硅化處理的聚酯膜)，并使用適當(dāng)?shù)挠嬃科饕缘玫郊s2毫英寸的干燥厚度。在干烘箱中于90℃干燥流延膜20分鐘以除去溶劑。然后將背膜(Scotchpak 1109，具有鋁層的多層聚合物薄膜)層壓至釋放襯墊上干燥的流延粘合劑的暴露表面上。
表2實施例2的制劑
滲透方法按照如在實施例1中描述的實施滲透作用方法。實施例2的滲透結(jié)果顯示在圖2-B中，其以流量(μg/cm2/hr)對時間(hrs)來表示。
實施例3按表3中標(biāo)明的濕基，混合組分制備藥物-粘合劑溶液，用來制備含有30.0％ w/w的非洛地平、57.5％ w/w的丙烯酸酯粘合劑(Gelva共聚物溶液3071，聚丙烯酸酯、無交聯(lián)的、無反應(yīng)性基團(tuán))、4.0％的亞油酸(CrossentialL98，滲透促進(jìn)劑)、8.0％的油酸(高度精煉的油酸，滲透促進(jìn)劑)和0.5％ w/w的BHT的干組成制劑。制備方法與實施例2中描述的相同。
表3實施例3的制劑
滲透方法按照如在實施例1中描述的實施滲透作用方法。實施例3的滲透結(jié)果顯示在圖2-C中，其以流量(μg/cm2/hr)對時間(hrs)來表示。
實施例4按表4中標(biāo)明的濕基，混合組分制備藥物-粘合劑溶液，用來制備含有35.0％ w/w的非洛地平、65.0％ w/w的丙烯酸酯粘合劑(Duro-Tak 87-4098，聚丙烯酸酯-醋酸乙烯酯、交聯(lián)的、羥基)的干組成制劑。將非洛地平加入到丙烯酸酯粘合劑溶液中，用滾壓機(jī)滾壓混合物24小時，得到均勻的分散液。使用涂布器以非常低的速率將涂層溶液涂布在釋放襯墊(Medirelease 2249，硅化處理的聚酯膜)上，并使用適宜的計量器來獲得約2毫英寸的干厚度。在干烘箱中于65℃干燥流延膜20分鐘以除去溶劑。然后將背膜(Scotchpak9733，聚酯膜層壓物)層壓至釋放襯墊上干燥的流延粘合劑的暴露表面上。
表4實施例4的制劑
非洛地平的分析通過HPLC分析制劑來測定非洛地平和存在的降解產(chǎn)物。在0時分析表明存在非洛地平的降解產(chǎn)物，即非洛地平相關(guān)的化合物A。在40℃/75％ RH下儲存該制劑10天來評價其對降解量的影響。在40℃/75％ RH下儲存10天后，觀察到降解量增加。結(jié)果顯示在表4-A中。
表4-A
實施例5按表5中標(biāo)明的濕基，混合組分制備藥物-粘合劑溶液，用來制備含有30.0％ w/w的非洛地平、63.5％ w/w的丙烯酸酯粘合劑(Gelva共聚物溶液3071，聚丙烯酸酯、無交聯(lián)劑、無反應(yīng)性基團(tuán))、2.0％的亞油酸(CrossentialL98，滲透促進(jìn)劑)、4.0％的油酸(高度精煉的油酸，滲透促進(jìn)劑)和0.5％ w/w的BHT的干組成制劑。制備方法與在實施例2中描述的相同。
表5實施例5的制劑
非洛地平的分析通過HPLC分析制劑用來測定非洛地平和存在的降解產(chǎn)物。0時分析表明不存在非洛地平的降解產(chǎn)物，即非洛地平相關(guān)的化合物A。在40℃/75％RH下儲存該制劑12周，并進(jìn)行定期性分析以評價其對降解量的影響。在40℃/75％ RH下儲存12周，沒有觀察到在樣品中降解。這些數(shù)據(jù)證實BHT可有效地防止非洛地平降解為非洛地平相關(guān)的化合物A。
實施例6、7、8和9對于丙烯酸酯粘合劑(具有低Tg的共聚物溶液、聚丙烯酸酯、無交聯(lián)劑、無反應(yīng)性基團(tuán))而言，制備包含35％的藥物和不同比例促進(jìn)劑的如實施例6至9中的四種不同的制劑。按表6至9中標(biāo)明的濕基，混合組分制備藥物-粘合劑溶液，以制備分別在表6至9中詳細(xì)說明的干制劑。使用螺旋槳葉以低速度將非洛地平分散在醋酸乙酯中混合30分鐘。加入丙烯酸酯粘合劑溶液，再以低速度混合混合物30分鐘。加入亞油酸(Crossential L98，滲透促進(jìn)劑)、油酸(高度精煉的油酸，滲透促進(jìn)劑)和BHT(抗氧化劑)(按照各制劑的需要)，再以低速混合30分鐘。然后在滾壓機(jī)中滾壓24小時，得到均勻的分散液。使用涂布器以非常低的速度將該涂層溶液涂布在釋放襯墊(Medirelease 2249，硅化處理的聚酯膜)上，并使用適當(dāng)?shù)挠嬃科饕缘玫郊s3毫英寸的干燥厚度。在干烘箱中于90℃干燥流延膜20分鐘以除去溶劑。然后將背膜(Scotchpak 1109，具有鋁層的多層聚合物薄膜)層壓至釋放襯墊上干燥的流延粘合劑的暴露表面上。
表6實施例6的制劑
表7實施例7的制劑
表8實施例8的制劑
表9實施例9的制劑
A 滲透作用方法使用在線自動采樣設(shè)備測定非洛地平通過人尸體皮的流量，該試驗進(jìn)行7天，使用40％ aq.乙醇溶液作為受體溶液，保持32±0.5℃。從層壓物上切下0.62-cm2面積的圓形貼劑；除去釋放襯墊，將該制劑固定在一片皮膚上(角質(zhì)層側(cè))，使干燥的藥物粘合劑層接觸皮膚。將那片皮膚和貼劑放置在小室中，將皮膚層置于藥物粘合劑層和受體溶液之間。在定期性時間間隔點，收集皮膚下流過小室的受體溶液，通過HPLC分析非洛地平的含量。
分別在圖3-A、3-B、3-C和3-D中顯示實施例6至9的滲透結(jié)果，其以流量μg/cm2/hr對時間hrs來表示。
實施例10、11、12和13對于丙烯酸酯粘合劑(具有高Tg的共聚物溶液、聚丙烯酸酯、無交聯(lián)劑、無反應(yīng)性基團(tuán))而言，制備包含35％的藥物和不同比例促進(jìn)劑的如實施例10至12中的四種不同的制劑。按表10至12中標(biāo)明的濕基，混合組分制備藥物-粘合劑溶液，以制備分別在表10至12中詳細(xì)說明的干制劑。按照如在實施例6、7、8和9中的描述實施制備方法。
表10實施例10的制劑
表11實施例11的制劑
表12實施例12的制劑
B.
表13實施例13的制劑
C 滲透作用方法按照如在實施例6、7、8和9中描述的實施滲透試驗的步驟。
分別在圖4-A、4-B、4-C和4-D中顯示實施例10至13的滲透結(jié)果，其以流量(μg/cm2/hr)對時間(hrs)來表示。
實施例14、15、16、17和18對于丙烯酸酯粘合劑(具有中等Tg的共聚物溶液、聚丙烯酸酯、無交聯(lián)劑、無反應(yīng)性基團(tuán))而言，制備包含35％的藥物和不同比例促進(jìn)劑的如實施例14至18中的五種不同的制劑。按表14至18中標(biāo)明的濕基，混合組分制備藥物-粘合劑溶液，用來制備分別在表14至18中詳細(xì)說明的干制劑。按照如在實施例6、7、8和9中的描述實施制備方法。
表14實施例14的制劑
表15實施例15的制劑
表16實施例16的制劑
表17實施例17的制劑
表18實施例18的制劑
D.滲透作用方法按照如在實施例6、7、8和9中描述的實施滲透試驗的方法。
實施例14至18的滲透結(jié)果分別顯示在圖5-A、5-B、5-C、5-D和5-E中，其以流量μg/cm2/hr對時間hr來表示。
盡管本發(fā)明已經(jīng)參照其某些示范性實施方案進(jìn)行了描述，在不背離本發(fā)明的范圍下，那些本領(lǐng)域技術(shù)人員可對本發(fā)明描述的實施方案實施多種改變。本文使用的術(shù)語和說明被列舉出僅僅用于闡述，而不意味著作為限定。特別地，盡管本發(fā)明已經(jīng)通過實施例進(jìn)行了描述，各種組合物和方法將實施其中描述的發(fā)明概念。盡管本發(fā)明已經(jīng)用各種術(shù)語和某些實施方案進(jìn)行了描述，本發(fā)明的范圍并不意味著，也不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是，受此限制，特別地保留可通過本文的教導(dǎo)建議的這樣的其它修改或?qū)嵤┓桨?，特別地它們也落入本文附加的權(quán)利要求的寬度和范圍內(nèi)。那些本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到在如下述權(quán)利要求和它們的等同物定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)，各種改變都是可能的。
權(quán)利要求
1.經(jīng)皮遞送裝置，包括背層；和固定在背層一側(cè)的粘合劑基質(zhì)貯庫，其包含二氫吡啶類鈣拮抗劑和脂肪酸滲透促進(jìn)劑.
2.權(quán)利要求1的經(jīng)皮遞送裝置，其中脂肪酸滲透促進(jìn)劑有效地在24小時內(nèi)總共增加經(jīng)皮遞送5％。
3.權(quán)利要求2的經(jīng)皮遞送裝置，其中脂肪酸滲透促進(jìn)劑有效地在24小時內(nèi)總共增加經(jīng)皮遞送至少20％。
4.權(quán)利要求1的經(jīng)皮遞送裝置，其中粘合劑基質(zhì)貯庫基本上不含溶劑。
5.權(quán)利要求1的經(jīng)皮遞送裝置，其中粘合劑基質(zhì)貯庫包含兩種或多種不同的脂肪酸滲透促進(jìn)劑。
6.權(quán)利要求5的經(jīng)皮遞送裝置，其中兩種不同的脂肪酸滲透促進(jìn)劑在不飽和度方面不同。
7.權(quán)利要求1的經(jīng)皮遞送裝置，其中二氫吡啶類鈣拮抗劑占所述粘合劑基質(zhì)貯庫的20％重量或更多。
8.權(quán)利要求1的經(jīng)皮遞送裝置，其中二氫吡啶類鈣拮抗劑占粘合劑基質(zhì)貯庫的超過20％重量。
9.權(quán)利要求1的經(jīng)皮遞送裝置，其中二氫吡啶類鈣拮抗劑占所述粘合劑基質(zhì)貯庫的25％重量或更多。
10.權(quán)利要求1的經(jīng)皮遞送裝置，其中丙烯酸酯聚合物占粘合劑基質(zhì)貯庫中聚合物的50％重量或更多。
11.權(quán)利要求1的經(jīng)皮遞送裝置，其中所述制劑還包括穩(wěn)定劑，其中所述的穩(wěn)定劑防止二氫吡啶類鈣拮抗劑的降解。
12.權(quán)利要求11的經(jīng)皮遞送裝置，其中穩(wěn)定劑為BHT。
13.權(quán)利要求1的經(jīng)皮遞送裝置，其中背層是不透明的。
14.權(quán)利要求1的經(jīng)皮遞送裝置，其中二氫吡啶類鈣拮抗劑為非洛地平.
15.權(quán)利要求1的經(jīng)皮遞送裝置，其中二氫吡啶類鈣拮抗劑為伊拉地平。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過皮膚遞送二氫吡啶類鈣拮抗劑用于治療高血壓的經(jīng)皮遞送裝置。該裝置包括背層和粘合劑基質(zhì)貯庫。所述粘合劑基質(zhì)貯庫固定在背層的一側(cè)，可包含二氫吡啶類鈣拮抗劑和至少一種脂肪酸滲透促進(jìn)劑。
文檔編號A61K31/455GK1929827SQ200580008127
公開日2007年3月14日 申請日期2005年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月14日
發(fā)明者詹姆斯·奧斯本, 米納爾·查萬 申請人:拉維法姆實驗室股份有限公司