專利名稱：：用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)-相關(guān)疾病的nmda受體拮抗劑和mao-抑制物或gadpf-抑制物的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療中4區(qū)神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)-相關(guān)疾病，如帕金森病和阿爾茨海,默病的《且合4勿和方法。
背景技術(shù)：
：?jiǎn)伟费趸敢种苿?MAOi，A或B)在臨床上凈皮用于神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)精神醫(yī)學(xué)疾病癥狀的治療，包括帕金森病(PD)抑郁癥，和兩性抑郁癥。其優(yōu)越性歸因于對(duì)于胺(例如，多巴胺，五羥色胺，酪胺和2-苯-(基)乙胺)降解酶的抑制活性以及未闡明的自由-基去除活性。最近，據(jù)才艮道，前述第二種活性與甘油醛-3-磷酸脫氬酶(GAPDH)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的抗性相關(guān)。顯然，GAPDH凈皮發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移進(jìn)入凋亡細(xì)胞的細(xì)胞核并且其核內(nèi)的水平與多種疾病，包4舌帕金森病，阿爾茨海默病和亨廷頓病相關(guān)。然而，單胺氧化酶(MAO)抑制劑的治療與許多衰弱副作用相關(guān)從而限制了其使用。這些副作用包括，例如，反胃，眩暈，頭昏，昏暈，腹痛，混亂，幻覺(jué)，口干，多夢(mèng)，運(yùn)動(dòng)障礙，頭痛。這樣，需要一種治療性藥物，其保留或加強(qiáng)了MAO抑制劑(MAOi)和其他拮抗GAPDH介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡(GAPDHai)的組合物的療效并且減少或消除這些不良副作用。發(fā)明概述一般而言，本發(fā)明提供了通過(guò)給予病人N-曱基D-天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑和MAO抑制劑(指"MAOi，，)或GAPDH介導(dǎo)的細(xì)J包凋亡的拮抗劑(指"GAPDHai,(例如，司來(lái)吉蘭(selegiline)和雷薩吉蘭(rasagiline))的結(jié)合，治療CNS-相關(guān)疾病，如帕金森病和阿爾茨海默病的組合物和方法。這里所述的結(jié)合的治療可以減緩或防止CNS-相關(guān)疾病或癡呆相關(guān)或由之引起的癥狀，例如，失意，平纟軒缺失，幻覺(jué),抑郁癥，4晉覺(jué)，興奮，低迷，交流障礙，i人知缺失，性一各改變，4晉亂,和失眠。在存在或不存在介導(dǎo)釋》文成分的情況下，NMDA受體拮抗劑，MAO抑制劑或GAPDHai,或兩種藥物都可以制備成可控的緩釋形式，從而獲得最大的療效并減少不良副作用?？傊?，此種類型產(chǎn)生了更穩(wěn)定的作為時(shí)間函^:的C比率(Cratio),其中C比率表示兩種活性成分間測(cè)定的濃度比<直。當(dāng)涉及一種藥物時(shí)，術(shù)語(yǔ)"C，，指在任何時(shí)間病人樣本(例如，血液，血清，腦脊液)中的藥物濃度。這樣，一種藥物的"C平均(Cmean)"指一段時(shí)物的平均濃度。藥物的"C最大(Cmax)"指規(guī)定時(shí)限內(nèi)任何時(shí)間測(cè)得的該藥物的最大濃度?？傊@種類型產(chǎn)生了更穩(wěn)定的作為時(shí)間函數(shù)的Cratio,其中Cratio表示兩種活性成分間測(cè)定的濃度比值。這樣，NMDA受體拮抗劑和MAO抑制劑或GAPDHai相關(guān)的Cratio在0.4-2.5之間。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，在給藥后1小時(shí)，少于50%的NMDA受體拮抗劑，MAO或GAPDHai,或兩者都^皮轉(zhuǎn)運(yùn)入循環(huán)或神經(jīng)系統(tǒng)。藥物成分可以制備成適合于口服，局部透皮，皮下，靜脈內(nèi)，鼻腔內(nèi)，或吸入的輸送形式。任意地，藥物成分可以制備成懸浮液，膠嚢，片劑，栓劑，洗劑，片，或裝置(例如皮下移植可4妄受的輸送裝置或吸入泵)。雖然本發(fā)明中的方法和組合物可<吏用4壬何無(wú)-毒NMDA受體拮抗劑，但4交^f氐的和中等親和力的NMDA受體拮抗劑是更適合的(見(jiàn)，例如，Parsonsetal.,Neuropharmacology34:1239-58,1995)。這些NMDA受體拮抗劑的毒性比高親和NMDA受體拮抗劑具明顯減少，而這種毒性在到達(dá)或4妄近治療劑量時(shí)可顯示其4青神副作用。這才羊，NMDA受體4吉#元?jiǎng)┛梢允?，?aminoadamantine派生物，包括美金剛胺(1-氨基-3,5-二烷基金剛烷)，金剛乙胺(1-(l-氨基乙基)金剛烷)，或金剛(烷)胺(l-氨基乙基-金剛烷)。MAO抑制劑或GAPDHai是從顯示了抑制細(xì)胞凋亡的藥物類別中選取的，包括那些被認(rèn)為與MOA抑制物作用類似的，自由基清除劑或具顯示可抑制GAPDH介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的藥物(見(jiàn)，例如,Chuangetal"AnnualReviewofPharmacologyandToxicology,45:269-290,2004),包括L-deprenyl/SELEGILINETM,desmethyldeprenyl,N腸propargyl-I(R)-aminoindan/Rasagaline,phenelzine綠RDILTM，tranycypromine/PARNATETM，CGP3466,Furazolidone,Isocarboxazid/MARPLAN(OxfordPharm),PargylineHCl,PargylineHCl和methyclothiazide,ProcarbazineHCl/Matulane(SigmaTan)。通過(guò)提供劑量?jī)?yōu)化或釋》文調(diào)控以減少每種藥物相關(guān)的副作用，是本發(fā)明與先前研究的區(qū)別之處。某些實(shí)施方案中，給予病人的NMDA受體拮抗劑給藥物量可以相等于，或少于典型的給予病人的NMDA受體拮抗劑癥合藥物量。例如，與典型的非緩釋或無(wú)MAOi或GAPDHai活性情況下每天10-20mg劑量相比，引起病人有效反應(yīng)(包括副作用)的美金剛胺劑量為每天2.5-40mg。相似地，某些實(shí)施方案中，給予病人MAOi或GAPDHai的劑量要少于當(dāng)不存在控制或延緩釋放及NMDA受體拮抗劑情況下為了獲得相同的針對(duì)CNS-相關(guān)疾病的治療效果l合予病人的MAOi或GAPDHai劑量。當(dāng)然，某些實(shí)施方案中，耳關(guān)合^f吏用NMDA受體拮抗劑和MAOi或GAPDHai的劑量少于其分別的單獨(dú)Y吏用量，并具有相似或更高的療效。這些歲丈應(yīng)可能是附加的或增S文的，々。下所述。某些實(shí)施方案中，相對(duì)于不存在對(duì)釋放，給藥模式進(jìn)行控制及NMDA受體拮抗劑情況下給予的MAOi或GAPDHai的劑量，給予病人的MAOi或GAPDHai的劑量可以更高。某些實(shí)施方案中，相對(duì)于不存在對(duì)釋放，給藥模式進(jìn)行控制及MAOi或GAPDHai的情況下給予的NMDA受體拮抗劑劑量，給予病人的NMDA受體拮抗劑的劑量可以更高。在優(yōu)選實(shí)施方案中，NMDA拮4元?jiǎng)┖蚆AOi或GAPDHai可以混合成單一組合物并制備成口服，藥片或透鼻吸收形式?？蛇x;也，在一'卜時(shí)，兩小時(shí)，三小時(shí)，六小時(shí)，十二小時(shí)，或二十四小時(shí)內(nèi)，兩種藥物可以分別以獨(dú)立的形式相繼llr送。如果分別給藥，兩種藥物可以以相同或不同的途徑l會(huì)藥，并4姿一天三次，一天兩次，一天一次，或兩天一次癥合藥。除非另有定義，這里使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)相同于本發(fā)明所屬的領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員所共認(rèn)的意義。雖然與這里所述適的方法和材料如下所述。所有的出版物，專利申請(qǐng)，專利，其它引述的參考文獻(xiàn)，都通過(guò)在此引述而全部合并于文本。若有沖突，將以本說(shuō)明書(shū)，包括定義部分為準(zhǔn)。此外，材料，方法，及實(shí)施例4又作為例i正而非限制性。除非另有定義，所有分布和百分?jǐn)?shù)都按照重量區(qū)分。本方法的其他特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)將在以下詳細(xì)的描述和外又利要求中體現(xiàn)。圖1顯示了作為dC/dt減少的結(jié)果，NMDA受體拮抗劑調(diào)控釋》丈的示意圖。圖2A-2C為一系列顯示了受調(diào)控釋放的化合物的釋放特征和Cratio的示意圖。圖3A和3B為預(yù)先12小時(shí)調(diào)控釋放和預(yù)先24小時(shí)調(diào)控釋放的比專支示意圖。具體實(shí)施方式本發(fā)明提供了治療或防止CNS-相關(guān)疾病，如帕金森病，阿爾茨海默病的方法和組合物。該組合包括第一種成分…NMDA受體拮抗劑和第二種成分---MAO抑制物或GAPDH介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡抑制物。給予該組合的治療，乂人而減少或防止癥狀，或可選i也，減緩CNS-相關(guān)疾病的發(fā)展。理想地，這兩種藥物中的一種，或兩種，被制備成緩釋形式，從而在所期望的時(shí)期內(nèi)提供一種對(duì)于治療效應(yīng)足夠高的濃度和合適的濃度比率，^f旦對(duì)于防止由病人中任一種藥物成分的過(guò)多水平引起的副作用而言，其水平是足夠低的。谷氨酸鹽在神經(jīng)失調(diào)中的作用興奮性氨基酸受體是大腦中興奮突觸傳導(dǎo)(例如，神經(jīng)元刺激)的最主要的介導(dǎo)者，參與正常和非正常中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能的的各個(gè)方面。主要的興奮受體，N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體和其相關(guān)的鈞(Ca2+)通透性離子通道是由谷氨酸鹽和其共-^敫活甘氨酸;敫活的。NMDA受體活性和隨后的Ca2+流入是長(zhǎng)-時(shí)期增效(學(xué)習(xí)和記憶相關(guān))所必需的。異常的谷氨酸鹽受體活性已經(jīng)與大量的神經(jīng)退化情形相關(guān)聯(lián)。在這種關(guān)系中，可能由于谷氨酸鹽上升水平引發(fā)非正常NMDA受體活性，可以導(dǎo)致受體離子通道的持續(xù)活性(通常持續(xù)數(shù)分鐘而非毫秒)，從而使Ca2+上升。過(guò)多的Ca2+流入通常導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性NO的增力口，自由基的增加，細(xì)胞-細(xì)胞間通訊的衰減，興奮性氨基酸的過(guò)量釋放，鄰近神經(jīng)元的不恰當(dāng)刺激，最后導(dǎo)致細(xì)力包死亡(細(xì)l包凋亡)。這4羊，減少谷氨酸鹽介導(dǎo)的興奮毒的策略是必須的，特別是那些能抑制過(guò)度刺激的結(jié)果并保留正常谷氨酸鹽活性的策略。NMDA受體拮^t劑特定的NMDA受體拮抗劑具有削弱高水平谷氨酸鹽活性的能力而不逆反地影響大腦中正常谷氨酸活性。其中多凄t由于與在開(kāi);^丈狀態(tài)下的Ca2+通道相互作用而^^皮稱為無(wú)竟?fàn)幜Φ霓卓箘?。其中最安全的形?例如，美金剛胺，(memantine))所起的作用在某種意義上為堵塞并快速離開(kāi)通道。這些藥物具有良好的全身系統(tǒng)安全特性，具有相當(dāng)精密的作用范圍。MOA抑制物和GAPDHai已知的特定的調(diào)節(jié)MOA活性的藥物，及其^f也通過(guò)清除自由基顯示了細(xì)l包凋亡4中制作用或顯示GAPDH介導(dǎo)的細(xì)J包凋亡4中制作用的藥物是本發(fā)明的主題。此類中的一種成員是丙炔苯丙胺(deprenyl)/SelegmneTM,其被認(rèn)為通過(guò)抑制威脅神經(jīng)元的自由基生成，減弱氧化負(fù)荷從而降低細(xì)胞凋亡的危險(xiǎn)性，并抑制引發(fā)細(xì)胞凋亡的GAPDH轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。這些藥物顯示了優(yōu)良的活性特征，但受其毒性和與食物的交互作用所限從而限制了其應(yīng)用。反-鏈寡核苷酸和RNAi寡核苷酸由于其顯然的調(diào)節(jié)能力也作為本發(fā)明的主題的其他藥物。獨(dú)特的聯(lián)合歲支應(yīng)本發(fā)明的一個(gè)方面是將這些藥物制備成某種形式，具有足夠的耳關(guān)合活性效應(yīng)并減少副作用。在這種情況下由這些藥物活性才幾制之間新的協(xié)同作用得到合適的成分間的比例。特定的NMDA受體^吉抗劑可有效i也阻止多余的Ca2+,乂人而通過(guò)減少細(xì)月包內(nèi)自由基的破壞性并可能減少細(xì)胞內(nèi)活性NO種類的效應(yīng)而緩解細(xì)胞凋亡。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過(guò)特定的MAO抑制物和GAPDHais與特定的NMDA受體拮抗劑協(xié)同作用減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+的水平的機(jī)制。這些MAO或GAPDH介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的抑制物阻止細(xì)胞質(zhì)中GAPDH通過(guò)核膜進(jìn)入細(xì)胞核進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)/翻譯。這樣，本發(fā)明的化合物可以在相同的生物途徑進(jìn)4亍兩-點(diǎn)直才妾干涉，其在病人中具有未預(yù)并+的和增效的效果。NMDA受體拮抗劑和MAO抑制物或GAPDHai的凄t量和比例可以是多樣的，4吏其治療效應(yīng)最大化并且毒性或安全性問(wèn)題最小化。在特定實(shí)施方案中，NMDA受體拮抗劑可以由其正常劑量的20%至100%范圍內(nèi)變動(dòng)，而MAO抑制物或GAPDHai可以由其正常劑量的20%至100%范圍內(nèi)變動(dòng)。準(zhǔn)確的比例將才艮據(jù)治療的情況變動(dòng)。在特定實(shí)施方案中，美金剛胺的用藥量可以為每天2.5至40mg,而1-丙炔苯丙胺用藥量為1至10mg/天。i亥形式的優(yōu)點(diǎn)特定的NMDA受體拮抗劑，如美金剛胺，其可穿透血-腦屏障，可在腦組織的細(xì)胞外體液和全身的血清中具有相似的濃度。理想地，NMDA受體拮抗劑應(yīng)當(dāng)以一定的濃度存在，減少疾病的癥狀而不引發(fā)^f吏人衰弱的副作用。然而在目前的劑量形式下，這些藥物，其中一些具有相當(dāng)長(zhǎng)的半衰期，需要將初始劑量逐步升級(jí)或"滴定"以防止初始給藥相關(guān)的副作用。這導(dǎo)致難以達(dá)到恰當(dāng)?shù)牟∪诉m應(yīng)性，而用于治療調(diào)節(jié)神經(jīng)或神經(jīng)精神疾病(neuropyschiatric)的復(fù)雜的給藥物量進(jìn)度表將進(jìn)一步使其惡化。因此，需要進(jìn)行特別設(shè)計(jì)以控制的藥物釋放，減少并延緩血漿峰值水平，而不影響藥物的效力范圍。當(dāng)通常與迅速釋放形式相關(guān)的衰弱副作用處于最低時(shí)將得到治療用藥水平。此外，為獲得具有療效的血清水平上的血清峰值和潛在的延緩期而進(jìn)行緩釋的結(jié)果，通常給藥頻率將降低至，例如，每天給藥一次或兩次，,人而提高病人的適應(yīng)'性禾口耐性。相應(yīng)地，本發(fā)明將NMDA受體拮抗劑和MAO抑制物或GAPDHai組合給藥以提高療效并防止兩種藥物中的非期望的副作用。例如，可以通過(guò)使用釋放-控制方法和協(xié)同聯(lián)合治療，其都體現(xiàn)了本發(fā)明的方面，使包括與NMDA受體拮抗劑用藥相關(guān)的#青神和i人知缺失副作用在嚴(yán)重度和發(fā)生頻率上有所減少。并且，可以通過(guò)控制釋》文和前述的耳關(guān)合治療的協(xié)同作用<吏與4吏用MAO抑制物或GAPDHai相關(guān)的副作用在嚴(yán)重度和頻率上有所減少。此外，這種形式的活性藥物成分的控制-釋i文可以獲得給藥期間期望的Cmax/Cmean特征值和治療期間持續(xù)的和最佳的活性成分濃度比率。給藥的模式本發(fā)明的化合物可以以局部或全身形式，或補(bǔ)給或持續(xù)釋放形式給藥。在首選的實(shí)施方案中，NMDA受體拮抗劑，MAO抑制物或GAPDHai,或兩種藥物可以被制備成受控的，緩釋形式(如這里所述)。例如，4是供受控釋i文NMDA受體拮抗劑，MAO抑制物或GAPDHai,或其兩者的藥物成分可以與所期望的藥物或具有一種或多種額外成分的藥物進(jìn)^f亍組合而^皮制備，當(dāng)對(duì)病人給藥時(shí)，使相應(yīng)的藥物在特定時(shí)間段內(nèi)以目標(biāo)速率進(jìn)行釋放。這些藥物可以通過(guò)口月良，透皮或鼻內(nèi)途徑《會(huì)藥。適宜地，這兩種成分以提供期望效果的形式給藥，該效果源自化合物中第一種和第二種成分?？蛇x地，在第一種和第二種藥物在進(jìn)入病人體內(nèi)之前^皮混合成一種單一形式。這種組合可以方便地通過(guò)亞-分離成包含合適數(shù)量的第一種和第二種藥物的單^立劑量而完成。單位劑量形式可以是，例如，一種月交嚢或藥片，或含有合適數(shù)量這的些成分的包裹形式。單位劑量形式中活性成分的質(zhì)量可以根據(jù)所治療的情況的特殊需要而變化或調(diào)整?？蛇x地，組合物中的NMDA受體拮抗劑可以不和MAO抑制物或GAPDHai混合，直到它們進(jìn)入病人體內(nèi)。這樣，術(shù)語(yǔ)"組合物"包括了將NMDA受體拮抗劑和MAO抑制物或GAPDHai以制備成分離的形式并分別纟合藥的形式。例如，NMDA受體拮抗劑和MAO抑制物或GAPDHai可以在兩天，一天，18小時(shí)，12小時(shí)，l小時(shí)，半小時(shí)，15分鐘，或更短的時(shí)間內(nèi)分別給藥。每種藥物的可以按多重，單一膠嚢或藥片對(duì)病人進(jìn)行分別給藥?？蛇x地，NMDA受體拮抗劑和MAO抑制物或GAPDHai可以在藥物組合物中以分離形式存在，在藥物組合物進(jìn)入病人體內(nèi)之前它們并不混合?；旌峡梢园l(fā)生在對(duì)病人給藥之前。如需要，NMDA受體拮抗劑和MAO抑制物或GAPDHai可以聯(lián)合其他治療形式癥合藥，如，藥物，外考牛的，或其他干涉治療方法。當(dāng)聯(lián)合包括了非-藥物治療時(shí)，只要能獲得組合物和其他治療形式的聯(lián)合-作用療效，非-藥物治療可以在任何合適的時(shí)間進(jìn)行才喿作。例如，在適當(dāng)?shù)那闆r下，當(dāng)給予治療藥物后暫時(shí)移除非_藥物治療數(shù)天甚至數(shù)星期時(shí)，仍能獲得有益的效果。NMDA受體拮抗劑成分通常，只要當(dāng)在組合物中使用時(shí)其是無(wú)毒性的，任何無(wú)毒"無(wú)毒性"按一種相對(duì)理解而^f吏用，并且其意指任何已經(jīng)一皮美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局("FDA")認(rèn)可用于人體治療，或仍在建立調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)和才喿作，經(jīng)FDA允i午用于人體給藥的物質(zhì)。期望地，NMDA受體拮抗劑為一種氨基金剛烷化合物。合適的氨基金剛烷化合物在此領(lǐng)域中是已知的，例如，美金剛胺(l-氨基-3,5-二烷基金剛烷)，金剛乙胺(1-(-氨基乙基)金剛烷)，金剛(烷)胺(l-氨基乙基-金剛烷)，及其藥物可接受鹽。美金剛胺在美國(guó)專利3,391,142,5,891,885,5,919,826,6,187,338中有所描述。金岡'J(烷)胺在美國(guó)專利3,152,180，5,891,885,5,919,826,6，187,338中有所4苗述。在美國(guó)專利4,346,112,5,061,703，5,334,618,6，444，702,6,620,845,6,662,845中描述了吝頁(yè)夕卜的aminoadamantane4匕合4勿。戶斤有這些專利通過(guò)在》匕引述而全部合并于文本。如有需要，NMDA受體拮抗劑可以包括一種或多種氨基金剛烷化合物，當(dāng)作為組合物中的一部分使用時(shí)其是無(wú)毒性的。相應(yīng)地，氨基金剛烷化合物當(dāng)與組合物中的第二種藥物共同使用時(shí)是無(wú)毒性的，而在缺失組合物中的第二種藥物時(shí)給予病人氨基金剛烷化合物則是有毒的。術(shù)語(yǔ)"無(wú)毒性，，按一種相對(duì)理解而使用，并且其意指任何已經(jīng)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局("FDA")認(rèn)可用于人體治療，或仍在建立調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)和才喿作，經(jīng)FDA允"i午用于人體給藥的物質(zhì)。更多的NMDA受體拮抗劑包括，例如，克他命，依利羅地，艾芬;也爾，雙索西平，立馬醋胺，^立莫三n秦，利魯唑，阿替加萘，苯環(huán)己哌啶，氟吡啶，塞福太，非氨酯，精胺亞精胺，佐依莫帕米，右美沙芬((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)和其代謝物，右美沙芬((+)-3-羥基-N-曱基嗎啡喃)藥物可接受鹽或酯，或任何上述的代i射前體。當(dāng)提供NMDA受體拮抗劑，NMDA受體拮抗劑進(jìn)入病人體內(nèi)后大約2至8小時(shí)，其以Cmax/Cmean值約為2的比率釋放。藥物組合物可以制備成一種形式，提供例4中顯示數(shù)量的美金剛胺，可為1至80mg/天，5至40mg/天，或10至20mg/天；金剛烷胺的用量為25至500mg/天，25至300mg/天，或100至300mg/天；右美沙芬用量為1至5000mg/天，1至1000mg/天，100至800mg/天，或200至500mg/天。兒童劑量應(yīng)低于成人使用劑量。表l.人類和大鼠中選定NMDAr拮抗劑的藥物代動(dòng)力學(xué)化合物人類PK參考文獻(xiàn)美金剛胺56小時(shí)NamendaNDAsubmission21-487金剛乙胺25小時(shí)Chladeketal,In.J.ClinPharm39:179-184三環(huán)脊胺16小時(shí)Aoki,etal.ClinPharm.26:729-736(1979)第二種藥物成分MAO水P制物或GAPDH介導(dǎo)的細(xì)月包凋亡的4中制物合適的MAO抑制物或GAPDHai包括，例如，L-丙炔苯丙胺/SELEGILINE,去曱丙炔苯丙胺，N-丙炔醇-I(R)-氨基茚滿/Rasagaline,去曱丙炔苯丙胺，苯乙肼/NARDILTNTM,反苯環(huán)丙胺/PARNATETM，CGP3466，吹喃峻酮，異卡波肼/MARPLAN(OxfordPharm),優(yōu)降寧，優(yōu)降寧和甲氯p塞。秦，鹽酸丙卡巴肼/Matulane(SigmaTan)。[源于上述的TF插入列表],GAPDH的反義鏈或RNAis。組合物中MAO抑制物或GAPDHai的劑量依賴于使用的特定的藥物，如以下例4所示，典型地為lmg/天至200mg/天。例如，組合物中的L-丙炔苯丙胺在成人中可以為1至10mg/天，而雷薩吉蘭為1至20mg/天?？?凋亡劑量可以比這些典型的4吏用量更低。兒童劑量應(yīng)低于成人使用劑量。表2.人類和大鼠中選定的MAO抑制物/GAPDHai的藥物代i動(dòng)力學(xué)化合物人類PK參考文獻(xiàn)丙炔苯丙胺/司來(lái)吉蘭1.5-8.6小時(shí)Barretetal"Am.J.ofTher"m4:298-313,1996去曱丙炔苯丙胺3.8-9.5小時(shí)Barretetal"Am.J.ofTher.,m4:298-313,1996N-丙炔醇-l(R)-氨基茚滿/雷薩吉蘭1.8小時(shí)Sternetal"MovementDisorders,19:916-923,2004在代表性實(shí)施方案中，當(dāng)^^予主體(例如，一種哺乳動(dòng)物如人類)治療時(shí)至少50%的NMDA受體拮抗劑以緩釋劑量形式提供，給藥后大約2至8小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，NMDA受體拮抗劑的Cmax/Cmean值約為1.5。如經(jīng)i殳計(jì)，NMDA受體拮抗劑的釋》文可以是單相的或多相的(例如，兩相的)。此夕卜，MAO抑制物或GAPDHai可以制備成纟爰釋形式，在應(yīng)會(huì)藥后大約2至8小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)其Cmax/Cmean值約為2。此外，控制釋放形式可導(dǎo)致其最初的濃度梯度(dC/dt)要小于立即釋放形式，適宜地90%小于立即釋;^文形式(見(jiàn)圖1)。成^f分的最佳比例除這里殺又述的特定的組合之外，由第一種氨基金剛烷化合物和MAO抑制物或GAPDHai制備的組合物，可以通過(guò)測(cè)試由所選的氨基金剛烷化合物和MAO抑制物或GAPDHai制備的組合物減弱癡呆-相關(guān)疾病(例如，帕金森病和阿爾茨海默病)癥狀的能力被鑒定。例1中描述了選擇這種比例的實(shí)施例，其中兩種成分的最佳聯(lián)合比例由體外神經(jīng)元試驗(yàn)，或例2中的體內(nèi)模型進(jìn)行評(píng)估。與分別獨(dú)立測(cè)定獲得相同療效所需的NMDA受體拮抗劑和MAO水P制物或GAPDHai的相同劑量相比，合適的纟且合物是那些提高了療效或得到更低的治療副作用的一定數(shù)量的NMDA受體拮抗劑和MAO抑制物或GAPDHai。通過(guò)這里的療效我們獲得了增強(qiáng)的針對(duì)疾病或癥狀的療效和/或減少的副作用。對(duì)于每一種藥物，劑量對(duì)于治療的成功和病人的健康是重要的一個(gè)因素。任何情況下，在特定范圍，醫(yī)師將根據(jù)病人的性別，年齡，體重，病理階^R和其他參數(shù)決定最佳的劑量。在一些情況下，可能需要用超出藥物包裝范圍的劑量給予病人治療。這些情況對(duì)于藥物師和獸醫(yī)是明顯的。用于特殊纟會(huì)藥途徑的形式組合可以以藥物組合物^是供，其對(duì)于特殊的輸送類型是最佳的。例如，用于口服的藥物組合物是用此領(lǐng)域中已知的藥物可接受載體制備的?？梢杂幂d體將組合物中的藥物制備成，例如，藥片，藥丸，膠嚢，溶液，懸浮液，持續(xù)釋放形式；病人口服攝取的4分末，液體或凌是月交。可選地，本發(fā)明中的組合物可以通過(guò)許多策略透皮給藥，包:括那些在美國(guó)專利5,186,938,6,183,770,4,186,800和WO89/09051中敘述的方法。將組合物進(jìn)行修飾的益處是這兩種峰值都具有相當(dāng)高的皮膚滲透性，而副作用和藥代動(dòng)力學(xué)變異性則與MAO抑制物，丙炔苯丙胺司來(lái)吉蘭TM的第一個(gè)代謝產(chǎn)物相關(guān)。含有NMDA受體拮抗劑和/或組合物中的第二種藥物的藥物組合物可以由壓力瓶，噴霧器或干粉吸入器形成的氣霧劑給藥。用于噴霧器的合適的推進(jìn)物質(zhì)包括，例如，二氯二氟-甲烷，三氯氟4<曱烷，二氯四氟乙烷和二氧化多友。劑量可以通過(guò)才是供閥而決定，乂人而，ir送一定凄t量的加壓氣霧劑組合物。吸入或噴霧的組合物包括藥物可接受的水相或有機(jī)相溶液，或其混合、液:容解的溶液或懸浮、液，或4分末。液體或固體組合物可以包含上述的合適的藥物可4妄受U武形劑。適宜地，組合物通過(guò)口服，鼻內(nèi)或呼吸道途徑給藥發(fā)揮局部或全身效應(yīng)。適宜地，無(wú)菌的藥物可接受溶劑中的組合物可以用惰性氣體進(jìn)行噴霧。來(lái)源于噴霧裝置的霧狀溶液可以直接吸入，或噴霧裝置可以與一種面具，罩或間歇正壓呼吸裝置相連。來(lái)源于裝置的以合適方式輸送的溶液，懸浮液或粉末組合物可以適宜地通過(guò)口服或鼻腔給藥。在某些實(shí)施方案中，例如，與吸入^合藥相比，組合物可以通過(guò)透鼻輸送到達(dá)篩狀板，能夠通過(guò)嗅覺(jué)通路將活性藥物輸送入CNS并筒化全身治療。通常用于這種給藥途徑的裝置包括美國(guó)專利6,715,485。通過(guò)這種途徑輸送的組合物可以增加CNS中的劑量或減少身體負(fù)擔(dān)，減少與特定藥物相關(guān)的全身毒性威脅。適合于其他給藥途徑的額外形式包4舌直腸月交嚢或藥纟全。對(duì)于藥栓，傳統(tǒng)的固著物和載體可以包括，例如，聚亞烷基二醇或甘油三酸酯；這些藥栓可以由組合物制備成，其包含的活性成分范圍為0.5%至10%,適宜》也1%-2%。組合可以有選擇地為容器輸送形式，提供連續(xù)長(zhǎng)期輸送，例如，輸送期為30天，60天，90天，180天，或1年。容器可以為生物適應(yīng)的材料如鈦制備而成。長(zhǎng)期輸送形式對(duì)于慢性疾病的病人是非常有用的，保證^是高了病人適應(yīng)性，并增加組合物的穩(wěn)定性。連續(xù)長(zhǎng)期llr送形式見(jiàn)，例如，美國(guó)專利6,797,283，6,764,697,6,635，268,6,648,083。如需要，這些成分可以以試劑盒形式才是供。試劑盒可以額外包括使用試劑盒的說(shuō)明書(shū)。在某些實(shí)施方案中，試劑盒包括一個(gè)或多個(gè)含有NMDA受體拮抗劑的容器，及，獨(dú)立地，含有MAO4中制物或GAPDHai的一個(gè)或多個(gè)容器。在另一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒提供了混合了NMDA受體拮抗劑和MAO抑制物或GAPDHai的一個(gè)或多個(gè)容器。試劑盒包括了治療癡呆-相關(guān)疾病的治療性有效劑量的藥物?？诜刂?釋》文形式如上所述，NMDA受體拮抗劑，MAO抑制物或GAPDHai,或這兩種藥物可以以控制的，緩釋形式提供。在一種實(shí)施方案中，至少50%，90%，95%，96%,97%，98%，99%，或甚至過(guò)度的99%o的NMDA受體拮抗劑在緩釋劑量形式中被提供。釋放特性，例如，預(yù)期時(shí)間內(nèi)NMDA受體拮抗劑和MAO抑制物或GAPDHai的釋it范圍，可以通過(guò)在給定時(shí)間范圍內(nèi)計(jì)算特定時(shí)間的Cmax/Cmean<直方侵j也進(jìn)禾呈測(cè)定。這才羊，在對(duì)主體(例如，一種哺乳動(dòng)物如人類)給藥時(shí)，在給藥后約1，1.5,2小時(shí)至6，8，9,12,18,21，24小時(shí)間的NMDA受體拮抗劑的Cmax/Cmean約為2.5,2,1.5,1.0。如經(jīng)i殳計(jì)，NMDA受體拮抗劑的釋放可以是單相的或多相的(例3口，兩相)?！坟巴猓琈AO承卩制物或GAPDHai可以制備成緩釋組合物形式，在給藥后約l,1.5,2小時(shí)至6,8，9，12,18,21,24小時(shí)內(nèi)的Cmax/Cmean約為2.5，2,1.5,1.0。此領(lǐng)域中具有普通^支術(shù)的人—員可以用NMDA受體拮抗劑和MAO抑制物或GAPDHai及下述的制備方法制備具有期望釋放特性的組合物。如表2所示，這些種類中每個(gè)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性在3小時(shí)至60小時(shí)的范圍內(nèi)變化。這才羊，本發(fā)明的一個(gè)方面是才兆選合適的形式使得在廣泛的時(shí)期(理想地為2到24小時(shí))獲得接近穩(wěn)定的濃度特性，從而保持兩種成分恒定的比例以達(dá)到最優(yōu)治療效果。在給藥后約1，1.5，2小時(shí)至6，8,9,12，18,21,24小時(shí)內(nèi)，在0.4至2.5間的CRATIO是適宜的。輸送這種恒定的，可測(cè)的特性的形式是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案。獲得期望釋放特性的大量方法3。下f斤述。制備組合物的合適的方法，其中第一種成分，第二中成分，或兩種成分以緩釋-形式^是供，包括了美國(guó)專利4,606,909中所該參考文獻(xiàn)描述了一種控制釋》文多重單位形式，當(dāng)該形式(例如，藥丸或藥片)在動(dòng)物胃總崩解時(shí)(見(jiàn)，例如，3列，26行5列，104亍6歹'j，294亍9列，164亍)，可以形成多種形式的獨(dú)立包裝或孩i月交嚢單位。每一種獨(dú)立的包裝或樣M交嚢單位部分-交聯(lián)的充分同源核，其中包含保守地可溶活性物質(zhì)微粒，該核被能充分抵抗胃部環(huán)境而可在小腸環(huán)境中裂解的包裹物所包裝?？蛇x地，組合物可以用美國(guó)專利4,769,027描述的方法制備。相應(yīng)地，包括藥物可接受材津+(例如，糖/淀粉，鹽，蠟)微粒的纟爰釋形式可以用含有NMDA受體拮抗劑的水通透行聚合矩陣包裹，并用水-通透膜進(jìn)一步包裹，形成可分散的水溶性特殊核形成材料。組合物中的一種或兩種成分可以額外地才艮據(jù)美國(guó)專利4,897,268中描述的方法制備，包括了一種生物可接受的，生物降解的孩t月交嚢輸送系統(tǒng)。這樣，NMDA受體拮抗劑可以制備成一種組合物形式，其包含通過(guò)單獨(dú)i也將一定凄t量的美金剛胺裝入樣O交嚢獲得的三-通J求形孩史粒的組合物，例如，裝入以不同速度降解的不同共聚物賦形劑，從而以預(yù)先設(shè)定的速率釋放美金剛胺進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。一定凄t量的這種凝:4立可以是此類共聚物I武形劑，其中核活性成分在i會(huì)藥后立刻釋》i:,從而在最初時(shí)間輸送活性成分。第二級(jí)一定數(shù)量的微粒是這種類型的賦形劑，其在第一級(jí)數(shù)量輸送的藥物開(kāi)始下降后輸送包裹好的藥物成分。第三級(jí)數(shù)量的成分可以用不同的賦形劑包裹，其導(dǎo)致了在第二級(jí)數(shù)量輸送的藥物開(kāi)始下降后開(kāi)始輸送。輸送的速度可以改變，例如，通過(guò)改變聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)包裝中丙交酯/乙交酯的比例。其他可以使用的聚合體包括聚曱醛聚合物，聚原磷酯，聚酰胺酯，聚己酸內(nèi)酯和其共聚物，聚碳酸酯，polyhydroxybuterate和其共聚物,polymaleamides,copolyaxalates和多糖?？蛇x地，組合物可以按美國(guó)專利5,395,626中描述的方法制備，并以多層控制釋放藥物劑量形式為特征。劑量形式包含純化的包裹微粒，其中每種具有多層和一個(gè)含有NMDA受體拮抗劑和/或MAO抑制物或GAPDHai的核，使得藥物含有核并且至少一種其他藥物活性成分層面被控制釋放障礙層包裹，從而使多層包裹微粒提供至少兩種水溶性藥物的控制釋放層。在某些實(shí)施方案中，這里所述的組合物的第一種成分和第二中成分可以制備成單一的或分離的藥物組合物。"藥物或藥理可接受"包括當(dāng)對(duì)動(dòng)物，或人類給藥是不產(chǎn)生副作用，過(guò)敏或其他不良反應(yīng)的分子實(shí)體和組合物。"藥物可接受的載體"包括任何和所有溶劑，分散劑，包裹物，抗生素和抗真菌藥物，等滲和吸收延緩藥物和類似物。這些介質(zhì)和藥物在維持藥物活性中的使用在本領(lǐng)域中是已知的。除了任何與活性成分不相容的常少見(jiàn)介質(zhì)或藥物范圍外，其在治療性組合物中的作用是預(yù)期的。輔助的活性成分也可以整合入組合物中。"藥物可4妄受的鹽"包括酸才艮鹽，其由無(wú)才幾鹽形成，例如，鹽酸或石粦酸，或有才幾酸如乙酸，草酸，酒石酸，苯基乙醇酸，和類似物。由自由羧基基團(tuán)形成的鹽也可以來(lái)源于無(wú)機(jī)基團(tuán)，例如，鈉，鉀，銨，或氫氧化鐵，和有機(jī)基團(tuán)如異丙胺，三曱胺，組氨酸，普魯卡因和類似物。才艮據(jù)目前的發(fā)現(xiàn)，制備藥物或藥理組合物的方法對(duì)于那些本領(lǐng)域中的才支術(shù)人員是已知的。制備和給藥的通常^支術(shù)見(jiàn)"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,TwentiethEdition,"LippincottWilliams&Wilkins，Philadelphia,PA。藥片，膠嚢，粉末，顆粒，糖衣丸，凝膠，漿，藥膏，溶液栓劑，注射劑，吸入劑和氣霧劑是這些形式的實(shí)施例。使用舉例的方法，緩釋口服形式可以用本領(lǐng)域中已知的其它方法制備。例如，分別的或共同的活性藥物成分的合適的緩釋形式可以為模塊藥片組合物。合適的模塊形成材料包括，例如，蠟(例如，巴西棕櫚蠟，蜂蠟，石蠟，地蠟，蟲(chóng)漆，脂肪酸，和脂肪醇)，油，^更油或脂肪(例:^，力更油菜并予油，蓖麻油，牛脂，棕櫚油，和大豆油)，及聚合體(例如，羥基丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，羥基丙基曱基纖維素，和聚乙二醇)。其4也合適的模塊制備材料是微晶纖維素，粉末纖維素，羥基丙基纖維素，乙烷纖維素，其他載體，和填充物。藥片也可以包含顆粒，包裹的粉末，或小球。藥片也可以是多-層的。多-層的藥片對(duì)于明顯具有不同藥代動(dòng)力學(xué)特性的活性成分是特別適合的?？蛇x地，最后的藥片可以是包裹的或非包裹的。包裹組合物典型地包含一種非可溶的模塊聚合體(大約占包裹組合物重量的15-85%)和一種水溶性材料(大約占包裹組合物重量的15-85%)?？蛇x地，一種腸聚合體(大約占包裹組合物重量的1-99%)也可以使用或包括其中。合適的水溶材料包括聚合體如聚乙二醇，羥基丙基纖維素，羥基丙基曱基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，低分子量材料如糖(例如，乳糖，蔗糖，果糖，甘露醇和類似物)，鹽(例如，氯化鈉，氯化鉀和類似物)，有才幾酸(例如，富馬酸，琥珀酸，乳酸，酒石酸)，和其組合物。合適的腸聚合體包括羥基丙基曱基纖維素，醋酸琥珀酸鹽，羥基丙基甲基纖維素，鄰苯二甲酸鹽，聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸鹽，纖維素乙烯鄰苯二曱酸鹽，纖維素乙烯三蜜蠟石，蟲(chóng)漆，玉米蛋白，和含有羧基的聚曱基丙烯酸酯。根據(jù)包裹屏障的特性如用于包裹組合物的主要成分或混合成分或溶劑的玻璃傳導(dǎo)溫度，包裹的組合物可以是可塑劑。合適的可塑劑可以加入至包裹組合物重量的0-50%,并包"fe,例如，鄰苯二曱酸二乙酯，檸檬酸酯，聚乙二醇，甘油，乙酰甘油酯，二丁基脊二酸鹽，蓖麻油。如經(jīng)設(shè)計(jì)，包裹組合物可以包括一種裝填物。才艮據(jù)包裹組合物的總重量，裝填物的數(shù)量可以為占重量的1%至99%，并可以為不溶性材料如二氧化硅，二氧化鈦，滑石，瓷土，氧化鋁，淀粉,粉末纖維素，MCC，或波拉克林鉀。包裹癥且合物可以在有才幾溶劑或無(wú)才幾溶劑或其癥且合物中作為溶液或乳液使用。如果應(yīng)用溶液，才艮據(jù)溶解固體物的總重量，溶劑將占重量的25-99%。合適的溶劑為水，低濃度乙醇，低濃度氯代烴類，酮，或其組合物。如果應(yīng)用乳液，根據(jù)乳液中聚合材料的數(shù)量，溶劑將占重量的25-97%。主要的溶劑為水。這里所述的藥物組合物也可以包括一種載體，如溶劑，分散劑，包裹劑，抗生素和抗真菌藥物，等滲和吸收延緩藥物。這些介質(zhì)和藥物在藥物活性物質(zhì)中的<吏用是本領(lǐng)域所已知的。藥物可4妻受的鹽也可以用于該組合物，例如，礦物鹽如氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，；粦酸鹽，或碌b酸鹽，也可以是有才幾酸鹽如醋酸鹽，proprionates，丙二酸，或安息香酸鹽。纟且合物也可以包括「、液體，如水，鹽溶液，甘油，乙醇，也可以是濕潤(rùn)劑，乳化劑，或pH緩沖液。脂質(zhì)體，如美國(guó)專利5,422,120,WO95/13796,WO91/14445,或EP524968B1中所描述的，也可以用作載體。制備控制釋》文形式的其^f也方法見(jiàn)，例如，美國(guó)專利5,422,123,5,601,845，5，912，013,6,194,000，這些參考文獻(xiàn)通過(guò)在此引述而全部合并于文本。非口力艮形式制備輸送透皮吸收小片的方法在本領(lǐng)域中是已知的，包括以下名又述的，侈寸^口，美國(guó)專利5,186,938和6,183,770,4,861,800,4,284,444。由于許多MAO抑制物，包括L-deprenyl的第一階段的代謝問(wèn)題，在這種情況下小片是特別有用的。小片可以控制皮膚-滲透活性成分的釋放，持續(xù)時(shí)間為12小時(shí)，24小時(shí)，3天，7天。在一個(gè)實(shí)施方案中，2-倍于日使用量的NMDA受體拮抗劑被與MAO抑制物或GAPDHai—起置入非-揮發(fā)液體中。才艮據(jù)這里試驗(yàn)的藥物數(shù)量，可以在12至72小時(shí)內(nèi)進(jìn)行合適的釋放。這種形式的透皮制備物含有1%至50%的活性成分。本發(fā)明中的組合物以黏性的，非-揮發(fā)液體形式提供。適宜地，組合物中的兩種成分具有至少10一mole/cm々小時(shí)的滲透速率。至少％的活性材料將在小時(shí)內(nèi)滲入皮膚。特定形式的透皮吸收可以通過(guò)本4頁(yè)i或中才示準(zhǔn)的方法觀寸定(例嗩口，F(xiàn)ranzetal.,J.Invest.Derm.64:194-195(1975))。在某些實(shí)施方案中，例如，組合物可以通過(guò)透鼻4餘送到達(dá)篩狀板，能夠通過(guò)嗅覺(jué)通路將活性藥物輸送入CNS并簡(jiǎn)化全身治療。通常用于這種鄉(xiāng)會(huì)藥途徑的裝置包4舌在美國(guó)專利6,715,485。通過(guò)這種途徑輸送的組合物可以增力aCNS中的劑量或減少身體負(fù):扭，減少與特定藥物相關(guān)的全身毒性威脅。制備以透皮裝置輸送的藥物組合物的方法在本領(lǐng)域中是已知的，如下所述，美國(guó)專利3,992,518;5,660,848;5756115。適用本組合物進(jìn)行治療的癥狀任何具有或處于癡呆-相關(guān)疾病的病人，如帕金森病和阿爾茨海默病，可以用這里敘述的組合物和方法進(jìn)行治療。4艮據(jù)本發(fā)明進(jìn)4亍治療的神經(jīng)元-相關(guān)疾病為動(dòng)脈癡呆，阿爾茨海默型老年癡呆,級(jí)小認(rèn)知病損，Lewy身體癡呆,Huntington's疾病癡呆,Pick's疾病，朊蛋白疾病-相關(guān)癡呆，HIV-相關(guān)癡呆，額顳頁(yè)癡呆，海馬硬Jt-相關(guān)癡呆，腦病-相關(guān)疾病，和神經(jīng)元退化相關(guān)癡呆，包括神經(jīng)脫髓鞘疾病(例如，多重硬化(MS),多發(fā)性腦白質(zhì)病(PML),disseminatednecrotizingleukoencephalopathy(DNL),急性播散性腦脊髓炎，schilder疾病，腦橋中央髓鞘溶解癥(CPM),輻射i不死，Binswanger疾病(SAE),Guillain-Barre綜合癥，腦蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，急性播散性腦脊髓炎(ADEM)急性橫貫性脊髓炎，急性病毒腦炎，腎上腺腦蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(ALD),腎上腺脊髓神經(jīng)病，AIDS-空泡性脊髓病，實(shí)-驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性脊髓炎(EAE)，實(shí)-驗(yàn)性自身免疫性神經(jīng)炎(EAN),HTLV-相關(guān)的脊髓病，Leber's遺傳性視神經(jīng)萎縮，亞急性硬化性全腦炎，和熱帶下月支痙攣性癱瘓，Parkinson's疾病，阿爾茨海默疾病，元毒體-相關(guān)疾病，精神失調(diào)(例如，情緒，抑郁，憂慮，阻抑缺失失調(diào)，孤獨(dú)癥，行為/行動(dòng)失調(diào)，奮力障礙，飲食失調(diào)，胎兒酒精綜合癥，學(xué)習(xí)能力丟失，智力延緩，情緒失調(diào)，演講和語(yǔ)言，藥物濫用，自殺，圖雷特癥(Tourette，sdisorder),和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙綜合癥，4木克和痙攣性失調(diào)(例如，癲癇癥)，疼痛(例如，中一區(qū)和外周的，包括急性的，慢性的和神經(jīng)性的)，偏頭痛和急性抑制神經(jīng)失調(diào)如外傷和打擊。<壬<可情況可以用這里所述的方法和組合物進(jìn)行治療。纟且合物的j吏用用組合物對(duì)病人的治療可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行調(diào)整。用組合物治療的步文果可以用量^ft的方法通過(guò)測(cè)定病人癥狀而評(píng)估，例如，關(guān)注復(fù)發(fā)頻率的減少，或延緩癥狀惡化的時(shí)間的增加。在一種成功的治療中，病人的情況將有改良(例如，復(fù)發(fā)的頻率將減少，或延^爰癥狀惡4匕的時(shí)間將增加)。實(shí)施例本發(fā)明將以下列非限制性實(shí)施例加以說(shuō)明實(shí)施例1:測(cè)定最佳協(xié)同作用的體外實(shí)驗(yàn)本實(shí)馬全中我們運(yùn)用Parsons(Parsons,CGetal"Neuropharmacology38:85-105,1999)和Weller(Welleretal"BrainResearch613:143-148,1993)描述的方法。筒要地，13-14-天初始培養(yǎng)的大鼠胚胎皮質(zhì)被加入至llmm孔培養(yǎng)板，保持37。C，95%空氣/5%(:02。為減少非-神經(jīng)元細(xì)胞的數(shù)量，在細(xì)胞培養(yǎng)的第三天加入1(T6M濃度的抗有絲分裂胞核嘧i定阿4立伯糖苷(araC)。在谷氨酸鹽處理之前，培養(yǎng)基被HEPES-纟爰沖調(diào)控鹽溶液Ph7.4(HCSS)替換。細(xì)胞用lmM谷氨酸鹽加上試驗(yàn)組合物或參考組合物，MK-801孵育。室溫孵育IO分鐘后，除去該溶液并用無(wú)-血清的MEM加上試-驗(yàn)組合物或參考組合物^齊才奐，細(xì)月包在標(biāo)準(zhǔn)條件下于37。C培養(yǎng)24小時(shí)。細(xì)胞經(jīng)形態(tài)學(xué)纟企測(cè)后，對(duì)照和試-瞼培養(yǎng)物的上清^皮收集并分析LDH活性。劑量范圍研究首先用于測(cè)定美金剛胺的ED50，期望的范圍為l-10um。司來(lái)吉蘭的ED50用相似的方法測(cè)定。隨后進(jìn)4亍了isobolic的試-險(xiǎn)，其中藥物以EDXXs至ED100的分?jǐn)?shù)進(jìn)行聯(lián)合(i"列^口，ED50:ED50,ED25:ED75,等)。建立凄t^居圖表。^口果^式-瞼點(diǎn)位于圖中ED50點(diǎn)的直線之下，則該聯(lián)合是具有協(xié)同作用的，位于直線上是附加的，而位于直線上方是抑制的。源自isobolic線的最大協(xié)同作用的點(diǎn)是最佳的比例。這是最佳的穩(wěn)定階段比率(Crati。,ss)并將根據(jù)組成物的半衰期調(diào)整。實(shí)施例2:測(cè)定最佳穩(wěn)定-階段濃度比率(C^in。。)的體內(nèi)方法最佳穩(wěn)定-階l更濃將才艮據(jù)PD的MPTP方法測(cè)定(FredrikssonA，DanyszW，QuackGandArcherT.2001.JNeuralTransm108:167-187),-f旦任何相應(yīng)的CNS才莫型都可以用于此目的。簡(jiǎn)要地，小鼠用MPTP注射sc,按80mg/kg每隔24小時(shí)注射，持續(xù)8-9周以建立穩(wěn)定的Parkinsonian癥狀。動(dòng)物用L-dopa處理，按20mg/kgsc,每天注射共5天/每周注射共5周。L-dopa-抗性MPTP小鼠在》文入一個(gè)活性測(cè)定房間前用試-險(xiǎn)組合物或鹽溶液進(jìn)行給藥。小鼠注射L-dopa或鹽溶液并記錄3小時(shí)的運(yùn)動(dòng)活性。劑量范圍研究首先用于測(cè)定美金剛'晚的ED50,期望的范圍為l-10um。1-deprenyl的ED50用相似的方法測(cè)定。隨后進(jìn)4亍了isobolic的試-驗(yàn)，其中藥物以EDXXs至ED100的分?jǐn)?shù)進(jìn)行聯(lián)合(例如，ED50:ED50，ED25:ED75，等)。建立數(shù)據(jù)圖表。如果試驗(yàn)點(diǎn)位于圖中ED50點(diǎn)的直線之下，則該聯(lián)合是具有協(xié)同作用的，位于直線上是附加的，而位于直線上方是抑制的。源自isobolic線的最大協(xié)同作用的點(diǎn)是最佳的比例。這是最佳的穩(wěn)定階段比率(Crati。,ss)并將根據(jù)組成物的半衰期調(diào)整。實(shí)施例3:NMDA受體拮抗劑和MOA抑制物的組合物本發(fā)明的組合物的代表性的聯(lián)合范圍如下所示組合治療的成人劑量MAO抑制物或GAPDHai(mg/天)NMDA藥物mg/天L丙炔苯丙胺/司來(lái)吉蘭去曱丙炔苯丙胺雷薩吉蘭美金剛胺/2.5-400.5-100.5-100.5-2.0金剛(烷)胺/50-3000.5-100.5-100.5-2.0金岡'J乙胺/50國(guó)2000.5-100.5-100.5-2.0實(shí)施例4:美金剛胺和L-丙炔苯丙胺組合物的釋》文特性下表顯示了釋放特性。累計(jì)部分是從形式模塊中釋放至血清或內(nèi)臟中的藥物成分凄史量(例嗦口，U.S.P.N.4，839,177)。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>實(shí)施例5:含有美金剛胺和L-丙炔苯丙胺組合物的藥片治療的美金剛胺和L-丙炔苯丙胺脈動(dòng)釋放劑量形式被制備成三個(gè)獨(dú)立的部分。三者都獨(dú)立制備成藥片，每種具有不同的釋放特性，隨后將三種藥片裝入凝膠膠嚢并關(guān)閉封口。三種藥片的纟且成io下戶斤示。成分功能每片所含劑量藥片1(立即釋放)美金剛胺活性藥物8mgL-丙炔苯丙胺活性藥物5mg二水化磷酸二鈣稀釋藥26.6mg微晶纖維素稀釋藥26.6mg淀4分乙醇酸鈉分解質(zhì)1.2mg石更脂酸4美滑潤(rùn)劑0.6mg藥片2(給藥后3-5小時(shí)持續(xù)釋放)美金剛胺活性藥物8mgL-丙炔苯丙胺活'性藥4勿5mg二水化石粦酸二鈣稀釋藥26.6mg微晶纖維素稀釋藥26.6mg淀4分乙醇酸鈉分解質(zhì)1.2mg石更脂酸4美滑潤(rùn)劑0.6mgEudragitRS30D緩釋包裹材料4.76mg滑石包裹成分3.3mg三乙基檸檬酸包裹成分0.95mg藥片3(給藥后7-9小時(shí)持續(xù)釋放)<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>藥片由獨(dú)立藥物孩M立的濕潤(rùn)顆粒和其他核成分，用流動(dòng)床制粒機(jī)制備，或直接壓縮組合物成分而制備。藥片l是一種立即釋放形式，其在給藥后1-2小時(shí)釋放活性藥物。藥片2和3包裹有緩釋包裹材料，用通常的包裹技術(shù)如噴霧-包裹或類似方法制備。上述藥片中列出的具體成分可以被其他功能相似的成分替代，例如，稀釋藥，固著劑，滑潤(rùn)劑，裝填物，包裹物，和類似物。該膠嚢對(duì)病人口服給藥將得到三次脈沖的釋放特性，最初從第一種藥片中充分迅速釋放的美金剛胺和L-丙炔苯丙胺，給藥后3-5小時(shí)/人第二種藥片中釋》丈的美金剛胺和L-丙炔苯丙胺，*合藥后7-9小時(shí)從第三種藥片中釋放的美金剛胺和L-丙炔苯丙胺。療效特性在范圍內(nèi)為接近線性，并導(dǎo)致濃度特性。實(shí)施例7:含有美金剛胺和L-丙炔苯丙胺組合的樣l粒實(shí)施例6的方法被重復(fù)，除了含有-藥物的微粒替代藥片而使用。微粒的第一部分通過(guò)將藥物包裹惰性支持材料，如乳糖，而制備，其可提供第一次(立即釋放)脈沖。微粒的第二部分通過(guò)用一定數(shù)量的腸包裹材料包裹立即釋》文微粒而制備，可有效提供3-7小時(shí)的藥物釋放-自由階段。微粒的第三部分通過(guò)將只具有第一種微粒部分半數(shù)利他林劑量的立即釋放微粒，用大量腸包裹材料包裹，有效提供7-12小時(shí)的藥物釋放-自由階段。三組孩史?？梢匀鐚?shí)施例3中所述裝入膠嚢，或在存在緩沖藥物的情況下進(jìn)行壓縮，制備成一個(gè)脈沖釋放藥片。最后的釋^:特性在12小時(shí)范圍內(nèi)接近線性?？蛇x地，三組藥物微?？梢匀缟纤霰惶峁┖桶胨幬?包裹的乳糖微粒。示范的釋放特性顯示于圖2A-2C,—系列圖顯示了釋》文組合物釋力丈特性和CRATIO。這種產(chǎn)物可以^f呆持兩種成分間幾乎穩(wěn)、定的比例，當(dāng)時(shí)間范圍為2至16小時(shí)時(shí)，其變4b范圍為2倍至0.5倍的平均Cratio(設(shè)定為1)。除獲得期望的釋放特性之外，這種聯(lián)合形式將顯示首選的0.2v.0.5的濃度增加。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>實(shí)施例8:提供美金剛胺和L-丙炔苯丙胺緩釋的小片如上所述，NMDA受體拮抗劑的纟爰釋形式可以制備成局部纟合藥形式。美金剛胺透皮小片形式可以按上述方法制備，例如，U.S.P.Ns.6，770,295禾口6,746,689,這^^文獻(xiàn)通過(guò)在:t匕引述而全部合并于文本。為制備藥物-內(nèi)在-黏性丙烯酸鹽，5g的美金剛胺和4g的L國(guó)丙炔苯丙胺4奪、溶解入llg乙醇并加入20gDurotak387-2287(Nationalstarch&Chemical,U.S.A)。用覆蓋4義(例力口，RKPrintCoatInstr。Ltd,TypeKCC202controlcoater)將藥物凝膠覆蓋于支持膜上(Scotchpak1012;3MCorp.,U.S.A.)。覆蓋層厚度為400,。laminate置室溫干燥20分鐘，隨后置40。C30分鐘。聚酯釋放襯墊被碾壓于干燥藥物凝膠之上。剪成小片后保存于2-8。C直至使用(用小袋包裝)。小片上的美金剛胺濃度范圍為5.6-8mg/cm2,L-丙炔苯丙胺濃度范圍為2.8-6.5mg/cm2。圖3A和3B本實(shí)施例為預(yù)期12小時(shí)和24小時(shí)的控制釋;^文(實(shí)施例7)的比l交圖。這些圖顯示該組合物幾乎連續(xù)的輸送優(yōu)勢(shì)，及建立正確的穩(wěn)定-階段比率(Cratio,ss)的重要性，從而調(diào)整濃度劑量使之達(dá)到最優(yōu)化。實(shí)施例9:提供金剛烷胺和l-丙炔苯丙胺持續(xù)釋放的小片可以持續(xù)釋放金剛烷胺和i-丙炔苯丙胺的小片和sele可以按如下方法制備。才莫塊小片經(jīng)丙烯酸鹽才莫塊覆蓋組成lmm厚的聚烯烴泡沫材料(作為一種閉合支持物)，該丙烯酸聚合物中包括了金剛烷胺，1-丙炔苯丙胺和一種透皮-滲透藥物。通過(guò)混合金剛烷胺(占重量的20%);1-deprenyl(占重量的20%);丙烯酸聚合物(Durotak.RTM.387-2052,占重量的75%);透皮-滲透藥物；乙酰丙酮化鋁(Al(ACAC)3,占重量的0.4%,作為交^:劑)制備該才莫塊，并加入乙醇直至成均一狀態(tài)。均一的組合物用手動(dòng)涂膠機(jī)以平均厚度270pm覆蓋于聚烯烴襯托上。覆蓋襯托置5(TC干燥1小時(shí)蒸發(fā)乙醇。最后的干燥小片重量約為50g/m2。等同物采用不超過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)的手段，本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到或可以確信這里所述的具體方法的大量等同物。這些等同物被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)并被下列權(quán)利要求所包含。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的條件下，對(duì)本發(fā)明可以進(jìn)行各種替代，更改和修正。其他方面，優(yōu)勢(shì)，和修正也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在本申請(qǐng)中所引用的所有參考文獻(xiàn)，授權(quán)的專利，和公開(kāi)的專利申:清的內(nèi)容都通過(guò)在此引述而全部合并于文本。4十對(duì)本發(fā)明和其實(shí)施方案，可以選擇這些專利，申請(qǐng)和其它文獻(xiàn)中的適當(dāng)?shù)某煞?，過(guò)考呈，禾。方法。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，其包括(a)NMDA受體拮抗劑；(b)第二種藥物，其所述的藥物是單胺氧化酶(MAO)抑制物或GADPH抑制物；并且(c)藥物可接受的載體；其中的NMDA受體拮抗劑，所述的第二種藥物，或其兩者是延緩釋放劑量形式。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的NMDA受體拮抗劑以延緩釋放劑量形式提供。3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中，當(dāng)所述的NMDA受體拮抗劑進(jìn)入病人體內(nèi)后大約2至6小時(shí)，所述的NMDA受體枯抗劑的Cmax/Cmean值約為2或更小。4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的NMDA受體拮抗劑和所述的第二種藥物相應(yīng)的Cratio值為0.4-2.5。5.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中在所述的藥物組合物中的至少50%的所述的NMDA受體拮抗劑以延緩釋放形式提供。6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中在所述的藥物組合物中的至少95%的所述的NMDA受體拮抗劑以延緩釋放形式提供。7.才艮據(jù)4又利要求6的藥物組合物，其中在所述的藥物組合物中的基本上所有所述的NMDA受體拮抗劑以延緩釋》文形式^是供。8.4艮據(jù)4又利要求2的藥物組合物，其中所述的藥物組合物進(jìn)入病人體內(nèi)后i小時(shí)，至少99%所述的NMDA受體拮抗劑保持所述的緩釋劑量形式。9.才艮據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的第二種藥物以延緩釋放形式提供。10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述的第二種藥物進(jìn)入病人體內(nèi)后大約2到至少6小時(shí)，所述的第二種藥物Cmax/Cmean<直約為2或更小。11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述的第二種藥物進(jìn)入病人體內(nèi)后大約2到至少12小時(shí)，所述的第二種藥物Cmax/Cmean^f直約為2或更小。12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述的NMDA受體拮抗劑進(jìn)入病人體內(nèi)后大約2到至少6小時(shí)，所述的NMDA受體拮抗劑Cmax/Cmean值約為2或更小。13.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的NMDA受體拮抗劑和所述的第二種藥物以延緩釋放形式提供。14.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的NMDA受體拮抗劑是一種aminoadamantine派生物。15.才艮才居一又利要求14的藥物組合物，其中所述的aminoadamantine派生物是美金剛胺(l-氨基-3，5-二》克基金剛烷)，金剛乙胺(1-(l-氨基乙基)金剛烷)，或金剛(烷)胺(l-氨基乙基-金剛烷)。16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，其中所述的aminoadamantine派生物是美金剛胺(1-氨基-3,5-二火克基金剛烷)。17.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的第二種藥物是司來(lái)吉蘭，雷薩吉蘭，去甲基丙炔苯丙胺，CGP3466,苯乙肼，或反苯環(huán)丙胺。18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述的第二種藥物是司來(lái)吉蘭。19.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的NMDA受體拮抗劑是美金剛胺，其中所述的第二種藥物是司來(lái)吉蘭。20.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的藥物組合物制備成口服，靜脈內(nèi)，局部透皮，鼻腔內(nèi)，或吸入的輸送形式。21.才艮據(jù)4又利要求20的藥物組合物，其中所述的藥物組合物制備成懸液，膠嚢，藥片，栓劑，洗劑，或貼片。22.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的NMDA受體拮抗劑是和所述的第二種藥物以單位劑量形式提供。23.4艮據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，與當(dāng)NMDA受體拮抗劑在不存在所述的第二種藥物時(shí)給藥以獲得相同的治療CNS-相關(guān)疾病的治療效果所需的NMDA受體拮抗劑凄t量相比，其中在所述的藥物組合物中的所述的NMDA受體拮抗劑的數(shù)量更少。24.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，與當(dāng)?shù)诙N藥物在不存在所述的NMDA受體拮抗劑時(shí)給藥以獲得相同的治療CNS-相關(guān)疾病的治療效果所需的第二種藥物數(shù)量相比，其中在所述的藥物組合物中的所述的第二種藥物的凄t量更少。25.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的NMDA受體拮抗劑以一定劑量存在于藥物組合物中，在所述的NMDA受體拮抗劑在缺失所述的第二種藥物的情況下以該劑量對(duì)所述的主體給藥將是有毒性的。26.才艮據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的第二種藥物以一定劑量存在于藥物組合物中，在所述的第二種藥物在缺失所述的NMDA受體拮抗劑的情況下以該劑量對(duì)所述的主體給藥將是有毒性的。27.—種治療CNS-相關(guān)情況的方法，包4舌給予需要的主體治療性有歲丈劑量的包4舌NMDA受體拮抗劑和第二種藥物的組合物，其中所述的第二種藥物是MAO抑制物或GADPH抑制物。28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述的NMDA受體拮抗劑以延緩釋放形式提供。29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述的NMDA受體拮抗劑進(jìn)入病人體內(nèi)后大約2到至少6小時(shí)，所述的NMDA受體4吉4元?jiǎng)〤max/Cmean^f直約為2或更小。30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述的NMDA受體拮抗劑進(jìn)入病人體內(nèi)后大約2到至少12小時(shí)，所述的NMDA受體拮:阮劑Cmax/Cmean《直約為2或更小。31.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中在所述的藥物組合物中的至少50%的所述的NMDA受體拮抗劑以延緩釋放形式提供。32.4艮據(jù)4又利要求31的方法，其中在所述的藥物組合物中的至少95%的所述的NMDA受體拮抗劑以延緩釋放形式提供。33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中在所述的藥物組合物中的基本上所有所述的NMDA受體拮抗劑以延緩釋》丈形式提供。34.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述的藥物組合物進(jìn)入主體后1小時(shí)，至少99%所述的NMDA受體拮抗劑^f呆持所述的緩釋劑量形式。35.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述的第二種藥物以延緩釋放形式提供。36.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述的第二種藥物進(jìn)入病人體內(nèi)后大約2到至少6小時(shí)，所述的第二種藥物Cmax/Cmean值約為2或更小。37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中所述的第二種藥物進(jìn)入病人體內(nèi)后大約2到至少12小時(shí)，所述的第二種藥物Cmax/Cmean<直約為2或更小。38.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述的NMDA受體拮抗劑進(jìn)入病人體內(nèi)后大約2到至少6小時(shí)，所述的NMDA受體拮#元?jiǎng)〤max/Cmean<直約為2或更小。39.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述的NMDA受體拮抗劑是4氐親合性NMDA受體拮抗劑。40.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述的NMDA受體拮抗劑是aminoadamantine派生物。41.才艮據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述的aminoadamantine派生物是美金剛胺(1-氨基-3,5-二烷基金剛烷)，金剛乙胺(l-(l-氨基乙基)金剛烷)，或金剛(烷)胺(l-氨基乙基-金剛烷)。42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述的aminoadamantine派生物是美金剛胺(l-氨基-3，5-二烷基金剛烷)。43.^4居^l利要求27的方法，其中所述的第二種藥物是其中所述的第二種藥物是司來(lái)吉蘭，雷薩吉蘭，去甲基丙炔苯丙胺，CGP3466，苯乙肼，或反苯環(huán)丙胺。44.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述的NMDA受體拮抗劑是美金剛胺，其中所述的第二種藥物是司來(lái)吉蘭。45.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述的CNS-相關(guān)疾病是帕金森病，阿爾茨海默病，或多重石更化癥。46.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述的NMDA受體拮抗劑通過(guò)口月良，靜脈內(nèi)，鼻腔內(nèi)，或吸入豐lr送。47.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述的第二種藥物通過(guò)口服，省爭(zhēng)脈內(nèi)，鼻腔內(nèi)，或吸入llr送。48.才艮據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述的NMDA受體拮抗劑和所述的第二種藥物同時(shí)^合藥。49.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述的NMDA受體拮抗劑和所述的第二種藥物以單一組合物纟會(huì)藥。50.才艮據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述的NMDA受體拮抗劑和所述的第二種藥物相繼給藥。51.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述的NMDA受體拮抗劑和所述的第二種藥物在24小時(shí)內(nèi)#合藥。52.^4居權(quán)利要求27的方法，其中所述的NMDA受體拮抗劑和所述的第二種藥物以相同的途徑給藥。53.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述的NMDA受體拮抗劑和所述的第二種藥物以不同的途徑給藥。54.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述的NMDA受體拮抗劑，所述的第二種藥物，或兩者對(duì)所述的主體每天給藥一次。55.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述的NMDA受體拮抗劑，所述的第二種藥物，或兩者對(duì)所述的主體每三天給藥一次。56.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述的主體是人類。全文摘要本發(fā)明提供了治療癡呆-相關(guān)疾病，如帕金森病和阿爾茨海默病的方法和由一種NMDA受體拮抗劑和一元胺氧化酶(MAO)抑制物和GADPH抑制物構(gòu)成的組合物。文檔編號(hào)A61K31/135GK101119705SQ200580006318公開(kāi)日2008年2月6日申請(qǐng)日期2005年1月31日優(yōu)先權(quán)日2005年1月31日發(fā)明者勞倫斯·梅爾遜,格雷戈里·T·溫特,蒂莫西·J·富爾特茨申請(qǐng)人:紐熱莫勒丘樂(lè)有限公司