專利名稱：一種治療高脂血癥的復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療高脂血癥的復(fù)方制劑及其制備方法，屬于復(fù)方制劑的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的提高，高脂血癥的發(fā)病率也在逐年增加。高脂血癥與糖尿病、脂肪肝等被認(rèn)為是“都市現(xiàn)代病”，是由工作腦力化、辦公自動化、交通現(xiàn)代化、營養(yǎng)失衡等多種因素引起地。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)會1996年制定的“血脂異常防治建議”凡是血清膽固醇＞5.72mmol/L(220mg/dl)或和甘油三酯＞1.70mol/l、150mg/dl或和高密度脂蛋白＜0.9毫摩爾/L、35mg/dl或和低密度脂蛋白＞64mmol/L、140mg/dl者，可診斷為高脂血癥。它引起動脈粥樣硬化，乃至冠心病、腦血栓、腦出血等，危及生命。因此，高脂血癥不僅是血脂高一點(diǎn)，其嚴(yán)重性絕對不能忽視。當(dāng)血脂還是輕度升高時，就應(yīng)引起重視，注意防治，使血脂得到有效控制，否則后果嚴(yán)重。
高脂血癥有許多危害。由于血脂升高，可以引起血液粘稠度增加和動脈粥樣硬化，從而可以引起血壓升高。因膽固醇及其他脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜沉著，繼而血管內(nèi)膜纖維結(jié)締組織增生，形成斑塊。脂質(zhì)斑塊可以破裂、脫落，隨著血液循環(huán)到達(dá)全身各處，形成血栓，如果血栓栓在腦血管，就會發(fā)生腦血管意外(如腦梗塞)，若發(fā)生在心臟冠脈血管，就會發(fā)生心絞痛、心肌梗塞。高甘油三酯可以引起脂肪肝、代謝綜合征等疾病。
高脂血癥早期一般無臨床表現(xiàn)，如果不進(jìn)行有效干預(yù)，高脂血癥及其相關(guān)疾病將會成為影響人們身體健康的一個重要危險因素。而且隨著我國人口的不斷老齡化，高脂血癥的發(fā)病率將會有增無減。為了達(dá)到防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究，也提供了一些治療的產(chǎn)品，本申請人提交的申請?zhí)枮镃N02134143.5、名稱為“排毒降脂膠囊及其制備工藝”就是為治療此類疾病而開發(fā)，在這份獲得授權(quán)的專利文件中以實(shí)施例的方式公開了制備膠囊制劑的方法和組方，盡管權(quán)利要求要求保護(hù)該藥品的組方、說明書中也說明了用這些組方能夠制備出膠囊制劑，但對用本藥品組方制備其他劑型，如片劑、顆粒劑、糖漿劑等劑型，如何制備？效果怎么樣？這些并沒有完全公開；實(shí)際上在后續(xù)改進(jìn)實(shí)驗(yàn)過程中簡單的將這些組方按照傳統(tǒng)的、常規(guī)的技術(shù)進(jìn)行所謂的改劑有的劑型、有的工藝、有的輔料是不能改劑成功的。同時，在繼續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)制備的產(chǎn)品的浸膏吸濕性很強(qiáng)，使得膠囊劑吸濕性較強(qiáng)，久貯易變質(zhì)，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。而且劑型品種不夠豐富，適用人群范圍窄，傳統(tǒng)劑型的生物利用度、藥物穩(wěn)定性不理想，尤其是有效成分的生物利用度不高的問題急需解決；鑒于這些情況，改進(jìn)劑型就成了人們急需解決的事情。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療高脂血癥的復(fù)方制劑及其制備方法；本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，制備出分散片、滴丸的崩解性好，生物利用度高，特別適合于老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用；本發(fā)明提供的軟膠囊制劑將藥物封閉于軟膠殼中而成，解決了藥物遇濕熱不穩(wěn)定的問題，還可以掩蓋藥物不良口味、氣味，可以起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用；本發(fā)明提供的顆?？诟辛己?，無糖，吸收快，服用方便，適合于糖尿病、高脂血患者服用。
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的按照重量計算，它是用土大黃130～270份、絞股藍(lán)75～225份、南苦丁茶75～225份、荷葉75～225份、虎杖45～135份、小紅參75～225份、大黃50～150份、肉蓯蓉50～150份等適量制作成片劑，分散片，軟膠囊劑，微囊劑，顆粒劑，丸劑，包括微丸、濃縮丸、水丸，散劑，滴丸劑，緩釋制劑，控釋制劑，凝膠劑，注射劑，浸膏劑，煎膏劑，乳膏劑，硬膏劑，口服液體制劑等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
準(zhǔn)確的說
所述的制劑優(yōu)選為按照重量計算，土大黃250份、絞股藍(lán)150份、南苦丁茶150份、荷葉150份、虎杖90份、小紅參150份、大黃100份、肉蓯蓉100份、輔料適量制作成片劑、分散片、軟膠囊劑、顆粒劑、散劑、滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑。
治療高脂血癥的復(fù)方制劑及其制備方法為
所述制劑中的顆粒劑這樣制備取土大黃、絞股藍(lán)、虎杖、肉蓯蓉分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉、南苦丁茶粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參、大黃分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混勻，干燥；按照重量比加入1％～3％的阿司帕坦與2倍量糊精，混勻，制濕顆粒，干燥，整粒，即得。
所述制劑中的分散片劑這樣制備取土大黃、絞股藍(lán)、虎杖、肉蓯蓉分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉、南苦丁茶粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參、大黃分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻，制成細(xì)粉，按藥粉重量比取15％取交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，用2/3交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與藥粉混合均勻，取含1.5％的聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，剩余1/3交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加于制好的顆粒中，壓片，即得。
所述制劑中的微丸劑這樣制備取土大黃、絞股藍(lán)、虎杖、肉蓯蓉分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉、南苦丁茶粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參、大黃分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻，制成細(xì)粉，加一份淀粉，用濃度為50％～80％乙醇和1％～2％大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機(jī)制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過16～20目篩選丸或者噴霧干燥，濕粉制粒起模，將模子置于包衣鍋內(nèi)加大成丸，藥粉∶水為1∶1～1.5，包衣鍋轉(zhuǎn)速為40r/min，蓋面，選丸，即得。
所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備取土大黃、絞股藍(lán)、虎杖、肉蓯蓉分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉、南苦丁茶粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參、大黃分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻，干燥后制成細(xì)粉；按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1～1.5加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶40g∶100g∶2g，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫65±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度35％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與干燥機(jī)干燥兩步結(jié)合，滾動定型干燥2小時，干燥溫度22℃，干燥相對濕度＜35％，干燥時間在5～7小時，即得。
所述制劑中的滴丸劑這樣制備取土大黃、絞股藍(lán)、虎杖、肉蓯蓉分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉、南苦丁茶粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參、大黃分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻；取上述物一份，聚乙二醇60003～5份和重量比為5％的硬脂酸，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度80℃，冷卻液高度70cm，即得。
所述制劑中的片劑這樣制備取土大黃、絞股藍(lán)、虎杖、肉蓯蓉分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉、南苦丁茶粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參、大黃分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻、加入淀粉20～50重量份，用50～80％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加重量比為5％羧甲基淀粉鈉，0.5％硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
所述制劑中的口服液這樣制備取土大黃、大黃、絞股藍(lán)、虎杖、肉蓯蓉分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；小紅參、荷葉、南苦丁茶粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，將上述清膏混合均勻，加入蒸餾水、1％～3％阿司帕坦，滅菌，即得。
所述制劑中的散劑這樣制備取土大黃、絞股藍(lán)、虎杖、肉蓯蓉分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮成相對密度為1.20～1.30(50℃)的清膏，備用；荷葉、南苦丁茶粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮成相對密度為1.20～1.30(50℃)的清膏；小紅參、大黃分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，干燥，粉碎成細(xì)粉，過100～120目篩。混勻，過篩即得。
本方中，土大黃、絞股藍(lán)、南苦丁茶、荷葉、虎杖、小紅參、大黃、肉蓯蓉配伍，清熱解毒祛濁，用于痰濁瘀阻引起的高脂血癥。癥見頭暈、胸悶、體胖，便秘的治療。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明在現(xiàn)有配方基礎(chǔ)上，經(jīng)過反復(fù)實(shí)驗(yàn)、對比、歸納、篩選、總結(jié)獲得的新制劑及其制備方法。本發(fā)明的微丸崩解性好，生物利用度高，特別適合于老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用；本發(fā)明提供的藥物分散片劑型，服用方式較多，可以吞服、含服和吮吸服用，遠(yuǎn)比其它口服固體制劑應(yīng)用方便，同時，該品種遇水可在3分鐘內(nèi)迅速崩解形成均勻分散的水溶液，解決了有效成分生物利用度不高的問題；本發(fā)明的軟膠囊劑是將藥物封閉于軟膠殼中而成，解決了藥物遇濕熱不穩(wěn)定的問題，還可以掩蓋藥物不良口味、氣味，起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用；本發(fā)明提供的顆粒劑，屬無糖制劑，特別適合高脂血癥患者使用。
本申請人在研制顆粒劑的過程中發(fā)現(xiàn)，顆粒劑以溶液狀態(tài)進(jìn)入體內(nèi)，與口服固體制劑相比，減少了體內(nèi)崩解過程，有利于本產(chǎn)品的吸收，大大縮短了起效時間，但該產(chǎn)品顆粒劑也存在一定的問題，就是吸濕性強(qiáng)、口感苦。本專利發(fā)明人擬通過添加矯味劑和優(yōu)選輔料種類來解決這兩個問題。因?yàn)榭紤]到適用人群中可能有糖尿病患者，擬制備無糖型顆粒劑，以高效甜味劑作為矯味劑，使整體輔料用量大幅度減少，同時，還需通過嚴(yán)格篩選輔料的種類和工藝參數(shù)，在不增加輔料用量的情況下，解決原料藥粉中存在的原粉吸濕性過強(qiáng)的問題。
本申請人在研制分散片時發(fā)現(xiàn)，藥典規(guī)定分散片必須在19℃～21℃水中3min內(nèi)完全崩解，對混懸性、生物利用度、分散均勻度等也有較高要求，而本發(fā)明提取物的出膏率很高、粘度過大、吸濕性過強(qiáng)，使得對成型工藝處方中各種輔料的種類以及用量選擇要求非常嚴(yán)格，稍有偏差，就會導(dǎo)致產(chǎn)品不合格。微丸的直徑小于2.5mm，類于顆粒性質(zhì)，生物利用度高。
本申請人在研制本發(fā)明產(chǎn)品時，最大的困難就是浸膏吸濕性強(qiáng)而流動性差，可塑性差，難以成型以及溶散較慢。軟膠囊在胃腸道中崩解快，囊殼破裂后，藥物迅速分散，故藥物釋放溶出快，顯效迅速，生物利用度高；半透光軟膠囊與較好的包裝材料可保護(hù)藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的作用，從而提高不穩(wěn)定成分的穩(wěn)定性；所以軟膠囊本身的穩(wěn)定性及成型工藝直接影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，是十分關(guān)鍵的技術(shù)。
在研制滴丸的過程中發(fā)現(xiàn)，常用的基質(zhì)聚乙二醇類是酯化而成，是一種具表面活性的水溶性基質(zhì)(熔點(diǎn)為46～51℃)，對難溶性藥物的溶解度不佳，我們加入硬脂酸可增加藥物在基質(zhì)的溶解量。兩種溶解性各異的基質(zhì)，具有不同的極性和介電常數(shù)，可相互調(diào)節(jié)成與藥物相近的極性和介電常數(shù)，從而增加藥物的溶解度。
本申請人提供了本發(fā)明的膠囊劑、片劑、分散片、軟膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口服液體制劑、滴丸劑的制備方法，并通過合理工藝，使得產(chǎn)品的穩(wěn)定性良好、刺激性低。本申請人進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)，可以證明本發(fā)明的制劑療效可靠，制備方法可行
實(shí)驗(yàn)例1成型工藝研究
(1)顆粒劑成型工藝研究
本申請人在研制過程中，發(fā)現(xiàn)本產(chǎn)品制成顆粒劑的最大問題就是吸濕性強(qiáng)、口感苦。因?yàn)榭紤]到適用人群，擬制備無糖型顆粒劑，所以輔料用量就比較少，而本產(chǎn)品含有浸膏原粉吸濕性很強(qiáng)，在輔料用量不能過多的情況下，必須通過輔料和工藝條件的嚴(yán)格篩選和控制，才能解決這些問題。
輔料種類及其用量考察
①矯味劑選擇
甜味劑功能比較表
種類蔗糖 阿司帕坦 甜菊甙
甜度1(比較標(biāo)準(zhǔn)) 150-300倍 50倍
味質(zhì)好 好有類似金屬味
價格1(比較標(biāo)準(zhǔn)) 80倍 成本低
用量不受限制 不受限制 用量受限，一般不超過0.1％
安全性 好 好較好 成本低較好
經(jīng)綜合比較，選定阿司帕坦作本品的矯味劑，所需用量經(jīng)口感調(diào)試而得。篩選實(shí)驗(yàn)取浸膏粉四份，一份不加任何輔料，另三份分別加入0.1～1％，1～3％，3.5～4.5％的阿司帕坦混勻，加適量的開水沖服，經(jīng)多人嘗其味，品評口感的優(yōu)劣，其結(jié)果見表。
阿司帕坦用量表
試驗(yàn)號 1 23 4
加入量 不加輔料 加入0.1～1％ 加入1～3％ 加入3.5～4.5％
口感較苦澀(-) 稍甜仍有苦味(+) 甜度適中(++) 過甜(+++)
結(jié)果表明，加入1～3％阿司帕坦，口感適中。
②吸濕性試驗(yàn)取浸膏粉兩份，一份加入糊精，混勻，分別置已稱重的扁形稱瓶中，精密稱定，在溫度25℃、相對濕度為75％條件下測定其吸濕量，結(jié)果見表。
吸濕性試驗(yàn)結(jié)果
(2)分散片劑成型工藝研究
分散片遇水可迅速崩解形成均勻的粘性懸液的水分散片，解決了原劑型崩解性差，溶出緩慢的缺點(diǎn)，本申請人制得的分散片在19℃-21℃水中3min內(nèi)完全崩解，混懸性好、生物利用度高、分散均勻度。
①輔料篩選(主藥投料量為100g)
處方 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(g) 聚乙烯吡咯烷酮的(％) 崩解時間/s
外加 內(nèi)加
1 3.511.5 1.5 8.1
2 5 10.0 1.5 2.5
3 10.0 5.0 1.0 6.5
4 12.5 2.5 1.0 7.8
5 15 00.8 6.9
6 0 15 0.8 3.8
②崩解時限檢查
采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，片劑取6片，觀察通過篩網(wǎng)的情況。通過率高則崩解性好，更宜人體吸收。
崩解時限(S)
組別 1 2 3 4 5 6
本發(fā)明片劑1批 272631283129
本發(fā)明片劑2批 282831323232
本發(fā)明片劑3批 293032313033
結(jié)果表明，取交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15g，取2/3與浸膏粉混合均勻，用1.5％的聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，剩余1/3交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加于制好的顆粒中，壓片，得到的分散片產(chǎn)品易于崩解。
(3)微丸劑成型工藝
研究微丸直徑小于2.5mm，類于顆粒性質(zhì)，生物利用度高，本申請人在研制本發(fā)明產(chǎn)品微丸時，最大的困難就是吸濕性強(qiáng)而流動性差，可塑性差，難以成型。采用本申請人篩選得到的微丸制造技術(shù)和輔料使得產(chǎn)品易于崩解，生物利用度高，性質(zhì)良好。
1、擠出—滾圓法制丸
①輔料種類與用量選擇
吸濕性試驗(yàn) 取浸膏粉兩份，一份加入淀粉，混勻，分別置已稱重的扁形稱瓶中，精密稱定，在溫度25℃、相對濕度為75％條件下測定其吸濕量，結(jié)果見表。
吸濕性試驗(yàn)結(jié)果
結(jié)果表明，采用淀粉作輔料合理可行。
②制軟材取浸膏細(xì)粉及淀粉、大豆油及乙醇適量用濕法制粒法制成軟材，使之達(dá)到手握成團(tuán)，捏之能散，備用。研究重點(diǎn)乙醇濃度和大豆油用量對制丸影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表。
乙醇濃度考察
大豆油用量考察
結(jié)果可見，采用50～80％乙醇、1～2％大豆油為黏合劑制粒較理想，否則很難成型。
③制丸制好的軟材用微丸機(jī)制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過16～20目篩選丸。
2、泛制法制丸
由于水的濕潤作用和包衣鍋轉(zhuǎn)動的擠壓使藥粉粘合成丸。因本品粘性較大，泛制成丸時，噴水快而加藥粉速度慢，則延長成丸的時間致其粘合緊密，使干燥后堅硬，不利于水分的滲入而影響溶散和藥物的吸收利用。
結(jié)果表明，包衣鍋轉(zhuǎn)速選用40r/min為最佳值。
(4)軟膠囊劑成型工藝研究
軟膠囊在胃腸道中崩解快，囊殼破裂后，藥物迅速分散，故藥物釋放溶出快，顯效迅速，生物利用度高；半透光軟膠囊與較好的包裝材料可保護(hù)藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的作用，從而提高不穩(wěn)定成分的穩(wěn)定性；所以膠囊的穩(wěn)定性及成型工藝是十分關(guān)鍵的技術(shù)。
①輔料種類及用量選擇
分散介質(zhì)(或稱基質(zhì))選擇在填充物料與基質(zhì)能混合均勻，并能通暢輸
料及壓丸的前提下，盡量減少基質(zhì)用量。通過多次試驗(yàn)，確定藥物量(g)∶基質(zhì)量(g)＝1∶1～1.5為宜，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表。
基質(zhì)用量考察
藥物量(g)∶基質(zhì)量(g)1∶0.4～0.8 1∶1～1.5 1∶2～3
藥液質(zhì)量粘度大、流動性差粘度、流動性均好 粘度差，流動性大
②膠囊殼配方篩選按下表配料比例配料，放入500ml抽濾瓶中，65℃水浴溶化，自動攪拌化膠，同時抽真空，真空度0.095Mpa左右，經(jīng)5小時后保溫放置1小時，過濾膠液，取一部分膠液測定粘度及其它性能，一部分膠液在鐵板上均勻鋪成一薄層(先在下面抹一層液體石蠟)，放置于次日觀察膠皮性能再作評價，將各指針的考察結(jié)果由好至差依次用“+++”，“++”，“+”，“-”表示，結(jié)果見表。
膠皮配料篩選結(jié)果
配方 粘度〔mpa·s〕 柔軟性 彈性 韌性 特點(diǎn) 綜合評價
1.明膠100g∶甘油35g∶水100g3.62 - - + 脆，硬 差
2.明膠100g∶甘油40g∶水100g3.32 + ++ +++ 韌、成膜性 很好
3.明膠100g∶甘油55g∶水100g3.53 + ++ + 彈性好 一般
4.明膠100g∶甘油45g∶水80g 3.70 ++ ++ + 彈性好，粘度大 很好
5.明膠100g∶甘油45g∶水120g3.01 +++ + - 太軟差
6.明膠100g∶甘油35g∶ 3.23 -+++ 韌 較好
山梨醇5g∶水100g
7.明膠100g∶甘油35g∶ 3.32 +++ 刺穿性能好 很好
山梨醇10g∶水100g
8.明膠100g∶甘油45g∶ 3.52 ++ ++ 韌 較好
山梨醇5g∶水100g
9.明膠100g∶甘油45g∶ 3.42 ++ ++ - 軟 一般
山梨醇10g∶水100g
10.明膠100g∶甘油25g∶ 3.31 +++ 韌 較好
山梨醇10g∶水100g
11.明膠100g∶甘油35g∶ 3.57 +++ + 刺穿性能好 很好
山梨醇20g∶水100g
12.明膠100g∶甘油55g∶ 3.36 ++ ++ + 0.5mm以下
山梨醇5g∶水90g 膠皮易拉斷 較好
13.明膠84g∶甘油28g∶山梨醇28g∶水20g 膠液太稠，無法化膠
經(jīng)以上篩選，綜合評價，考慮到填充物料的特點(diǎn)，選擇配方2即明膠100g∶甘油40g∶水100g。
③遮光劑選擇
透明膠囊殼易致不穩(wěn)定，故需加入一定量的遮光劑。經(jīng)考察選擇二氧化鈦(鈦白粉)作遮光劑可達(dá)到有效的遮光效果，且質(zhì)量穩(wěn)定，不與膠漿及填充物料發(fā)生化學(xué)變化。其用量經(jīng)考察以明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶45g∶100g∶2g為宜，且對膠皮質(zhì)量影響不大，結(jié)果見表。
遮光劑用量選擇
用量比例 膠皮透明度 膠漿粘度(Mpa·S) 綜合評價
明膠100g∶甘油40g∶水100g∶二氧化鈦0.5g 半透明 3.15 用量不夠
明膠100g∶甘油40g∶水100g∶氧化鈦1g 半透明 3.20 用量不夠
明膠100g∶甘油40g∶水100g∶氧化鈦2g 半透明 3.38 好
明膠100g∶甘油40g∶水100g∶二氧化鈦3g不透明 3.50 粘度較大
膠囊配方中加入遮光劑后質(zhì)量更為穩(wěn)定。
④成型工藝條件考察
1.浸膏粉碎粒度考察
將浸膏粉碎，分別過60目、80目、100目、120目篩，按浸膏∶基質(zhì)＝1∶1.2經(jīng)膠體磨磨勻，觀察混勻情況，結(jié)果見表。
浸膏粉碎粒度考察
粒度 60目 80目 100目 120目
混勻情況 不能混勻，高速離心 能混勻，高速離心 能混勻，高速離心 能混勻，高速離心
〔10000/min〕〔10000/min〕 〔10000/min〕 〔10000/min〕
30min分層30min不分層30min不分層30min不分層
由上表可見，浸膏粉碎過80目，就能混勻，因此選擇浸膏粉碎目數(shù)為80目。
2.填充物料混合實(shí)驗(yàn)取浸膏粉碎過80目篩，按浸膏∶基質(zhì)＝1∶1.2加入大豆油，用膠體磨混勻，抽真空除氣泡，備用。
3.配料化膠考察按前述優(yōu)選的配方即明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶40g∶100g∶2g稱量配料，以不同溫度化膠，結(jié)果見表。
化膠溫度考察
溫度(℃) 化膠時間(H)膠皮質(zhì)量
506 好
605 好
705 好
804 好
904 較硬
由表提示，化膠溫度以60-70℃最為適宜。故配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中。
4.壓丸將保溫的膠料桶與常溫的藥料桶送至膠囊機(jī)上方，與機(jī)器連接，調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度＜40％。待壓丸機(jī)調(diào)試后調(diào)節(jié)丸內(nèi)容物裝量為400mg/粒。壓丸過程中每隔半小時測裝量一次。
5.干燥定型干燥經(jīng)壓丸機(jī)壓出之軟膠囊經(jīng)傳送帶送至轉(zhuǎn)籠內(nèi)，轉(zhuǎn)籠邊轉(zhuǎn)動邊吹冷風(fēng)，轉(zhuǎn)動定型干燥約2小時。托盤干燥經(jīng)轉(zhuǎn)籠內(nèi)冷風(fēng)干燥的膠丸盛于干凈不銹鋼料盤盛裝，移至溫度22℃左右，相對濕度35％以下的干燥機(jī)內(nèi)干燥5～7h，干燥履帶運(yùn)轉(zhuǎn)過程中軟膠難自動翻動，測膠囊水分在10％以下即為干燥適宜。干燥注意點(diǎn)干燥采用滾動定型干燥與干燥機(jī)干燥兩步結(jié)合，滾動定型干燥經(jīng)考察以兩小時為宜，時間過長則表面不光滑；干燥溫度經(jīng)考察以22℃左右為宜，溫度過低干燥時間過長，溫度增高雖可縮短干燥時間，但易至膠囊表面產(chǎn)生龜裂；干燥機(jī)相對濕度經(jīng)考察，應(yīng)低于35％，否則不易干燥；干燥時間在5～7小時左右，以控制水分在10％以下即可。
(5)滴丸成型工藝
①基質(zhì)的篩選
基質(zhì)與主藥的融合情況比較
處方1處方2處方3處方4處方5
藥物(g)10 10 10 10 10
聚乙二醇6000(g)10 20 30 50 80
硬脂酸(％) 55555
主藥與基質(zhì)
的融合情況 融合差 基本融合完全融合 完全融合 完全融合
流動性 體系無流動性 體系流動性差體系流動性好 體系流動性好 體系流動性好
滴丸外觀 - 成形一般光滑 光滑 成形差
圓整度差圓整度好 圓整度好 有拖尾
滴丸硬度 - 硬度較好硬度好 硬度好硬度差
丸重差異 - 16.0％ 3.5％ 5.5％ 12.5％
溶散時限(min) - 9～10 6～8 4～5 4～5
結(jié)果表明，復(fù)合基質(zhì)制得的滴丸溶出較快，常用的基質(zhì)聚乙二醇類是酯化而成，是一種具表面活性的水溶性基質(zhì)(熔點(diǎn)為46～51℃)，對難溶性藥物的溶解度不佳，我們加入硬脂酸可增加藥物在基質(zhì)的溶解量。兩種溶解性各異的基質(zhì)，具有不同的極性和介電常數(shù)，可相互調(diào)節(jié)成與藥物相近的極性和介電常數(shù)，從而增加藥物的溶解度，有利于藥物的吸收。
②滴距、滴速、溫度的選擇滴口的內(nèi)外徑固定為2.0mm～2.5mm。評價指針丸重合格率按《中華人民共和國藥典》2005年版一部重量差異要求符合±15％之內(nèi)。
組別 溫度/℃滴距/cm 冷卻液高度/cm 丸重合格率/％
1 90 45078.3
2 90 56086.4
3 90 87082.0
4 80 46091.3
5 80 57095.2
6 80 85090.0
7 70 47091.7
8 70 55089.1
9 70 86085.2
結(jié)果表明，本發(fā)明制劑滴丸的最佳條件滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴內(nèi)外徑口徑2.0mm～2.5mm，混合藥膏溫度80℃，冷卻液高度70cm。
實(shí)驗(yàn)例2藥理實(shí)驗(yàn)研究
一.對實(shí)驗(yàn)貓血壓的影響
實(shí)驗(yàn)材料
(一)藥物本發(fā)明組
對照藥物異搏定
(二)動物健康成年貓，雌雄兼用，體重12～18kg
(三)方法與結(jié)果
實(shí)驗(yàn)貓用戊巴妥鈉(30mg/kg)靜脈麻醉，氣管插管，連接人工呼吸機(jī)，開胸，分離股動脈，插管測定動脈壓，術(shù)畢，待觀察指標(biāo)穩(wěn)定后記錄藥前值。
實(shí)驗(yàn)共分為四組(1)NS對照組；(2)異搏定陰性對照組(0.2mg/kg)；(3)本發(fā)明(0.12、0.06g/kg)二個劑量組。待給藥前血壓記錄確定后，按上述劑量胃管給藥，于給藥后10、30、60、120、180min分別記錄其血壓，結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。結(jié)果見表1。
表1本發(fā)明實(shí)驗(yàn)對貓血壓的影響(n＝5)
注P與生理鹽水組比較，*＜0.05
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明給藥各組均有明顯降低實(shí)驗(yàn)貓血壓的作用(P＜0.05)，提示本發(fā)明具有降壓作用。
二.對大鼠實(shí)驗(yàn)性腎型高血壓的影響(腎動脈狹窄型)
實(shí)驗(yàn)材料
(一)藥物本發(fā)明，其它所涉藥物為市售藥。
(二)動物Wistar大鼠，雄性，體重250～300g
方法
取健康雄性成年大鼠，稱重，隨機(jī)均分為2組(給藥組及對照組)，用苦味酸標(biāo)記鼠號。3‰的戊巴比妥鈉腹腔麻醉，俯臥固定于手術(shù)臺，腰部下方用小沙袋墊高2～3cm，剪去胸、腰、背部毛，從第十胸椎到第三腰椎沿正中線切開皮膚，在左側(cè)季肋下1.5～2cm和距脊椎1cm處，用小血管鉗分開肌肉，分離出左側(cè)腎臟，將腎蒂部用小金屬夾夾持，再將動物翻轉(zhuǎn)仰臥固定于手術(shù)臺，頸部剪毛，沿頸部正中線切開皮膚，分開肌肉，找出氣管，插入氣管插管，結(jié)扎，分離出頸總動脈，將含有0.1％肝素生鹽水的細(xì)塑料管插入頸總動脈，結(jié)扎固定，另端連接大鼠水銀檢壓計描記血壓，待血壓平穩(wěn)后，放開腎蒂部小金屬夾，大鼠血壓可逐漸升高至坪值。記錄放夾前大鼠血壓和放夾后升高坪值血壓。按上述劑量分別灌胃給藥。
放開腎蒂部小金屬夾后，大鼠血壓大多數(shù)在數(shù)分鐘內(nèi)升高至坪值。生理鹽水對照組鼠血壓基本穩(wěn)定，給藥組鼠血壓下降。觀察并記錄降壓持續(xù)時間。最后結(jié)果經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)處理，見表2。
表2本發(fā)明對急性腎型高壓大鼠血壓的影響(n＝10)
注*與生理鹽水組比較，P＜0.05
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明對急性實(shí)驗(yàn)性腎型高血壓大鼠有降壓作用，與對照組比較有顯著性差異。
三.對肥胖性大鼠體重增長的影響及Lee′s指數(shù)的測定。
實(shí)驗(yàn)材料
(一)藥物本發(fā)明
(二)動物Wirtar大鼠，雌雄兼用。
實(shí)驗(yàn)方法
實(shí)驗(yàn)動物模型的制備取剛斷乳的Wirtar大鼠60只，飼料配方如下
1.基礎(chǔ)飼料大麥粉20％、脫水菜10％、豆粉20％、酵母1％、骨粉5％、玉米粉16％、麥皮16％、魚粉身碎骨10％、食鹽％、
2.營養(yǎng)飼料，每項(xiàng)100g基礎(chǔ)中加入下列營養(yǎng)飼料奶粉10g、豬油10g、雞蛋1個、濃魚肝油10滴(含維生素AOOOL維生素D1700U)新鮮黃豆芽250g，供應(yīng)飼料的量為1.2周內(nèi)每天鼠13g，以后每周增加2g，至第6周止。每項(xiàng)日飲料分2次供給，吃完后不再增加。用上述高脂肪高營養(yǎng)飲料喂斷乳大鼠45天后，分別稱取各鼠重量作為給藥前大鼠標(biāo)準(zhǔn)體重，隨機(jī)均分為3組即生理鹽水組、本發(fā)明高、低(0.12、0.06g/kg)兩個劑量組。按上述劑量連續(xù)給藥一周，常規(guī)飼養(yǎng)，連續(xù)稱取四周后的體重，每周稱一次，比較對照組和給藥組的體重增長變化，并計算Lee’S指數(shù)，計算公式
結(jié)果見表3、表4。
表3本發(fā)明對肥胖性大鼠體重的影響(n＝20)(X±SD)
t檢驗(yàn)與對照組比較*p＜0.05
表4本發(fā)明對肥胖性大鼠Lee’S值的影響(n＝20)
統(tǒng)計分析t檢驗(yàn)P＜0.05
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明具有減輕實(shí)驗(yàn)性大鼠脂肪肥大的作用，與對照組相比具有顯著的差異，由Lee′S指數(shù)值知，服用本發(fā)明后，可降低大鼠的脂肪肥大堆積，提示本發(fā)明具有降脂減肥的功效。
結(jié)語實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明具有降脂減肥、抗高血壓、解熱、抗炎等作用，另外對小鼠非特異性免疫功能也有一定的促行作用。這些藥理作用是與本發(fā)明在臨床上用于肥胖病、高血脂癥、高血壓慢性咽喉炎等病的治療是相一致的，本實(shí)驗(yàn)為本發(fā)明的臨床應(yīng)用提供了可靠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
實(shí)驗(yàn)例3藥效實(shí)驗(yàn)研究
生物利用度比較
取SD大鼠，體重250～280g，雌雄各半，隔夜禁食(不禁水)，次日灌胃給藥，給藥劑量為0.48g/kg。分別于0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12h取血各2ml，加入5mlCHC13，內(nèi)標(biāo)50μl，試管作30°傾斜于水平方向振搖器，振搖提取15min，離心(3000r/min)10min，棄去水相，精密吸取4mL有機(jī)相于一潔凈試管，在37℃水浴，N2氣流下吹干，殘留物用200μl流動相重新溶解，進(jìn)樣分析。
低速離心機(jī)(北京醫(yī)用儀器廠)，XW-80A旋渦混合器(上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠)。
高效液相色譜配由600泵，996二級管陣列檢測器，2010數(shù)據(jù)處理軟件；U6K進(jìn)樣器，M490可變波長檢測器及810色譜數(shù)據(jù)處理站組成(Waters，美國)。Waters Symmetry C18柱(4.6mm×250mm，5μm)，流動相為甲醇-0.1％磷酸(90∶10)，檢測波長為440nm；流速為10ml/min；柱溫為30℃。
大鼠血漿大黃素濃度變化
(N＝6) 時間/h血漿大黃素濃度/(mg·L-1)
本發(fā)明分散片 本發(fā)明滴丸 本發(fā)明微丸 本發(fā)明軟膠囊 本發(fā)明顆粒對比膠囊
0- - -- - -
1.00 2.41±0.23 2.61±0.24 2.64±0.23 2.72±0.38 2.68±0.23 1.74±0.28
2.00 4.60±1.31 4.55±0.66 4.58±1.24 4.37±1.22 4.62±1.14 2.04±0.43
3.00 3.31±0.46 3.42±0.81 3.37±0.44 3.50±0.30 3.23±0.45 2.02±0.68
4.00 2.68±0.77 2.70±0.56 2.66±0.67 2.74±0.56 2.67±0.57 2.34±0.35
5.00 2.35±0.24 2.58±0.53 2.37±0.34 2.38±0.33 2.32±0.35 2.07±0.53
6.00 2.07±0.36 2.23±0.30 2.15±0.22 2.05±0.28 2.18±0.33 1.71±0.31
7.00 1.87±0.38 1.78±0.27 1.84±0.37 1.52±0.22 1.85±0.30 1.37±0.14
8.00 1.41±0.28 1.48±0.21 1.43±0.28 1.47±0.35 1.33±0.27 1.24±0.13
12.00 1.24±0.25 1.18±0.13 1.27±0.30 1.27±0.23 1.26±0.24 1.17±0.25
結(jié)果表明，本發(fā)明產(chǎn)品的生物利用度大于現(xiàn)有技術(shù)制備的膠囊劑。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明實(shí)施例1土大黃130g、絞股藍(lán)75g、虎杖45g、肉蓯蓉50g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用荷葉75g、南苦丁茶75g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參75g、大黃50g別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混勻，干燥；按照重量比加1％的阿司帕坦與糊精適量，混勻，制濕顆粒，干燥，整粒，即得。
本發(fā)明實(shí)施例2土大黃250g、絞股藍(lán)75g、虎杖135g、肉蓯蓉50g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用荷葉150g、南苦丁茶75g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參150g、大黃50g分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混勻，干燥；按照重量比加2.5％的阿司帕坦與糊精適量，混勻，制濕顆粒，干燥，整粒，即得。
本發(fā)明實(shí)施例3土大黃130g、絞股藍(lán)150g、虎杖45g、肉蓯蓉100g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮成相對密度為1.20～1.30(50℃)的清膏，備用荷葉75g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮成相對密度為1.20～1.30(50℃)的清膏；小紅參75g、大黃100g分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混勻，干燥；按照重量比加3％的阿司帕坦與糊精適量，混勻，制濕顆粒，干燥，整粒，即得。
本發(fā)明實(shí)施例4土大黃250g、絞股藍(lán)150g、虎杖90g、肉蓯蓉100g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉150g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參75g、大黃50g分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻，制成細(xì)粉，取交聯(lián)羧甲基纖維素鈉45g，用2/3羧甲基纖維素鈉與藥粉混合均勻，取用1.5％的聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，剩余1/3交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加于制好的顆粒中，壓片，即得。
本發(fā)明實(shí)施例5土大黃270g、絞股藍(lán)225g、虎杖90g、肉蓯蓉100g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉150g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參75g、大黃50g分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻，制成細(xì)粉，取交聯(lián)羧甲基纖維素鈉45g，用2/3交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與藥粉混合均勻，取用1.5％的聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，剩余1/3交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加于制好的顆粒中，壓片，即得。
本發(fā)明實(shí)施例6土大黃250g、絞股藍(lán)150g、虎杖90g、肉蓯蓉150g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉225g、南苦丁茶225g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參150g、大黃100g分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻，制成細(xì)粉，取交聯(lián)羧甲基纖維素鈉90g，用2/3羧甲基纖維素鈉與藥粉混合均勻，取用1.5％的聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，剩余1/3交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加于制好的顆粒中，壓片，即得。
本發(fā)明實(shí)施例7土大黃130g、絞股藍(lán)75g、虎杖135g、肉蓯蓉150g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉225g、南苦丁茶225g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參225g、大黃150g分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻，制成細(xì)粉用濃度為50％乙醇和1％大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機(jī)制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過16～20目篩選丸即得。
本發(fā)明實(shí)施例8土大黃130g、絞股藍(lán)75g、虎杖135g、肉蓯蓉100g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉150g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參150g、大黃100g分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻，制成細(xì)粉用濃度為65％乙醇和1.5％大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機(jī)制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過16～20目篩選丸，即得。
本發(fā)明實(shí)施例9土大黃130g、絞股藍(lán)75g、虎杖135g、肉蓯蓉100g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉150g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參150g、大黃100g分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻，制成細(xì)粉，取6％藥粉制粒起模，將模子置于包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)動，反復(fù)加入剩余藥粉和水，加大成丸，包衣鍋轉(zhuǎn)速為40r/min，蓋面，干燥、選丸，即得。
本發(fā)明實(shí)施例10土大黃270g、絞股藍(lán)225g、虎杖135g、肉蓯蓉150g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉225g、南苦丁茶225g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參225g、大黃150g分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻，制成細(xì)粉用濃度為80％乙醇和2％大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機(jī)制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過16～20目篩選丸，即得。
本發(fā)明實(shí)施例11土大黃130g、絞股藍(lán)150g、虎杖90g、肉蓯蓉100g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉150g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參150g、大黃100g分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻；干燥后制成細(xì)粉；按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶40g∶100g∶2g，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫65±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度35％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與干燥機(jī)干燥兩步結(jié)合，滾動定型干燥2小時，干燥溫度22℃，干燥相對濕度＜35％，干燥時間在5～7小時，即得。
本發(fā)明實(shí)施例12土大黃130g、絞股藍(lán)75g、虎杖135g、肉蓯蓉150g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉225g、南苦丁茶225g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參225g、大黃150g分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻；干燥后制成細(xì)粉；按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.5加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶40g∶100g∶2g，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫65±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度35％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與干燥機(jī)干燥兩步結(jié)合，滾動定型干燥2小時，干燥溫度22℃，干燥相對濕度＜35％，干燥時間在5～7小時，即得。
本發(fā)明實(shí)施例13土大黃130g、絞股藍(lán)150g、虎杖90g、肉蓯蓉100g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉150g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參150g、大黃100g分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻；干燥后制成細(xì)粉；按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.5加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶40g∶100g∶2g，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫65±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度35％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與干燥機(jī)干燥兩步結(jié)合，滾動定型干燥2小時，干燥溫度22℃，干燥相對濕度＜35％，干燥時間在5～7小時，即得。
本發(fā)明實(shí)施例14土大黃250g、絞股藍(lán)75g、虎杖45g、肉蓯蓉100g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉150g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參75g、大黃150g分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻；取上述物一份，聚乙二醇6000 3份和重量比為5％的硬脂酸，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度80℃，冷卻液高度70cm，即得。
本發(fā)明實(shí)施例15土大黃270g、絞股藍(lán)225g、虎杖135g、肉蓯蓉50g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉225g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參225g、大黃150g分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻；取上述物一份，聚乙二醇60005份和重量比為5％的硬脂酸，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度80℃，冷卻液高度70cm，即得。
本發(fā)明實(shí)施例16土大黃130g、絞股藍(lán)150g、虎杖135g、肉蓯蓉50g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉150份、南苦丁茶225份粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參75g、大黃100g分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻；取上述物一份，聚乙二醇60003份和重量比為5％的硬脂酸，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度80℃，冷卻液高度70cm，即得。
本發(fā)明實(shí)施例17土大黃250g、絞股藍(lán)150g、虎杖90g、肉蓯蓉100g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉150g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮成相對密度至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參150g、大黃100g分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻、加入淀粉20g，用50％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加羧甲基淀粉鈉1g，硬脂酸鎂1.5g，混勻，壓片，包衣，即得。
本發(fā)明實(shí)施例18土大黃270g、絞股藍(lán)225g、虎杖135g、肉蓯蓉150g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉225g、南苦丁茶225g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮成相對密度至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參225g、大黃150g分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻、加入淀粉50g，用70％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加羧甲基淀粉鈉5g，硬脂酸鎂1.5g，混勻，壓片，包衣，即得。
本發(fā)明實(shí)施例19土大黃250g、絞股藍(lán)150g、虎杖90g、肉蓯蓉100g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮成相對密度為1.20～1.30(50℃)的清膏，備用；荷葉150g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮成相對密度為1.20～1.30(50℃)的清膏；小紅參150g、大黃100g分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻、加入淀粉30g，用30％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加羧甲基淀粉鈉2g，硬脂酸鎂1g，混勻，壓片，包衣，即得。
本發(fā)明實(shí)施例20土大黃270g、絞股藍(lán)150g、虎杖45g、肉蓯蓉150g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉150g、南苦丁茶75g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參225g、大黃100g分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻、輔料適量，混勻，加入蒸餾水、1％阿司帕坦，滅菌，即得。
本發(fā)明實(shí)施例21土大黃250g、大黃150g、絞股藍(lán)150g、虎杖90g、肉蓯蓉50g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；小紅參225g、荷葉75g、南苦丁茶75g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，混合均勻，加入蒸餾水、2.5％阿司帕坦，滅菌，即得。
本發(fā)明實(shí)施例22土大黃270g、大黃50g、絞股藍(lán)75g、虎杖135g、肉蓯蓉50分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；小紅參75g、荷葉225g、南苦丁茶225g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，將上述清膏混合均勻，加入蒸餾水、3％阿司帕坦，滅菌，即得。
本發(fā)明實(shí)施例23土大黃250g、絞股藍(lán)225g、虎杖135g、肉蓯蓉50g分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉150g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參225g、大黃100g分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，干燥，粉碎成細(xì)粉，過100～120目篩，混勻，過篩即得。
權(quán)利要求
1.一種治療高脂血癥的復(fù)方制劑，其特征在于按照重量組分計算，它是用土大黃130～270份、絞股藍(lán)75～225份、南苦丁茶75～225份、荷葉75～225份、虎杖45～135份、小紅參75～225份、大黃50～150份和肉蓯蓉50～150份加適當(dāng)?shù)妮o料制作成片劑，分散片，軟膠囊劑，微囊劑，顆粒劑，丸劑，包括微丸、濃縮丸、水丸，散劑，滴丸劑，緩釋制劑，控釋制劑，凝膠劑，注射劑，浸膏劑，煎膏劑，乳膏劑，硬膏劑和口服液體制劑及藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療高脂血癥的復(fù)方制劑，其特征在于以重量份計算，用土大黃250份、絞股藍(lán)150份、南苦丁茶150份、荷葉150份、虎杖90份、小紅參150份、大黃100份和肉蓯蓉100份加輔料適量制作成片劑、分散片、軟膠囊劑、顆粒劑、散劑、滴丸劑、微丸劑或口服液體制劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的治療高脂血癥的復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于取土大黃、絞股藍(lán)、虎杖、肉蓯蓉分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；荷葉、南苦丁茶粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏；小紅參、大黃分別粉碎成細(xì)粉，加入上述清膏中，混合均勻，制成藥物細(xì)粉，再加適當(dāng)輔料制備成需要的制劑劑型。
4.按照權(quán)利要求3所述的治療高脂血癥的復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于顆粒劑這樣制備取藥物細(xì)粉，按照重量比加入1％～3％的阿司帕坦與2倍量糊精，混勻，制濕顆粒，干燥，整粒，即得。
5.按照權(quán)利要求3所述的治療高脂血癥的復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的分散片劑這樣制備取藥物細(xì)粉、按藥粉重量比取15％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，用2/3交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與藥粉混合均勻，用含1.5％聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，剩余1/3交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加于制好的顆粒中，壓片，即得。
6.按照權(quán)利要求3所述的治療高脂血癥的復(fù)方制的制備方法，其特征在于所述制劑中的微丸劑這樣制備取藥物細(xì)粉，加一份淀粉，用濃度為50％～80％乙醇和1％～2％大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機(jī)制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過16～20目篩選丸或者噴霧干燥，濕粉制粒起模，將模子置于包衣鍋內(nèi)加大成丸，藥粉∶水為1∶1～1.5，包衣鍋轉(zhuǎn)速為40r/min，蓋面，選丸，即得。
7.按照權(quán)利要求3所述的治療高脂血癥的復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備取藥物細(xì)粉、按藥物細(xì)粉量∶基質(zhì)量＝1∶1～1.5加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶40∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫65±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度35％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與干燥機(jī)干燥兩步結(jié)合，滾動定型干燥2小時，干燥溫度22℃，干燥相對濕度＜35％，干燥時間在5～7小時，即得。
8.按照權(quán)利要求3所述的治療高脂血癥的復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的滴丸劑這樣制備取藥物細(xì)粉混合均勻；取混合好的藥物細(xì)粉一份，聚乙二醇60003～5份和重量比為5％的硬脂酸，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度80℃，冷卻液高度70cm，即得。
9.按照權(quán)利要求3所述的治療高脂血糖的復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的片劑這樣制備取藥物細(xì)粉加入淀粉20～50重量份，用50～80％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加重量比為5％羧甲基淀粉鈉，0.5％硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
10.按照權(quán)利要求3所述的治療高血糖的復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的散劑這樣制備取制備得到的藥物細(xì)粉，過100～120目篩、混勻，過篩即得。
11.如權(quán)利要求1或2所述的治療高脂血糖的復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的口服液這樣制備取土大黃、大黃、絞股藍(lán)、虎杖、肉蓯蓉分別粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，備用；小紅參、荷葉、南苦丁茶粉碎成粗粉，加入上述藥渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮至50℃時測相對密度為1.20～1.30的清膏，將上述清膏合并后，加入蒸餾水、重量比為1％～3％阿司帕坦，滅菌，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療高脂血癥的復(fù)方制劑及其制備方法，它是用土大黃、絞股藍(lán)、南苦丁茶、荷葉、虎杖、小紅參、大黃和肉蓯蓉加適當(dāng)?shù)妮o料制成的；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的微丸崩解性好，生物利用度高，特別適合于老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用；本發(fā)明提供的藥物分散片劑型，服用方式較多，遠(yuǎn)比其它口服固體制劑應(yīng)用方便，同時解決了有效成分生物利用度不高的問題；本發(fā)明的軟膠囊劑解決了藥物遇濕熱不穩(wěn)定的問題，還可以掩蓋藥物不良口味、氣味，起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用；本發(fā)明提供的顆粒劑，屬無糖制劑，特別適合高脂血癥患者使用。
文檔編號A61K9/00GK1813937SQ20051020081
公開日2006年8月9日 申請日期2005年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月15日
發(fā)明者張沛 申請人:貴州君之堂制藥有限公司