專利名稱：一種治療心血管疾病的藥物滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種治療心血管疾病的藥物滴丸及其制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
益心舒滴丸是由人參、麥冬、五味子、黃芪、丹參、川芎、山楂等藥材組成，具有益氣復(fù)脈，活血化瘀，養(yǎng)陰生津的功效，用于氣陰兩虛，心悸脈結(jié)代，胸悶不舒、胸痛及冠心病心絞痛等癥。心血管系統(tǒng)疾病是人類最為常見的一類疾病，是目前威脅人類健康的頭號殺手，已成為當今世界人口的第一大死亡病因。在我國，隨著人口老齡化加速，人民生活水平提高，生活節(jié)奏加快，飲食結(jié)構(gòu)向高熱、高脂化發(fā)展，人群中冠心病、心絞痛等心血管系統(tǒng)疾病也已成為危害人類健康及生命的嚴重疾病之一，心血管疾病患者急劇增加，每年死于心血管疾病的已達240萬人以上，占到疾病死亡率的34％，且呈上升趨勢。統(tǒng)計表明，2004年，中國60歲以上人口將達到3個億。另一方面，由于飲食結(jié)構(gòu)改變，造成膽固醇攝入量過多，以及工作、生活壓力加大、運動量減少，環(huán)境污染等原因，心腦血管疾病發(fā)病率呈現(xiàn)年輕化的趨勢，三、四十歲的人忠心腦血管病的比例逐年增加，心血管疾病的高發(fā)生率與死亡率日益受到社會的廣泛關(guān)注。
由于冠心病、心絞痛是常見的多發(fā)病之一，持續(xù)時間長，多為慢性病，需要長期用藥。目前常用的治療冠心病、心絞痛的西藥主要是硝酸酯類藥物、β阻滯劑、鈣拮抗劑及抗血小板聚集藥物，具有如頭痛、眩暈、血壓下降、心動過速等不良反應(yīng)，長期使用還會產(chǎn)生耐藥性。在已有技術(shù)中，使用人參、麥冬、五味子、黃芪、丹參、川芎、山楂等藥材制備成益心舒膠囊來進行治療，益心舒膠囊的制備方法是采用人參生藥粉入藥，丹參只是提取醇溶性成分。由于人參生藥粉入藥，制劑成膠囊，服用后，膠囊通過崩解、生藥粉在胃內(nèi)溶解、吸收，作用慢、生物利用度較差；而丹參只提取醇溶性成分，醇溶性成分中主要是丹參酮IIA，益心舒膠囊所使用的有效成分只是丹參酮IIA，而丹參的水溶性成分丹酚酸類物質(zhì)沒有使用，最新的研究資料表明，丹酚酸和丹參酮IIA在心臟微血管內(nèi)皮細損傷胞時，均能夠提高心臟微血管內(nèi)皮細胞活力，降低乳酸脫氫酶釋放，降低一氧化氮合成、內(nèi)皮素釋放，配伍后的作用優(yōu)于單一成分；在心肌細胞損傷時，對心肌細胞增殖的作用丹酚酸B的作用明顯強于丹參酮IIA；丹酚酸B、丹參酮IIA配伍后減少乳酸脫氫酶釋放、一氧化氮合成的作用強于兩者單獨使用，對于減輕細胞的損傷程度，表現(xiàn)在細胞活力增強，乳酸脫氫酶釋放的減少，也與配伍作用強于單獨使用。由此表明，丹參的水溶性成分丹酚酸類物質(zhì)和脂溶性成分丹參酮類物質(zhì)均有抗心肌缺血的作用，雖各有側(cè)重，但兩者合用的作用強于兩者單獨作用。丹參中脂溶性成分和水溶性成分的協(xié)同作用，使藥效增強，而單獨使用脂溶性成分，大大的減弱了該藥方的藥效。如果將其全部有效成分制成膠囊劑，由于脂溶性成分和水溶性成分物理特性，膠囊劑中脂溶性成分和水溶性成分混合，相互膠著，不易崩解。如果制成滴丸，將處方中藥材的有效成份完全提取出來，采用常規(guī)方法制備滴丸，由于從藥材中提取出來的脂溶性成分難溶于水溶性滴丸基質(zhì)中，從藥材中提取出來的水溶性成分難溶于脂溶性滴丸基質(zhì)中，使用一種滴丸基質(zhì)或不同比例的混合基質(zhì)，如果比例不當，在制備過程中，由于藥物與基質(zhì)的相互熔融，在滴入不相混溶的冷凝液時，其收縮冷凝的性質(zhì)發(fā)生變化，使滴制的滴丸圓整度不好、有拖尾、孔隙、松散，使滴丸的均勻度受影響，同時，由于脂溶性成分或水溶性成分的難溶性，服用后影響了藥物有效成分的吸收以及作用的發(fā)揮。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種益氣復(fù)脈、活血化瘀益心舒滴丸及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)所存在的膠囊劑中脂溶性成分和水溶性成分混合使相互膠著不易崩解問題，解決了由于滴丸基質(zhì)配比不當?shù)瓮鑸A整度不好、有拖尾、孔隙、松散、滴丸均勻度差的問題，也解決了由于脂溶性成分不易溶于水溶性基質(zhì)中而使生物利用度下降的問題；本發(fā)明所說的益氣復(fù)脈、活血化瘀的益心舒滴丸，它用人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g和山楂150g制備而成，用這些藥材提取的提取物和混合基質(zhì)、助溶劑制成；其中藥材提取的提取物和混合基質(zhì)的重量比例是1∶2～8，混合基質(zhì)是聚乙二醇6000與聚乙二醇4000按照1～5∶1～3的重量比混合配制的；藥材提取的提取物包括醇溶性提取物和水溶性提取物。具體的說以重量計算，人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g和山楂150g提取的提取物加入3.5倍量的混合基質(zhì)，其中混合基質(zhì)由聚乙二醇6000與聚乙二醇4000按照2.38∶1.12的重量比例配制。
本發(fā)明通過實驗發(fā)現(xiàn)助溶劑用司盤類助溶劑，用量為混合基質(zhì)0.01-2％倍量。
這種益氣復(fù)脈、活血化瘀的益心舒滴丸的制備方法是取人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g、山楂150g粉碎成細粉，人參、五味子、丹參用乙醇提取醇溶性成分，藥渣備用，濾液合并，減壓濃縮至20℃時測定相對密度為1.15-1.12，得醇溶性提取物，備用；藥渣及麥冬、黃芪、川芎、山楂加水煎煮，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮至400-600ml，加入等量的85％乙醇，充分攪拌后，靜置過夜，濾去沉淀物，濾液回收乙醇并濃縮至80℃時測定相對密度為1.30-1.36，得水溶性提取物；將上述二種提取物合并后，備用；取上述藥材提取的提取物總重量1-5倍量的聚乙二醇6000和1-3倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分攪拌，至無氣泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保溫，然后加入滴丸混合基質(zhì)0.01-2％倍量的司盤類助溶劑，混合均勻，加入上述藥材提取的提取物，使完全溶解，攪拌混合均勻，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
具體的說取人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g、山楂150g粉碎成細粉，人參、五味子、丹參用乙醇回流提取兩次，第一次3小時，第二次1.5小時，藥渣備用，濾液合并，減壓濃縮至20℃時測定相對密度為1.15-1.12，得醇溶性提取物，備用；藥渣及麥冬、黃芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約500ml，加入等量的85％乙醇，充分攪拌后，靜置過夜，濾去沉淀物，濾液回收乙醇并濃縮至80℃時測定相對密度為1.30-1.36，得水溶性提取物；將上述二種提取物合并后，備用；取上述藥材提取的提取物總重量2.38倍量的聚乙二醇6000和1.12倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分攪拌，混合均勻，至無氣泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保溫，然后加入滴丸基質(zhì)0.1％倍量的司盤40，混合均勻，加入上述藥材提取的提取物，使完全溶解，攪拌混合均勻，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
本發(fā)明的制備方法也可以這樣取人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g、山楂150g粉碎成細粉，人參、五味子、丹參照中國藥典2005版附錄1O流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法用85％乙醇浸漬24小時后進行滲漉，收集滲漉液至無色，合并滲漉液，濾過，藥渣備用，濾液減壓回收乙醇，減壓濃縮至20℃時測定相對密度為1.15-1.12，得醇溶性提取物，備用；藥渣及麥冬、黃芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約500ml，加入等量的85％乙醇，充分攪拌后，靜置過夜，濾去沉淀物，濾液回收乙醇并濃縮至80℃時測定相對密度為1.30-1.36，得水溶性提取物；將上述二種提取物合并后，備用；取上述藥材提取的提取物總重量2.38倍量的聚乙二醇6000和1.12倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分攪拌，混合均勻，至無氣泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保溫，然后加入滴丸基質(zhì)0.1％倍量的司盤40，混合均勻，加入上述藥材提取的提取物，使完全溶解，攪拌混合均勻，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
本發(fā)明的制備方法還可以取人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g、山楂150g粉碎成細粉，人參、麥冬、五味子、黃芪、丹參、川芎、山楂分別置于二氧化碳超臨界流體萃取機的萃取釜中循環(huán)萃取，收集提取物，備用；藥渣及剩余人參、麥冬、五味子、黃芪、丹參、川芎、山楂加水煎煮，合并煎煮液，濾過，濾液用裝有能切割5萬-1000分子量超濾膜的超濾裝置過濾，將膜上液與膜下液分離，膜上液棄去，膜下液備用；膜下液用裝有能切割100-300分子量的納濾膜的納濾器過濾，將膜上液與膜下液分離，膜下液棄去，收集膜上液，得水溶性提取物；將上述提取物和水溶性提取物合并，備用；取上述提取物重量1-5倍量的聚乙二醇6000和1-3倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分攪拌，至無氣泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保溫，然后加入滴丸基質(zhì)0.01-2％倍量的司盤類助溶劑，混合均勻，加入上述提取物，使完全溶解，攪拌混合均勻，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
上述方法具體是取人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g、山楂150g粉碎成細粉，人參、五味子、丹參、川芎分別置于二氧化碳超臨界流體萃取機的萃取釜中萃取，收集提取物，備用；藥渣及剩余麥冬、黃芪、山楂加水煎煮2次，第一次2.5小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液用裝有能切割2萬-1000分子量超濾膜的超濾裝置過濾，將膜上液與膜下液分離，膜上液棄去，膜下液備用；膜下液用裝有能切割150分子量的納濾膜的納濾器過濾，將膜上液與膜下液分離，膜下液棄去，收集膜上液，得水溶性提取物；將上述提取物與水溶性提取物合并，備用；取上述提取物重量2.38倍量的聚乙二醇6000和1.12倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分攪拌，混合均勻，至無氣泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保溫，然后加入滴丸基質(zhì)0.1％倍量的司盤40，混合均勻，加入上述提取物，使完全溶解，攪拌混合均勻，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
在制備過程中人參的萃取壓力是25Mpa、萃取溫度是55℃、萃取時間是6小時；丹參應(yīng)萃取兩次，第一次使用的萃取壓力是20Mpa、萃取溫度是40℃、萃取時間是4小時；第二次使用的萃取壓力是35Mpa、萃取溫度是65℃、萃取時間是8小時；五味子的萃取壓力是25.3Mpa、萃取溫度是60℃、萃取時間是6小時；川芎應(yīng)萃取兩次，第一次使用的萃取壓力是25.3Mpa、萃取溫度是60℃、萃取時間5小時、第二次使用的萃取壓力是30Mpa、萃取溫度是65℃、萃取時間是6小時。
本發(fā)明具有益氣復(fù)脈，活血化瘀，養(yǎng)陰生津之功效，用于氣陰兩虛，心悸脈結(jié)代，胸悶不舒、胸痛及冠心病心絞痛見有上述癥狀者。在本發(fā)明的處方諸味藥材提取的有效成分中，富含人參皂苷、丹參酚酸B、丹參酮IIA、五味子素、川芎嗪、山楂黃酮、黃芪苷等生物活性因子，對于心血管疾病有比較好的治療效果；解決了制備滴丸時藥物與基質(zhì)難以相互熔融的問題，解決了滴丸基質(zhì)單一使用或混合使用比例不當而影響滴制成形的問題，提高了藥材中提取的脂溶性成分或水溶性成分在熔融的滴丸基質(zhì)的溶解性，提高了藥物的生物利用度，使療效更快、作用更強。
實際上本發(fā)明的核心在于將具有療效的脂溶性、水溶性成分提取出來，提取工藝中采用二氧化碳超臨界萃取技術(shù)，首先提取成分明確的丹參酮IIA、人參皂苷、川芎嗪等；制備滴丸采用先進的固體分散技術(shù)，加入一定量的助溶劑，使藥物有效成分完全溶解在熔融的滴丸基質(zhì)中，選用優(yōu)化的基質(zhì)比例，通過驟冷制成滴丸。在常規(guī)的滴丸制備中，是由固體或液體藥物與滴丸基質(zhì)加熱熔融成溶液，經(jīng)適當口徑的管口，滴出所需劑量的液滴，于不相溶的冷凝液中收縮冷凝成丸形的滴丸。我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明實驗時采用現(xiàn)有的滴丸基質(zhì)，則不能使脂溶性藥物、水溶性藥物同時完全溶解在熔融的滴丸基質(zhì)中，而影響其吸收。眾所周知，藥物要在體內(nèi)溶解后才能吸收，藥物在滴丸中由于固體分散的原因，呈微細結(jié)晶，無定形微?；蚍肿訝顟B(tài)存在，所以難溶性藥物滴丸的作用快、療效高。因此，藥物在熔融的滴丸基質(zhì)中的溶解度成為本發(fā)明制備成滴丸制劑、使其達到療效的關(guān)鍵。本發(fā)明中提取出來的脂溶性成分和水溶性成分，用常規(guī)的水溶性滴丸基質(zhì)如聚乙二醇6000和聚乙二醇4000，雖然可以將水溶性成分完全溶解在熔融的滴丸基質(zhì)中，但是，脂溶性成分不能完全溶解在熔融的滴丸基質(zhì)中，從而影響了滴丸在滴制時的成形質(zhì)量和藥物療效；而用常規(guī)的非水溶性滴丸基質(zhì)如硬脂酸，同樣，雖然可以將脂溶性成分完全溶解在熔融的滴丸基質(zhì)中，但是，水溶性成分不能完全溶解在熔融的滴丸基質(zhì)中，也影響了滴丸的質(zhì)量和療效；通過實驗選擇，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明使用的水溶性與非水溶性基質(zhì)混合作為本發(fā)明滴丸的基質(zhì)，可以增加藥物熔融時的溶解量，兩種溶解性各異的基質(zhì)，具有相差較大的極性和介電常數(shù)，可相互調(diào)節(jié)成與藥物相近的極性和介電常數(shù)，從而增加藥物的溶解量，起到復(fù)合溶劑提高溶解度的作用；但是當脂溶性成分和水溶性成分含量較高時，水溶性與非水溶性混合基質(zhì)不能完全使脂溶性成分和水溶性成分同時完全溶解在熔融的基質(zhì)中，只有提高混合基質(zhì)的使用量，才能達到完全溶解的目的；可是，這樣制成的滴丸的單位重量的載藥量相對又會較小，必將增加其服用量才能達到藥物的有效濃度。本發(fā)明為了解決了這個問題，在滴丸基質(zhì)中加入一定量的助溶劑，使難溶性成分的溶解性增強，使難溶性藥物與胃腸道體液間接觸角變小，增加了藥物的潤濕性，因而使藥物加速溶解，吸收增多。但是，由于在滴丸基質(zhì)中加入藥物，滴丸基質(zhì)的性質(zhì)發(fā)生了變化，不同的滴丸基質(zhì)配比，在冷凝液中收縮冷凝的程度不相同，導(dǎo)致滴丸成型的質(zhì)量，本發(fā)明通過實驗研究，優(yōu)選出了最適宜制備益心舒滴丸的基質(zhì)，聚乙二醇6000和聚乙二醇4000的最佳配比，使制備的滴丸圓整均勻，色澤一致，無粘連現(xiàn)象。
以下是本發(fā)明與常規(guī)方法制備滴丸使用基質(zhì)和使用助溶劑的效果比較使用滴丸基質(zhì)及助溶劑效果比較

從以上表中可以看出，加入助溶劑能夠提高其有效成分的溶解性，制備的滴丸光澤度較好，均勻度較好。
提供的制備方法中提到的常規(guī)方法、現(xiàn)有技術(shù)、已有技術(shù)等是指公開的技術(shù)、該領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員可以查閱、實施的方法。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的藥物制劑把藥材中的脂溶性成分、水溶性成分提取出來，制備成滴丸，使劑型最優(yōu)化。采用固體分散技術(shù)和表面活性技術(shù)，把脂溶性、水溶性成分完全溶解在優(yōu)選比例的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基質(zhì)中，在驟冷的條件下，迅速收縮，藥物在基質(zhì)中呈分子狀態(tài)高度分散在基質(zhì)里，能夠迅速釋放藥物，藥物直接吸收，使藥物作用更快、更強，縮短了崩解時間，提高了生物利用度；改變了現(xiàn)有膠囊劑因人參藥材全藥材粉末入藥生物利用度低，增加了丹參中丹參酚酸、川芎中川芎嗪等成分、使藥效更強，解決了用常規(guī)方法制備滴丸帶來的滴丸圓整度不好、有拖尾、孔隙、不均勻等現(xiàn)象，以及脂溶性成分溶解不完全而造成的吸收慢、療效差的問題，完全發(fā)揮了該處方全部藥理作用。
本申請人實驗發(fā)現(xiàn)本發(fā)明提供的藥物制劑，給藥30分鐘內(nèi)即可通過冠狀動脈，使血管彈性增加，疏通清理血管內(nèi)淤積的栓塞物及時控制因心肌缺血、缺氧、而引起的心絞痛、心肌梗死。由于滴丸崩解十分迅速，較現(xiàn)有的益心舒膠囊，大大縮短了崩解時限，經(jīng)測定益心舒滴丸3～8分鐘即可崩解，而實驗發(fā)現(xiàn)膠囊劑則需30分鐘崩解，與膠囊劑比較，本發(fā)明由于富含有效的水溶性及脂溶性成份，相對具有劑量小、服用方便、溶出速度快、起效迅速、可直接經(jīng)粘膜吸收入血、生物利用度高、療效高及無胃腸刺激、無明顯毒副作用的特點。
下面是二種劑型的對比情況，從對比結(jié)果看本發(fā)明提供的產(chǎn)品更加合理、優(yōu)點明顯。
膠囊劑與本發(fā)明的滴丸性能比較


為了證實益心舒滴丸與益心舒膠囊的生物有效性，本發(fā)明人進行了體外生物利度試驗，以比較兩種劑型的效果。
益心舒制劑體外溶出度考察益心舒膠囊是由人參、麥冬、五味子、黃芪、丹參、川芎、山楂等七味藥材制成的復(fù)方口服固體制劑。具有益氣復(fù)脈，活血化瘀，養(yǎng)陰生津。用于氣陰兩虛，心悸脈結(jié)代，胸悶不舒、胸痛及冠心病心絞痛見有上述癥狀者。益心舒滴丸是在膠囊劑基礎(chǔ)上改劑的品種，我們對益心舒膠囊、益心舒滴丸的體外溶出度進行考察，并將實驗參數(shù)進行統(tǒng)計處理。
1.儀器與試樣儀器儀器RCZ-5A智能藥物溶出儀(天津大學(xué)精密儀器廠)；LC-10Avp高效液相色譜儀(日本島津)；ZB-1B智能崩解儀(天津大學(xué)精密儀器廠)。
供試品試驗樣品全部由貴州信邦制藥股份有限公司提供。
2.實驗方法2.1測定波長、溶出介質(zhì)的選擇及比較A值的測定由于本品君藥人參含有人參皂苷Rg1、Re等成分，故用人參皂苷Rg1作為測定成分，根椐文獻資料，人參皂苷Rg1在203nm處有最大吸收峰，故選擇203nm作為測定波長。并測定203nm波長處的峰面積計算膠囊與滴丸的百分含量。
2.2測定方法 照高效液相色譜法(中國藥典2005年版附錄VI D)測定色譜條件與系統(tǒng)用性實驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙晴-0.05％磷酸(25∶75)為流動相；檢測波長為203nm；柱溫為30℃。理論塔板數(shù)按人參皂苷Rg1峰計算，應(yīng)不低于2500。
對照品溶液的制備 取人參皂苷Rg1、人參皂苷Re對照品適量，精密稱定，加甲醇溶液制成人參皂苷Rg1 0.125mg、人參皂苷Re 0.1mg的溶液，作為對照品溶液。
供試品溶液的制備 照溶出度測定法(中國藥典2005年版附錄)測定，取同一批號樣品，分別置溶出儀轉(zhuǎn)籃中，以鹽酸溶液(9→1000)1000ml為溶出介質(zhì)，溫度37℃，轉(zhuǎn)速為100r/min試驗，分別于15、30、45、60、75、90、105、120min定時定點取樣10ml(同時補加同溫同種溶出介質(zhì)10ml)，用微孔濾膜(0.45μm)濾過，取濾液，即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測定，計算含量，即得。
2.3溶出介質(zhì)的選則 另取同一批號的樣品A1，分別以(1)水，(2)鹽酸溶液(9→1000)，(3)鹽酸溶液(稀鹽酸24→1000)各1000ml為溶出介質(zhì)，溫度37℃，轉(zhuǎn)速為100r/min試驗，分別于15、30、45、60、75、90、105、120min定時定點取樣10ml(同時補加同溫同種溶出介質(zhì)10ml)，在203nm波長處測定峰面積A，計算含量，與含量計算相對累積溶出百分率，結(jié)果見表1。實驗結(jié)果顯示，樣品在上述3種溶出介質(zhì)中溶出情況差異不大，考慮到本品為滴丸劑、膠囊劑，選擇較為常用的鹽酸溶液(9→1000)作為溶出介質(zhì)。在203nm波長處測得各批樣品在鹽酸溶液(9→1000)中的比較A值，見表2。
2.4轉(zhuǎn)速的確定結(jié)果見表3。
表1不同溶出介質(zhì)中的相對累積溶出百分率(％)

表2益心舒滴丸、膠囊劑人參皂苷Rg1、Re的含量

表3不同轉(zhuǎn)速的相對累積溶出百分率(％)

2.5溶出度的測定 取樣品各0.3g，以鹽酸溶液(9→1000)1000ml為溶劑，溫度37℃，轉(zhuǎn)速為100r/min試驗，分別于15、30、45、60、76、90、105、120min定時定點取樣10ml(同時補加同溫同種溶出介質(zhì)10ml)。按2.2方法測定，含量計算相對累積溶出百分率，結(jié)果見表7。
2.6崩解時限的測定 照《中國藥典》(2005年版一部)崩解時限檢查法分別加擋板、不加擋板試驗，結(jié)果見表4。
3數(shù)據(jù)處理3.1提取溶出度參數(shù) 根據(jù)測得數(shù)據(jù)，按威布爾分布進行數(shù)據(jù)處理，求得各樣品的溶出參數(shù)M，T50，Td，結(jié)果見表5。
3.2溶出參數(shù)統(tǒng)計分析 將溶出參數(shù)T50進行方差分析，結(jié)果顯示3批膠囊劑間，3批滴丸劑間無顯著性差異(P＞0.01)；而全部樣品間有顯著性差異(P＜0.01)，見表6。
4討論與小結(jié)4.1將溶出參數(shù)T50進行方差分析的結(jié)果表明，由于樣品為同一廠家產(chǎn)品，生產(chǎn)工藝相對穩(wěn)定，因此膠囊劑間、滴丸劑間(T50)無顯著性差異(P＞0.01)；而6批樣品間(T50)具極顯著差異；其原因是膠囊劑和滴丸劑生產(chǎn)工藝不同而致膠囊劑的溶出參數(shù)T50的平均值為48.17；滴丸劑的溶出參數(shù)T50的平均值為17.29；膠囊劑的T50是滴丸劑T50的2.8倍。體外溶出度考察結(jié)果提示滴丸劑比膠囊劑有更好的溶出度，45min滴丸劑累積溶出百分率在90％以上，膠囊劑僅有49-78％。
4.2根據(jù)測得的T50進行相關(guān)性檢驗結(jié)果表明，加檔板、不加檔板崩解時限與T無顯著相關(guān)性(P＞0.05)。滴丸劑的溶出度高于膠囊劑，說明滴丸劑在體內(nèi)的生物利用度優(yōu)于膠囊劑，滴丸劑的療效優(yōu)于膠囊劑，滴丸劑由膠囊劑改劑而來，對提高中藥制劑水平，促進中藥現(xiàn)代化、國際化起到積極的作用。
表7不同批號滴丸、膠囊平均累積熔出百分率(％，x±s，n＝6)

表4樣品平均粒重、崩解時限

表5不同批號滴丸、膠囊溶出參數(shù)(x±s，n＝6)

表6不同批號滴丸、膠囊T50方差分析表

為了證實本發(fā)明的安全性和有效性，本發(fā)明人進行了該處方相關(guān)制劑的毒性試驗和藥理作用比較，證明這種產(chǎn)品的安全、有效性，采用益心舒滴丸與益心舒膠囊進行主要藥效實驗對照，從多個方面研究本發(fā)明制備的滴丸劑的部分藥理作用。
益心舒滴丸毒性試驗1.急性毒性試驗昆明種小鼠，19-22g，♀♂各半，每組♀♂小鼠和10只，實驗前禁食6小時，不禁水，灌胃(ig)給藥，給藥后1小時喂食。
I組ig 10％混懸液0.4ml/10g，觀察14天。
結(jié)果給藥后動物無明顯癥狀，給藥后1小時即進食，觀察期間無死亡，體重增加4-6g。
II組ig 15％混懸液0.4ml/10g，觀察14天。
結(jié)果給藥后動物活動略多，藥后1小時即進食，觀察期間無1只死亡，體重增加4-6g。
III組ig 20％混懸液0.4ml/10g，觀察14天。
結(jié)果給藥后小鼠活動增加，4-5分鐘后小鼠出現(xiàn)肌僵直現(xiàn)象，少動或不動，24小時恢復(fù)活動并進食，但活動仍少，呈疲倦狀，48小時恢復(fù)給藥前狀況，觀察期間無1只死亡，體重增加3-5g。
故益心舒滴丸♀♂小鼠最大耐受量均＞8g/kg。
2.長期毒性試驗2.1方法Wistar大鼠60只，體重140-160g，隨機分為3組，每組20只，♀♂各半。將藥物混合在飼料中進食。給藥量，藥I組4g/kg·d，藥II組2g/kg·d，對照組喂普通飼料，共32天。第33天將各組半數(shù)動物取尾血查血象，取頸動脈血查生化指標。解剖動物，對心、肝、脾、肺、腎、胃、腸、睪丸、子宮、卵巢、等器官作大體觀察。然后取藥I組和對照組動物的心、肝、脾、肺、腎、睪丸、子宮作病理學(xué)鏡檢。二周后處死另一半動物，檢查以上指標。
2.2結(jié)果2.2.1動物一般狀況 給藥及停藥期間，各組大鼠均無異常表現(xiàn)，毛光滑，行為活潑，飲食如常。
2.2.2實驗期間，各組動物體重持續(xù)增長，組間無顯著性差異。(見表8)2.2.3血象 結(jié)果列于表9，各組大鼠血象指標均在正常范圍內(nèi)，組間無顯著性差異。
2.2.4生化指標 結(jié)果列于表10，各組大鼠所有指標均在正常范圍內(nèi)，組間無顯著性差異。
2.2.5臟器系數(shù) 結(jié)果列于表11，各組大鼠臟器系數(shù)組間無顯著性差異。
2.2.6病理檢查 大體觀察，各組均有少數(shù)動物肺臟有局閼血現(xiàn)象，其他器官無明顯病變。病理切片鏡檢，各組鼠器官均未發(fā)現(xiàn)明顯病變，未見與藥物有關(guān)的病理變化。
2.3結(jié)論益心舒滴丸給藥32天試驗，二個組大鼠生長發(fā)育、血象、生化指標，臟器系數(shù)，病理檢查等項指標，與對照組比較，均無明顯差異，表現(xiàn)益心舒滴丸對大鼠無明顯毒性作用。停藥2周，亦未見遲發(fā)性不良反應(yīng)。
表8益心舒滴丸長期毒試驗——體重(g)增長情況(n＝10，46天后n＝5，X±s)


表9益心舒滴丸長期毒性試驗——血象測定結(jié)果(n＝10，X±s)

表10益心舒滴丸長期毒性試驗——血液生化指標測定結(jié)果(n＝10，X±s)

表11益心舒滴丸長期毒性試驗——內(nèi)臟器系數(shù)(臟器(g)/體重100g，n＝10，睪丸、子宮n＝5)

益心舒滴丸主要藥效學(xué)試驗1.實驗材料1.1藥物益心舒滴丸，由貴州信邦制藥股份有限公司提供；復(fù)方丹參片，批號920509，遼寧省桓仁中藥廠生產(chǎn)。水楊酸鈉，批號861006，北京市芳草醫(yī)藥化工研制公司。異丙腎上腺素注射液，批號9112011，上海天豐制藥廠生產(chǎn)。膠原蛋白—腎上腺素混合誘導(dǎo)劑按常規(guī)用大鼠脫毛皮膚制作勻漿，離心，用去沉淀離心液與腎上腺素按225∶9比例混合，臨用現(xiàn)配。血府逐瘀湯水煎醇沉液，以下簡稱“血府逐瘀湯”(當歸10g，生地10g，桃仁12g，紅花10g，枳殼6g，赤芍6g，柴胡3g，桔梗5g，川芎5g，牛膝10g，甘草3g，共煎成45ml，每ml相當于原生藥材2g)1.2動物昆明種小鼠，wistar大鼠、豚鼠，由貴陽醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供。
2.方法與結(jié)果2.1對醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的影響取體重18-20g，雌、雄各半的小鼠40只，隨機分為4組，按表1每日灌胃給藥，連續(xù)5天。末次給藥后30分鐘，腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只，觀察每只小鼠15分鐘扭體次數(shù)。結(jié)果見表12，可見益心舒滴丸高、低劑量組與生理鹽水組比較有顯著性差異(P＜0.05)，表明該藥對醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)有明顯抑制作用。
表12益心舒滴丸對醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的影響

2.2對熱板法中小鼠痛閾值的影響取體重18-20g雌性小鼠于實驗前在55±0.5℃的熱板上測每鼠痛閾，進行篩選。取40只篩選合格的小鼠，隨機分為4組，重復(fù)測其正常痛閾值。取兩次正常痛閾平均值作為該鼠給藥前痛閾值。按表13灌胃給藥，各組均在給藥1小時后，將小鼠置于55±0.5℃熱板上，記錄小鼠自放入到舔后足的時間，超過60秒者按60秒計算。結(jié)果見表13，可見各組動物給藥前痛閾之間均無顯著性差異，給藥后，高劑量組可顯著提高小鼠痛閾值，與生理鹽水組比較有顯著差異(P＜0.05)。
表13益心舒滴丸對熱板法中小鼠痛閾值的影響

2.3對膠原蛋白—腎上腺素誘發(fā)小鼠體內(nèi)血栓形成的影響取25-30g雄性小鼠40只，隨機分為4組，按表14每日灌胃給藥，連續(xù)一周。末次給藥后30分鐘，尾靜脈注射膠原蛋白(225μg/只)與腎上腺素(9μg/只)的混合誘導(dǎo)劑，注射后即觀察5分鐘內(nèi)小鼠死亡數(shù)及15分鐘內(nèi)小鼠偏癱的未恢復(fù)數(shù)，計算該藥對小鼠腦血栓的保護率，并進行X2檢驗結(jié)果見表14，可見該藥對膠原蛋白—腎上腺素誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)血栓有顯著的保護作用。
表14益心舒滴丸對膠原蛋白—腎上腺素誘發(fā)小鼠體內(nèi)血栓形成的影響

2.4益心舒滴丸對離體豚鼠心臟灌流的影響每只豚鼠心臟固定在灌流裝置上后，按表15用新鮮蒸餾水配制的任洛氏液灌流10-15分鐘，記錄冠脈流量和心率，結(jié)果見表15，可見該藥高、低劑量組均可使冠脈流量增加；增加率分別為26.3、23.05，均明顯高于給藥前(P＜0.05)；心率有所減慢，但與給藥前比較，無顯著性差異(P＞0.05)。
表15益心舒滴丸對離體豚鼠心臟灌流的影響(X±SD；n＝10)

2.5益心舒滴丸對常壓缺氧小鼠生存時間的影響取體重18-20g雌雄各半小鼠，隨機分為5組，按表16每日灌胃給藥，連續(xù)10天，末次給藥后30分鐘，放入內(nèi)裝7.5g鈉石灰廣口瓶(體積250ml)中，凡士林密封，記錄各組小鼠存活時間，結(jié)果見表16，可見該藥高、中劑量組能顯著延長常壓缺氧小鼠存活時間，與生理鹽水組比較有顯著性差異(P＜0.05)，表明該藥可明顯延長心肌及腦缺氧的耐受時間。
表16益心舒滴丸對常壓缺氧小鼠生存時間的影響

2.6益心舒滴丸對垂體后葉素所致大鼠在體急性心肌缺血的影響取體重160-180g，雌雄各半大鼠40只，隨機分為4組，在清醒狀態(tài)下，用胸前導(dǎo)聯(lián)記錄心電圖。按表17灌胃給藥1h后，iv垂體后葉素注射0.5u/kg，約15s注射完畢，描記給藥前后3min心電圖的變化，出現(xiàn)下列指征之一者，即為心肌缺血陽性T波低平(降低原T波高度50％以上)，雙向倒置，ST水平下移0.5mv，心律不齊。比較各組陽性率的差異，結(jié)果見表17，可見益心舒滴丸對垂體后葉素所致大鼠急性心肌缺血，有明顯的拮抗作用。
表17益心舒滴丸對垂體后葉素引起大鼠心肌缺血的影響(n＝10)

2.7益心舒滴丸對小鼠耳廓微循環(huán)的影響取18-22g小鼠20只，雌雄兼用，隨機分為4組，每組5只，im20％烏拉坦0.07ml/10g麻醉，用醫(yī)用橡皮膏輕輕拉去耳廓毛，俯位固定于小鼠觀察臺，令小鼠耳廓平展于耳托上，在耳廓上滴1滴液體石蠟，用50-100倍鏡觀察小鼠耳廓微循環(huán)，然后按表18ip給藥，觀察給藥后15min時的微循環(huán)，用給藥前后差值作組間t檢驗，與生理鹽水組比較，結(jié)果見表18?？梢娨嫘氖娴瓮韪?、低劑量組對小鼠耳廓毛細血管有明顯的擴張作用，耳廓毛細血管開放數(shù)量明顯增多，血流由線粒流變?yōu)榫€流，血流速度明顯加快，可見益心舒滴丸有明顯改善微循環(huán)的作用。
表18益心舒滴丸對小鼠耳廓微循環(huán)的影響(X±SD)

*P＜0.05 **P＜0.013.結(jié)語實驗表明，益心舒滴丸能明顯抑制醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)，提高熱板法中小鼠痛閾值，對膠原蛋白—腎上腺素誘發(fā)小鼠體內(nèi)血栓有顯著的保護作用，可使離體豚鼠心臟冠脈血流量增加，明顯拮抗垂體后葉素引起的大鼠心肌缺血，明顯延長小鼠心肌及腦缺氧的耐受時間，并且具有明顯改善小鼠耳廓微循環(huán)的作用，這些都提示其具有活血化瘀、止痛等功能，這就為該藥臨床用于胸悶不舒、胸痛等癥提供了一定藥理學(xué)依據(jù)。
具體實施例實施例1、1.取人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g、山楂150g粉碎成細粉，人參、五味子、丹參用乙醇回流提取兩次，第一次3小時，第二次1.5小時，藥渣備用，濾液合并，減壓濃縮至20℃時測定相對密度為1.15-1.12，得醇溶性成分提取物，備用；2.藥渣及麥冬、黃芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約500ml，加入等量的85％乙醇，充分攪拌后，靜置過夜，濾去沉淀物，濾液回收乙醇并濃縮至80℃時測定相對密度為1.30-1.36，得水溶性成分提取物。
3.將上述二種提取物合并后，備用；4.取238g的聚乙二醇6000(相當于上述藥材提取的提取物總重量238％倍量)和112g的聚乙二醇4000(相當于上述藥材提取的提取物總重量112％倍量)，在60-100℃水浴充分攪拌，混合均勻，至無氣泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保溫，然后加入0.35g的司盤40，混合均勻，加入上述藥材提取的提取物，使完全溶解，混合均勻，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
實施例2、1.取人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g、山楂150g粉碎成細粉，人參、五味子、丹參照中國藥典2005版附錄I O流提取物劑與提取物劑項下的滲漉法用85％乙醇浸漬24小時后進行滲漉，收集滲漉液至無色，合并滲漉液，濾過，藥渣備用，濾液減壓回收乙醇，減壓濃縮至20℃時測定相對密度為1.15-1.12，得醇溶性成分提取物，備用；2.藥渣及麥冬、黃芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約500ml，加入等量的85％乙醇，充分攪拌后，靜置過夜，濾去沉淀物，濾液回收乙醇并濃縮至80℃時測定相對密度為1.30-1.36，得水溶性成分提取物。
3.將上述二種提取物合并后，備用；4.取214.2g的聚乙二醇6000(相當于上述藥材提取的提取物總重量238％倍量)和100.8g的聚乙二醇4000(相當于上述藥材提取的提取物總重量112％倍量)，在60-100℃水浴充分攪拌，混合均勻，至無氣泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保溫，然后加入0.3142g的司盤40，混合均勻，加入上述藥材提取的提取物，使完全溶解，攪拌混合均勻，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
實施例3、1.取人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g、山楂150g粉碎成細粉，人參、五味子、丹參、川芎分別置于二氧化碳超臨界流體萃取機的萃取釜中，按下表設(shè)定的條件調(diào)節(jié)萃取壓力、萃取溫度、萃取時間，收集萃取物，備用；超臨界流體萃取萃取壓力、萃取溫度、萃取時間表

2.藥渣及剩余麥冬、黃芪、山楂加水煎煮2次，第一次2.5小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液用裝有能切割2萬分子量超濾膜的超濾裝置過濾，將膜上液與膜下液分離，膜上液棄去，膜下液備用；膜下液用裝有能切割150分子量的納濾膜的納濾器過濾，將膜上液與膜下液分離，膜下液棄去，收集膜上液，得水溶性成分物質(zhì)；3.將上述萃取物與水溶性成分物質(zhì)合并，得總提取物，備用；4.取184g的聚乙二醇6000(相當于上述藥材提取的提取物總重量238％倍量)和89.6g的聚乙二醇4000(相當于上述藥材提取的提取物總重量112％倍量)，在60-100℃水浴充分攪拌，混合均勻，至無氣泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保溫，然后加入0.2736g的司盤40，混合均勻，加入上述藥材提取的提取物，使完全溶解，攪拌混合均勻，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
實施例4、1.取人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g、山楂150g粉碎成細粉，人參、五味子、丹參用乙醇回流提取兩次，第一次3小時，第二次1.5小時，藥渣備用，濾液合并，減壓濃縮至20℃時測定相對密度為1.15-1.12，得醇溶性成分提取物，備用；2.藥渣及麥冬、黃芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約500ml，加入等量的85％乙醇，充分攪拌后，靜置過夜，濾去沉淀物，濾液回收乙醇并濃縮至80℃時測定相對密度為1.30-1.36，得水溶性成分提取物。
3.將上述二種提取物合并后，備用；4.取150g的聚乙二醇6000(相當于上述藥材提取的提取物總重量150％倍量)和80g的聚乙二醇4000(相當于上述藥材提取的提取物總重量80％倍量)，在60-100℃水浴充分攪拌，混合均勻，至無氣泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保溫，然后加入0.023g的司盤40，混合均勻，加入上述藥材提取的提取物，使完全溶解，攪拌混合均勻，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
實施例5、1.取人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g、山楂150g粉碎成細粉，人參、五味子、丹參照中國藥典2005版附錄I O流提取物劑與提取物劑項下的滲漉法用85％乙醇浸漬24小時后進行滲漉，收集滲漉液至無色，合并滲漉液，濾過，藥渣備用，濾液減壓回收乙醇，減壓濃縮至20℃時測定相對密度為1.15-1.12，得醇溶性成分提取物，備用；2.藥渣及麥冬、黃芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約500ml，加入等量的85％乙醇，充分攪拌后，靜置過夜，濾去沉淀物，濾液回收乙醇并濃縮至80℃時測定相對密度為1.30-1.36，得水溶性成分提取物。
3.將上述二種提取物合并后，備用；4.取135g的聚乙二醇6000(相當于上述藥材提取的提取物總重量150％倍量)和72g的聚乙二醇4000(相當于上述藥材提取的提取物總重量80％倍量)，在60-100℃水浴充分攪拌，混合均勻，至無氣泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保溫，然后加入0.0207g的司盤40，混合均勻，加入上述藥材提取的提取物，使完全溶解，攪拌混合均勻，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
實施例6、1.取人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g、山楂150g粉碎成細粉，人參、五味子、丹參、川芎分別置于二氧化碳超臨界流體萃取機的萃取釜中，按下表設(shè)定的條件調(diào)節(jié)萃取壓力、萃取溫度、萃取時間，收集萃取物，備用；超臨界流體萃取萃取壓力、萃取溫度、萃取時間表

2.藥渣及剩余麥冬、黃芪、山楂加水煎煮2次，第一次2.5小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液用裝有能切割5萬分子量超濾膜的超濾裝置過濾，將膜上液與膜下液分離，膜上液棄去，膜下液備用；膜下液用裝有能切割300分子量的納濾膜的納濾器過濾，將膜上液與膜下液分離，膜下液棄去，收集膜上液，得水溶性成分物質(zhì)；3.將上述萃取物與水溶性成分物質(zhì)合并，得總提取物，備用；4.取180g的聚乙二醇6000(相當于上述藥材提取的提取物總重量150％倍量)和96g的聚乙二醇4000(相當于上述藥材提取的提取物總重量80％倍量)，在60-100℃水浴充分攪拌，混合均勻，至無氣泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保溫，然后加入0.0276g的司盤40，混合均勻，加入上述藥材提取的提取物，使完全溶解，攪拌混合均勻，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
實施例7、1.取人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g、山楂150g粉碎成細粉，人參、五味子、丹參用乙醇回流提取兩次，第一次3小時，第二次1.5小時，藥渣備用，濾液合并，減壓濃縮至20℃時測定相對密度為1.15-1.12，得醇溶性成分提取物，備用；
2.藥渣及麥冬、黃芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約500ml，加入等量的85％乙醇，充分攪拌后，靜置過夜，濾去沉淀物，濾液回收乙醇并濃縮至80℃時測定相對密度為1.30-1.36，得水溶性成分提取物。
3.將上述二種提取物合并后，備用；4.取300g的聚乙二醇6000(相當于上述藥材提取的提取物總重量300％倍量)和200g的聚乙二醇4000(相當于上述藥材提取的提取物總重量200％倍量)，在60-100℃水浴充分攪拌，混合均勻，至無氣泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保溫，然后加入10g的司盤40，混合均勻，加入上述藥材提取的提取物，使完全溶解，攪拌混合均勻，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
實施例8、1.取人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g、山楂150g粉碎成細粉，人參、五味子、丹參照中國藥典2005版附錄I 0流提取物劑與提取物劑項下的滲漉法用85％乙醇浸漬24小時后進行滲漉，收集滲漉液至無色，合并滲漉液，濾過，藥渣備用，濾液減壓回收乙醇，減壓濃縮至20℃時測定相對密度為1.15-1.12，得醇溶性成分提取物，備用；2.藥渣及麥冬、黃芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約500ml，加入等量的85％乙醇，充分攪拌后，靜置過夜，濾去沉淀物，濾液回收乙醇并濃縮至80℃時測定相對密度為1.30-1.36，得水溶性成分提取物。
3.將上述二種提取物合并后，備用；4.取270g的聚乙二醇6000(相當于上述藥材提取的提取物總重量300％倍量)和180g的聚乙二醇4000(相當于上述藥材提取的提取物總重量200％倍量)，在60-100℃水浴充分攪拌，混合均勻，至無氣泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保溫，然后加入9g的司盤40，混合均勻，加入上述藥材提取的提取物，使完全溶解，攪拌混合均勻，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
實施例9、1.取人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g、山楂150g粉碎成細粉，人參、五味子、丹參、川芎分別置于二氧化碳超臨界流體萃取機的萃取釜中，按下表設(shè)定的條件調(diào)節(jié)萃取壓力、萃取溫度、萃取時間，收集萃取物，備用；超臨界流體萃取萃取壓力、萃取溫度、萃取時間表

2.藥渣及剩余麥冬、黃芪、山楂加水煎煮2次，第一次2.5小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液用裝有能切割1000分子量超濾膜的超濾裝置過濾，將膜上液與膜下液分離，膜上液棄去，膜下液備用；膜下液用裝有能切割100分子量的納濾膜的納濾器過濾，將膜上液與膜下液分離，膜下液棄去，收集膜上液，得水溶性成分物質(zhì)；3.將上述萃取物與水溶性成分物質(zhì)合并，得總提取物，備用；4.取240g的聚乙二醇6000(相當于上述藥材提取的提取物總重量300％倍量)和160g的聚乙二醇4000(相當于上述藥材提取的提取物總重量200％倍量)，在60-100℃水浴充分攪拌，混合均勻，至無氣泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保溫，然后加入8g的司盤40，混合均勻，加入上述藥材提取的提取物，使完全溶解，攪拌混合均勻，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
權(quán)利要求
1.一種益氣復(fù)脈、活血化瘀的益心舒滴丸，它用人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g和山楂150g制備而成，其特征在于用這些藥材提取的提取物和混合基質(zhì)、助溶劑制成；其中藥材提取的提取物和混合基質(zhì)的重量比例是1∶2～8，混合基質(zhì)是聚乙二醇6000與聚乙二醇4000按照1～5∶1～3的重量比混合配制的；藥材提取的提取物包括醇溶性提取物和水溶性提取物。
2.按照權(quán)利要求1所述的益氣復(fù)脈、活血化瘀的益心舒滴丸，其特征在于以重量計算，人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g和山楂150g提取的提取物加入3.5倍量的混合基質(zhì)，其中混合基質(zhì)由聚乙二醇6000與聚乙二醇4000按照2.38∶1.12的重量比例配制。
3.按照權(quán)利要求1所述的益氣復(fù)脈、活血化瘀的益心舒滴丸，其特征在于助溶劑是司盤類助溶劑，用量為混合基質(zhì)0.01-2％倍量。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的益氣復(fù)脈、活血化瘀的益心舒滴丸的制備方法，其特征在于取人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g、山楂150g粉碎成細粉，人參、五味子、丹參用乙醇提取醇溶性成分，藥渣備用，濾液合并，減壓濃縮至20℃時測定相對密度為1.15-1.12，得醇溶性提取物，備用；藥渣及麥冬、黃芪、川芎、山楂加水煎煮，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮至400-600ml，加入等量的85％乙醇，充分攪拌后，靜置過夜，濾去沉淀物，濾液回收乙醇并濃縮至80℃時測定相對密度為1.30-1.36，得水溶性提取物；將上述二種提取物合并后，備用；取上述藥材提取的提取物總重量1-5倍量的聚乙二醇6000和1-3倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分攪拌，至無氣泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保溫，然后加入滴丸混合基質(zhì)0.01-2％倍量的司盤類助溶劑，混合均勻，加入上述藥材提取的提取物，使完全溶解，攪拌混合均勻，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
5.按照權(quán)利要求4所述的益氣復(fù)脈、活血化瘀的益心舒滴丸的制備方法，其特征在于取人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g、山楂150g粉碎成細粉，人參、五味子、丹參用乙醇回流提取兩次，第一次3小時，第二次1.5小時，藥渣備用，濾液合并，減壓濃縮至20℃時測定相對密度為1.15-1.12，得醇溶性提取物，備用；藥渣及麥冬、黃芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約500ml，加入等量的85％乙醇，充分攪拌后，靜置過夜，濾去沉淀物，濾液回收乙醇并濃縮至80℃時測定相對密度為1.30-1.36，得水溶性提取物；將上述二種提取物合并后，備用；取上述藥材提取的提取物總重量2.38倍量的聚乙二醇6000和1.12倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分攪拌，混合均勻，至無氣泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保溫，然后加入滴丸基質(zhì)0.1％倍量的司盤40，混合均勻，加入上述藥材提取的提取物，使完全溶解，攪拌混合均勻，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
6.按照權(quán)利要求4所述的益氣復(fù)脈、活血化瘀的益心舒滴丸的制備方法，其特征在于取人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g、山楂150g粉碎成細粉，人參、五味子、丹參照中國藥典2005版附錄I O流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法用85％乙醇浸漬24小時后進行滲漉，收集滲漉液至無色，合并滲漉液，濾過，藥渣備用，濾液減壓回收乙醇，減壓濃縮至20℃時測定相對密度為1.15-1.12，得醇溶性提取物，備用；藥渣及麥冬、黃芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至約500ml，加入等量的85％乙醇，充分攪拌后，靜置過夜，濾去沉淀物，濾液回收乙醇并濃縮至80℃時測定相對密度為1.30-1.36，得水溶性提取物；將上述二種提取物合并后，備用；取上述藥材提取的提取物總重量2.38倍量的聚乙二醇6000和1.12倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分攪拌，混合均勻，至無氣泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保溫，然后加入滴丸基質(zhì)0.1％倍量的司盤40，混合均勻，加入上述藥材提取的提取物，使完全溶解，攪拌混合均勻，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
7.如權(quán)利要求1所述的益氣復(fù)脈、活血化瘀的益心舒滴丸的制備方法，其特征在于取人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g、山楂150g粉碎成細粉，人參、麥冬、五味子、黃芪、丹參、川芎、山楂分別置于二氧化碳超臨界流體萃取機的萃取釜中循環(huán)萃取，收集提取物，備用；藥渣及剩余人參、麥冬、五味子、黃芪、丹參、川芎、山楂加水煎煮，合并煎煮液，濾過，濾液用裝有能切割5萬-1000分子量超濾膜的超濾裝置過濾，將膜上液與膜下液分離，膜上液棄去，膜下液備用；膜下液用裝有能切割100-300分子量的納濾膜的納濾器過濾，將膜上液與膜下液分離，膜下液棄去，收集膜上液，得水溶性提取物；將上述提取物和水溶性提取物合并，備用；取上述提取物重量1-5倍量的聚乙二醇6000和1-3倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分攪拌，至無氣泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保溫，然后加入滴丸基質(zhì)0.01-2％倍量的司盤類助溶劑，混合均勻，加入上述提取物，使完全溶解，攪拌混合均勻，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
8.按照權(quán)利要求7所述的益氣復(fù)脈、活血化瘀的益心舒滴丸的制備方法，其特征在于取人參150g、麥冬150g、五味子100g、黃芪150g、丹參200g、川芎100g、山楂150g粉碎成細粉，人參、五味子、丹參、川芎分別置于二氧化碳超臨界流體萃取機的萃取釜中萃取，收集提取物，備用；藥渣及剩余麥冬、黃芪、山楂加水煎煮2次，第一次2.5小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液用裝有能切割2萬-1000分子量超濾膜的超濾裝置過濾，將膜上液與膜下液分離，膜上液棄去，膜下液備用；膜下液用裝有能切割150分子量的納濾膜的納濾器過濾，將膜上液與膜下液分離，膜下液棄去，收集膜上液，得水溶性提取物；將上述提取物與水溶性提取物合并，備用；取上述提取物重量2.38倍量的聚乙二醇6000和1.12倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分攪拌，混合均勻，至無氣泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保溫，然后加入滴丸基質(zhì)0.1％倍量的司盤40，混合均勻，加入上述提取物，使完全溶解，攪拌混合均勻，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
9.按照權(quán)利要求7或8所述的益心舒滴丸的制備方法，其特征在于人參的萃取壓力是25Mpa、萃取溫度是55℃、萃取時間是6小時；丹參應(yīng)萃取兩次，第一次使用的萃取壓力是20Mpa、萃取溫度是40℃、萃取時間是4小時；第二次使用的萃取壓力是35Mpa、萃取溫度是65℃、萃取時間是8小時；五味子的萃取壓力是25.3Mpa、萃取溫度是60℃、萃取時間是6小時；川芎應(yīng)萃取兩次，第一次使用的萃取壓力是25.3Mpa、萃取溫度是60℃、萃取時間5小時、第二次使用的萃取壓力是30Mpa、萃取溫度是65℃、萃取時間是6小時。
全文摘要
本發(fā)明是一種益氣復(fù)脈、活血化瘀的益心舒滴丸及其制備方法，是用人參、麥冬、五味子、黃芪、丹參、川芎及山楂制備而成，它由藥材的有效成分和聚乙二醇6000與聚乙二醇4000的混合基質(zhì)并加入一定量表面活性劑組成，利用固體分散技術(shù)和表面活性技術(shù)，藥物高度溶解在熔融的滴丸基質(zhì)里，滴制成丸；與現(xiàn)有滴丸技術(shù)相比，本發(fā)明提供的藥物制劑，使藥物更易溶解、更易吸收、作用更快、更強，從而達到益氣復(fù)脈，活血化瘀，養(yǎng)陰生津的功效，用于氣陰兩虛，心悸脈結(jié)代，胸悶不舒、胸痛及冠心病心絞痛見有上述癥狀者，含服效果更佳。
文檔編號A61P9/10GK1814170SQ200510200810
公開日2006年8月9日 申請日期2005年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月15日
發(fā)明者張觀福 申請人:貴州信邦制藥股份有限公司