專利名稱：穿心蓮內(nèi)酯制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種穿心蓮內(nèi)酯制劑及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
穿心蓮內(nèi)酯是中藥穿心蓮的提取物，多用于感冒發(fā)熱，咽喉腫痛，口舌生瘡，頓咳勞嗽，泄瀉痢疾，熱淋澀痛，癰腫瘡瘍，毒蛇咬傷以及心腦血管病的治療，能夠抗血小板活化和抗纖溶、抗氧化及保護血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血管平滑肌細(xì)胞增生。許多發(fā)明人及藥品企業(yè)對其做了大量的研究，也提供了一些治療的產(chǎn)品；如穿心蓮內(nèi)酯片、穿心蓮內(nèi)酯膠囊等等，但是它們存在的問題是劑型過于落后，產(chǎn)品質(zhì)量不夠理想，劑型品種不夠豐富，適用人群范圍窄；更為重要的是穿心蓮內(nèi)酯難溶于水、遇熱不穩(wěn)定，使得產(chǎn)品生物利用度、藥物穩(wěn)定性不理想；中國專利公報公開了專利申請?zhí)枮椤?3110092”、名稱為“穿心蓮內(nèi)酯滴丸及其制備方法”的專利申請，專利申請?zhí)枮椤?3141925”、名稱為“穿心蓮內(nèi)酯軟膠囊制劑及其制備方法”的專利申請；這兩件申請力圖解決現(xiàn)有技術(shù)、產(chǎn)品存在的不足，其提供的滴丸、軟膠囊制劑的載藥量比較小、輔料用量大、服用劑量較大，未能完全解決穿心蓮內(nèi)酯產(chǎn)品的共性問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種穿心蓮內(nèi)酯制劑及其制備方法、以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的這些問題；針對現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明將穿心蓮內(nèi)酯制備成軟膠囊、微丸、凝膠劑、分散片制劑。凝膠口感好、服用方便、利于吸收；微丸的載藥量大、粒徑小、同時采用包衣技術(shù)，有利于掩味并提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性，特別適合于老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用；分散片的崩解性好，解決了溶解性差的成分生物利用度問題；本發(fā)明的穿心蓮內(nèi)酯軟膠囊制劑，可以掩蓋藥物的不良口味、氣味，并且起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用，更重要的是本發(fā)明產(chǎn)品在滿足成型工藝要求的基礎(chǔ)上優(yōu)選的處方載藥量大、輔料用量小、服用量少；同時，本發(fā)明完成的制備工藝的篩選，使得提供的制備工藝合理、科學(xué)、可行，能夠直接指導(dǎo)企業(yè)的生產(chǎn)，保證得到的產(chǎn)品的有效。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的它主要是由穿心蓮內(nèi)酯加工制作而成的制劑，包括注射液、粉針、凍干粉針、凝膠劑和分散片、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
本發(fā)明所述的穿心蓮內(nèi)酯制劑的制備方法穿心蓮內(nèi)酯，加適宜的輔料，以不同的方法加工制作成分散片、凝膠、軟膠囊、滴丸、微丸制劑。本發(fā)明所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備取穿心蓮內(nèi)酯，過100目篩，備用；取蜂蠟，置大豆油中，加熱使溶解，放至室溫；另取大豆磷脂、維生素E，分別加入上述油溶液中，混合均勻，加入穿心蓮內(nèi)酯，用膠體磨混合均勻，選用適宜的囊殼處方，在特定的條件下壓制軟膠囊，干燥，即得。所述大豆油為稀釋劑，藥粉和稀釋劑的重量比例為1∶1.5；所述蜂蠟作為助懸劑，用量為1.0％；所述大豆磷脂為潤濕劑，加入量為1.0％；所述維生素E為抗氧劑，用量為0.050％。軟膠囊囊殼處方由明膠、純化水、甘油、聚乙二醇、棕氧化鐵、羥苯乙酯、羥苯丙酯組成，重量配比為明膠∶純化水∶甘油∶聚乙二醇∶棕氧化鐵∶羥苯乙酯∶羥苯丙酯＝500∶500∶175∶25∶1∶1∶1。膠體磨混合時間為10分鐘；軟膠囊壓制過程中的噴體溫度應(yīng)控制在42～46℃；干燥溫度為24～30e，相對濕度為20～40％，干燥時間為16～18小時。
本發(fā)明所述制劑中的分散片劑這樣制備取穿心蓮內(nèi)酯，加入按輔料∶藥粉的重量比例為0.5∶1的微晶纖維素、加入按輔料∶藥粉的重量比例為0.5∶1的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、加入按輔料∶藥粉的重量比例為0.5∶1的低取代羥丙基纖維素、加入按輔料∶藥粉的重量比例為1∶1的磷酸氫鈣、加入按輔料∶藥粉的重量比例為0.02∶1的硬脂酸鎂混合均勻，用2％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，通過2號篩制粒，在50～60℃鼓風(fēng)干燥，干粒再過3號篩整粒，加入按輔料∶藥粉的重量比例為0.5∶1的羧甲基淀粉鈉、加入按輔料∶藥粉的重量比例為0.03∶1的甜菊素，混合，壓片，然后包衣，包衣采用頂噴法∶噴嘴直徑1mm，流化風(fēng)量100m3/h，進風(fēng)溫度50℃，床體溫度35℃，霧化壓力0.15MPa，噴液速率5mL/min，即得。
本發(fā)明所述制劑中的微丸劑這樣制備取穿心蓮內(nèi)酯，加入按輔料∶藥粉的重量比例為1∶1的微晶纖維素，過篩混勻，加適量乙醇溶液制成軟材，經(jīng)擠出機篩板，孔徑0.9mm擠成細(xì)條狀，擠出轉(zhuǎn)速300r·min-1，置滾圓機內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速1000r·min-1及滾圓時間4min，使顆粒完全滾圓，取出微丸于50℃干燥3～4h，篩分后，以18～24目的微丸進行包衣，甘草炭為包衣材料，包衣鍋轉(zhuǎn)速為40r/min，即得。
本發(fā)明所述制劑中的凝膠劑這樣制備取穿心蓮內(nèi)酯，加入丙二醇研磨均勻，將重量比為2％的卡波姆，加入少許蒸餾水和三乙醇胺，攪拌使成凝膠狀，與上述穿心蓮內(nèi)酯的丙二醇溶液混合，研勻，而后在65℃下殺菌30min，冷置，即得凝膠劑。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的藥物制劑用于感冒發(fā)熱，咽喉腫痛，口舌生瘡，頓咳勞嗽，泄瀉痢疾，熱淋澀痛，癰腫瘡瘍，毒蛇咬傷以及心腦血管病的治療，能夠抗血小板活化和抗纖溶、抗氧化及保護血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，其效果顯著；針對現(xiàn)有技術(shù)，提供的微丸、分散片、凝膠劑，崩解性好，解決了溶解性差的成分生物利用度問題，特別適合于老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用，采用了包衣技術(shù)，有利于成分穩(wěn)定；提供的軟膠囊、滴丸制劑，解決了藥物遇濕熱不穩(wěn)定的問題，還可以掩蓋藥物的不良口味、氣味，并且起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用，并且輔料用量少，服用量??；制備的凝膠劑，口感良好，老少皆宜，擴大了使用人群范圍，具有廣闊的市場潛力；達到了發(fā)明的目的。
本申請人進行了一系列實驗，以選擇本發(fā)明提供的藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類及用量、比例等；保證其科學(xué)、合理、可行得到的制劑具有有效的治療效果。
實驗例1成型工藝研究1.1分散片劑成型工藝研究分散片遇水可迅速崩解形成均勻的粘性懸液的水分散片，解決了原劑型崩解性差，溶出緩慢的缺點，本申請人制得的分散片在19℃～21℃水中3min內(nèi)完全崩解，混懸性好、生物利用度高、分散均勻度。崩解時限檢查采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，取6片，觀察通過篩網(wǎng)的情況，通過率高則崩解性好，更宜人體吸收。
1.1.1輔料篩選

結(jié)果表明，最佳工藝條件為加入按輔料藥粉的重量比例為0.5∶1的微晶纖維素、加入按輔料∶藥粉的重量比例為0.5∶1的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、加入按輔料∶藥粉的重量比例為0.5∶1的低取代羥丙基纖維素、加入按輔料∶藥粉的重量比例為1∶1的磷酸氫鈣、加入按輔料∶藥粉的重量比例為0.02∶1的硬脂酸鎂混合均勻，用2％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，通過2號篩制粒，在50～60℃鼓風(fēng)干燥，干粒再過3號篩整粒，加入按輔料∶藥粉的重量比例為0.5∶1的羧甲基淀粉鈉、加入按輔料∶藥粉的重量比例為0.03∶1的甜菊素，混合，壓片。
1.1.2包衣工藝

結(jié)果表明，最佳包衣工藝采用頂噴法噴嘴直徑1mm，流化風(fēng)量100m3/h，進風(fēng)溫度50℃，床體溫度35℃，霧化壓力0.15MPa，噴液速率5mL/min，即得。
1.2微丸劑成型工藝研究1.2.1制備工藝本實驗測定微丸的平面臨界角，即將一定量微丸置一平板上，將平板一側(cè)抬起，測量在微丸開始滾動前傾斜平面與水平面的夾角(φ)，該角越小，微丸的圓整度越好。

結(jié)果表明，最佳工藝為擠出轉(zhuǎn)速300r·min-1，置滾圓機內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速1000r·min-1及滾圓時間4min。
1.2.2包衣工藝

結(jié)果表明，最佳工藝為包衣鍋轉(zhuǎn)速為40r/min。
1.3凝膠成型工藝研究凝膠劑用量在研制中采用卡波姆為凝膠劑，比使用瓊脂、淀粉制作的果凍，更富有彈性，咀嚼時有韌勁，發(fā)熱量小，易于消化吸收，實驗表明，采用卡波姆作為凝膠劑，產(chǎn)品質(zhì)地均勻、透明度好，口感脆韌，但是需要控制用量，否則易產(chǎn)生分層現(xiàn)象或韌性太強、口感不好。

由此確定，卡波姆的最佳用量為2％。
1.4軟膠囊成型工藝研究軟膠囊劑型是新興劑型，具有雜質(zhì)少、主要成份多、生物利用度高、吸收快等特點。與通常的非軟膠囊劑型如硬膠囊、片劑相比，可以避免非軟膠囊制劑含有的輔料對人體器官(如肝臟、腎臟、心臟、血液系統(tǒng)等)可能產(chǎn)生的副作用。同時，軟膠囊又具有與硬膠囊劑相同的特點，如攜帶方便、穩(wěn)定性好等。另外，軟膠囊外型圓滑、富有彈性，服用時，可以減少對食管壁的刺激，消除對食管內(nèi)側(cè)粘膜硬性摩擦所造成的損傷，從而提高了病患用藥時的依從性。本申請人在研究中發(fā)現(xiàn)，稀釋劑的種類和用量直接影響到軟膠囊的裝量及裝量差異。由于本品含藥量較多，稀釋劑比例過低，則藥液的流動性不好，對生產(chǎn)設(shè)備要求也高，可造成灌裝困難、裝量差異比較大。稀釋劑比例過大，則會導(dǎo)致生產(chǎn)成本增高，造成患者服用過多輔料。因此篩選了不同比例的稀釋劑，從而確定最佳比例范圍。另外，由于穿心蓮內(nèi)酯在油中的溶解度較小而且其分子中的不飽和內(nèi)酯雙鍵易被氧化，較不穩(wěn)定，所以潤濕劑、抗氧劑的選擇尤為重要。
1.4.1軟膠囊內(nèi)容物的處方篩選1.4.1.1稀釋劑的選擇軟膠囊常用的稀釋劑有大豆油和聚乙二醇400等，本方中穿心蓮內(nèi)酯水溶性極低，在聚乙二醇400中不溶解，容易分層析出，且以聚乙二醇400為基質(zhì)的軟膠囊，對工藝條件要求較苛刻，其囊殼容易老化；大豆油作為分散介質(zhì)適于疏水性藥物，且工藝條件容易控制，所制成的膠囊囊殼較穩(wěn)定。對兩者進行藥物融合比較試驗如下。
取兩份穿心蓮內(nèi)酯細(xì)粉，分別加入等量的大豆油和聚乙二醇400，充分混合后經(jīng)膠體磨研磨10分鐘，放置1、2、4、8小時，觀察兩混合液的沉淀情況，結(jié)果見下表。
不同稀釋劑藥物沉降情況試驗結(jié)果

綜上所述，本品以大豆油為稀釋劑所得的內(nèi)容物穩(wěn)定性好，不易分層析出，故確定選用大豆油為稀釋劑。
1.4.1.2稀釋劑用量的選擇稀釋劑的用量直接影響到軟膠囊的裝量及裝量差異。由于本品含藥量較少，稀釋劑比例過低，則藥液的流動性不好，對生產(chǎn)設(shè)備要求也高，可造成灌裝困難、裝量差異比較大。稀釋劑比例過大，則會導(dǎo)致生產(chǎn)成本增高，造成患者服用過多輔料。因此篩選了不同比例的稀釋劑，從而確定最佳比例范圍。取穿心蓮內(nèi)酯藥粉，分別加入不同量的大豆油，充分混合后經(jīng)膠體磨研磨10分鐘，觀察藥液流動性，并裝膠囊，考察灌裝過程及所得膠囊的裝量差異，結(jié)果見下表。
稀釋劑比例的選擇試驗結(jié)果

由表中結(jié)果可知，當(dāng)藥粉和稀釋劑的重量比例為1∶1.5及1∶2時，藥液稠度適宜，流動性較好，灌裝順利，軟膠囊裝量差異小，但1∶1.5與1∶2沒有明顯差異，且前者輔料用量較少，故選擇藥粉和稀釋劑的重量比例為1∶1.5。
1.4.1.3助懸劑蜂蠟用量選擇由于本品為混懸型軟膠囊，故需加入適量的助懸劑，以增加內(nèi)容物的穩(wěn)定性。選擇軟膠囊中常用的蜂蠟作為助懸劑，并對其用量考察如下助懸劑蜂蠟用量選擇

注“-”表示藥物不沉降；“+”表示藥物沉降，“+”越多，表示沉降越嚴(yán)重。蜂蠟用量以穿心蓮內(nèi)酯和大豆油的用量之和計算，以下同。
上表表明，當(dāng)蜂蠟用量為1.0％時，藥液流動性好，藥物不易沉降。故選擇蜂蠟用量為1.0％。
1.4.1.4潤濕劑用量選擇由于穿心蓮內(nèi)酯在油中的溶解度較小，故加入適量的潤濕劑，以增加其溶解度。常用的潤濕劑有吐溫、大豆磷脂等，由于吐溫價格較高且具有一定的毒性，故選擇價廉、安全的大豆磷脂作為潤濕劑，并對其用量進行了考察，方法為取穿心蓮內(nèi)酯1份，大豆油1.5份，蜂蠟1.0％，分別加入不同量的大豆磷脂，用膠體磨混合均勻，靜置72小時，考察藥物的沉降情況，結(jié)果見下表。
潤濕劑用量選擇

注“-”表示藥物不沉降；“+”表示藥物沉降，“+”越多，表示沉降越嚴(yán)重。上表表明，加入大豆磷脂后，可明顯改善藥物沉降情況，且用量1.0％與1.5％效果相似，故選擇大豆磷脂加入量為1.0％。
1.4.1.5抗氧劑選擇由于穿心蓮內(nèi)酯為二萜內(nèi)酯類結(jié)構(gòu)，其分子中的不飽和內(nèi)酯雙鍵易被氧化，較不穩(wěn)定，故需在藥液中加入抗氧劑。由于本品以大豆油為稀釋劑，故抗氧劑以油溶性為佳。
常用的油溶性抗氧劑有沒食子酸、維生素E等。沒食子酸對人體有輕微刺激作用，內(nèi)服過多劑量時可造成慢性中毒，安全性較差。維生素E用作抗氧劑，作用強，無毒，對皮膚和組織無刺激性，在油中溶解性好。故選擇維生素E做為本品的抗氧劑，并進行影響因素試驗以考察其用量取穿心蓮內(nèi)酯適量，與大豆油、蜂蠟、大豆磷脂混和均勻，平均分成4份，各加入維生素E 0.0％、0.025％、0.050％、0.075％，混和均勻，制得供試樣品。將所制得的各供試樣品分別置高溫(60℃)，高濕(溫度為25℃，相對濕度為90％±5％)，光照(4500lx±500lx)條件下，于0、5、10天取樣，檢測各項指標(biāo)變化，結(jié)果見表下。
結(jié)果表明，使用維生素E后，對藥液的性狀及吸濕率沒有明顯影響，但可明顯增強穿心蓮內(nèi)酯在藥液中的穩(wěn)定性，其用量0.050％與0.075％效果沒有明顯差別，故選擇維生素E用量為0.050％。
不同維生素E比例的藥液影響因素試驗結(jié)果


上述考察結(jié)果表明，當(dāng)藥物與大豆油比例為1∶1.5、蜂蠟用量為1.0％、且大豆磷脂用量為1％、維生素E用量為0.050％時，藥液流動性好，穩(wěn)定不分層，可滿足軟膠囊壓制法的要求，又可以使成品的含藥量適宜，此時的單一劑量為0.128g，方便患者服用，故確定本品處方為穿心蓮內(nèi)酯50g 大豆油75g蜂蠟1.25g大豆磷脂1.25g維生素E 0.0625g 制成1000粒1.4.2軟膠囊囊殼處方篩選1.4.2.1囊殼基礎(chǔ)處方選擇囊殼基礎(chǔ)處方采用軟膠囊常用的明膠、純化水配方，兩者用量比例為明膠∶水＝100∶1001.4.2.2增塑劑選擇加入增塑劑的目的在于增加軟膠囊的可塑性，保證軟膠囊制品的良好涂展性；長期保持其硬度，使其不易變形。文獻表明，甘油作為增塑劑對溶出速度幾乎無影響。并能能形成一穩(wěn)定的熱可逆性凝膠網(wǎng)絡(luò)，因而最適于用作軟膠囊的增塑劑。
甘油與明膠的用量選擇常用的0.35∶1，用量太小則囊殼硬、脆，可塑性差，用量太大則囊殼較軟，比較容易吸潮及受擠壓變形，并會加長軟膠囊干燥時間。
1.4.2.3崩解劑選擇研究表明，在囊殼處方中加入明膠量5％的PEG 400作為輔助崩解劑，可以有效地縮短崩解時間，故選擇在囊殼配方中加入明膠量5％的PEG 400作為輔助崩解劑。
1.4.2.4遮蔽劑選擇由于穿心蓮內(nèi)酯較不穩(wěn)定，故加入明膠量的0.2％的棕氧化鐵為遮蔽劑，使囊膜不透明，以減少軟膠囊囊殼透射性，增加藥物的穩(wěn)定性。
1.4.2.5防腐劑選擇由于明膠由動物骨頭制備而來，當(dāng)軟膠囊存放在水分過多或濕度較大的環(huán)壕中，可引起腐敗變質(zhì)，故加入羥苯乙酯和羥苯丙酯作為防腐劑，用量分別為明膠量的0.2％。
小試及中試生產(chǎn)表明，以上述組成所制成的囊殼壓制軟膠囊，生產(chǎn)過程順利，產(chǎn)品外形美觀；穩(wěn)定性試驗表明，以該組成為囊殼的軟膠囊，在貯藏期間，內(nèi)容物穩(wěn)定，產(chǎn)品崩解良好。
綜上所述，軟膠囊囊殼處方由明膠、純化水、甘油、聚乙二醇、棕氧化鐵、羥苯乙酯、羥苯丙酯組成，重量配比為明膠∶純化水∶甘油∶聚乙二醇∶棕氧化鐵∶羥苯乙酯∶羥苯丙酯＝500∶500∶175∶25∶1∶1∶1。
1.4.3制劑成型工藝研究1.4.3.1藥物粉碎度考察藥物粉碎度太小易引起設(shè)備噴體堵塞、軟膠囊滲油等，粉碎度過大則對粉碎設(shè)備要求較高，能耗增加，生產(chǎn)效率降低，使生產(chǎn)成本增加。為此，分別取穿心蓮內(nèi)酯適量，分別粉碎成不同粒度的細(xì)粉，按制法，壓制成膠囊，考察藥物粉碎度對生產(chǎn)過程及成品的影響，結(jié)果見下表。
藥物粉碎度考察

上述試驗結(jié)果表明，藥物粉碎在100～120目間藥液中藥物較穩(wěn)定，未發(fā)現(xiàn)藥物沉降情況，生產(chǎn)順利，未見噴體堵塞現(xiàn)象，成品未見滲油，由于藥物粉碎度為100目篩與120目篩沒有明顯區(qū)別，故選擇將藥物過100目篩。
1.4.3.2膠體磨混合時間的的選擇取穿心蓮內(nèi)酯適量，按制法加入各輔料，制成藥液，置膠體磨中混合5、10、15分鐘，膠體磨磨盤間距5um，研磨時控制溫度在50？以下，比較所得藥液情況，結(jié)果見下表。
由結(jié)果可知，混合10分鐘和15分鐘藥液狀況無差異，但均優(yōu)于混合5分鐘。故確定以膠體磨混合10分鐘。
混合時間的選擇


1.4.3.3噴體溫度的選擇在軟膠囊的壓制過程中，噴體溫度是影響軟膠囊裝量差異及成品率的重要因素，噴體溫度過低，膠囊壓合不好，容易漏液；噴體溫度過高，會影響軟膠囊的外觀。為此考察了不同溫度下軟膠囊的壓合情況和成品率，結(jié)果見下表。
噴體溫度的選擇試驗結(jié)果

由試驗結(jié)果可知，噴體溫度應(yīng)控制在42～46℃為宜。
1.4.3.4干燥溫濕度選擇取軟膠囊，用轉(zhuǎn)籠干燥法，分別以不同的溫濕度干燥，考察產(chǎn)品完全干燥所需時間(按常規(guī)，干燥至囊殼含水量12～14％)及干燥后成品狀況(崩解、外觀)，結(jié)果見下表干燥溫濕度、時間選擇

上表表明，當(dāng)干燥溫度為24～30e，相對濕度20～40％，產(chǎn)品完全干燥所需時間較短，成品外形美觀，崩解時間較短，故選擇干燥溫度為24～30e，相對濕度為20～40％，干燥時間為16～18小時。
實驗例2對比實驗
2.1崩解時限檢查采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，取6片，觀察通過篩網(wǎng)的情況，通過率高則崩解性好，更宜人體吸收。

2.2釋放度實驗人工胃液-95％乙醇(3∶2)為溶媒，37±0.5℃100轉(zhuǎn)/分。取穿心蓮內(nèi)酯片、本發(fā)明軟膠囊、本發(fā)明滴丸，置轉(zhuǎn)籃中分別于5min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min時取6ml溶媒，立即置離心管中以4千轉(zhuǎn)/分離心5min，取上清液5ml，加水稀釋至10ml，用高效液相法測定穿心蓮內(nèi)酯內(nèi)酯的含量，計算釋放累積百分率。

2.3穩(wěn)定性實驗

結(jié)果表明，本發(fā)明制劑性能良好。
實驗例3藥效學(xué)實驗抓抑菌抗炎作用實驗
①抗炎作用對小鼠二甲苯誘發(fā)小鼠耳廓腫脹的影響取體重20-26g小鼠，隨機分為3組，分別灌胃給予不同制劑，給藥容量均為0.25g/kg體重，2次/天，連續(xù)給藥6d，末次給藥后30分鐘于鼠右耳背涂以二甲苯0.1ml，2小時后頸椎脫臼處死小鼠，以打孔器在左右耳相同部位打下圓耳片，稱重，以左耳片為對照，計算左右耳重差值作為腫脹度。實驗結(jié)果表明，本發(fā)明產(chǎn)品對二甲苯誘發(fā)小鼠耳廓腫脹均有明顯的抑制作用，見下表。

②體外抑菌作用研究普通培養(yǎng)基的制備將大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌分別用取菌環(huán)致密接種到普通營養(yǎng)培養(yǎng)基表面，以無菌操作將含制劑溶液的直徑0.4cm的濾紙片貼到培養(yǎng)基上，37℃培養(yǎng)24h觀察測量抑菌環(huán)直徑。血平板培養(yǎng)基的制備在普通營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基基礎(chǔ)上高壓消毒后，冷卻至56℃時加上5％～10％無菌脫纖維綿羊血混勻，倒入培養(yǎng)皿中備用。抑菌實驗將甲型鏈球菌、乙型鏈球菌用取菌環(huán)分別致密接種到血平板營養(yǎng)基上，以無菌操作將含制劑溶液的直徑0.4cm的濾紙片貼到培養(yǎng)基上后，37℃培養(yǎng)24h觀察測量抑菌環(huán)直徑。


結(jié)果表明，本發(fā)明制劑抗炎抑菌效果良好，不低于片劑、膠囊劑。
具體的實施方式本發(fā)明的實施例1取穿心蓮內(nèi)酯50g，過100目篩，備用；取蜂蠟作為助懸劑，用量為1.0％，置稀釋劑中，大豆油為稀釋劑，藥粉和稀釋劑的比例為1∶1.5，加熱使溶解，放至室溫；另取1.0％大豆磷脂為潤濕劑、0.050％維生素E為抗氧劑，分別加入上述油溶液中，混合均勻，加入穿心蓮內(nèi)酯，用膠體磨混合均勻，囊殼處方由明膠、純化水、甘油、聚乙二醇、棕氧化鐵、羥苯乙酯、羥苯丙酯組成，重量配比為明膠∶純化水∶甘油∶聚乙二醇∶棕氧化鐵∶羥苯乙酯∶羥苯丙酯＝500∶500∶175∶25∶1∶1∶1，在特定的條件下壓制軟膠囊∶膠體磨混合時間為10分鐘；軟膠囊壓制過程中的噴體溫度應(yīng)控制在42～46℃；干燥溫度為24～30e，相對濕度為20～40％，干燥時間為16～18小時，即得軟膠囊，口服，一次0.1～0.15g，一日3～4次。
本發(fā)明的實施例2取穿心蓮內(nèi)酯50g，加入按輔料∶藥粉的比例為0.5∶1的微晶纖維素、加入按輔料∶藥粉的比例為0.5∶1的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、加入按輔料∶藥粉的比例為0.5∶1的低取代羥丙基纖維素、加入按輔料∶藥粉的比例為1∶1的磷酸氫鈣、加入按輔料∶藥粉的比例為0.02∶1的硬脂酸鎂混合均勻，用2％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，通過2號篩制粒，在50～60℃鼓風(fēng)干燥，干粒再過3號篩整粒，加入按輔料∶藥粉的比例為0.5∶1的羧甲基淀粉鈉、加入按輔料∶藥粉的比例為0.03∶1的甜菊素，混合，壓片，然后包衣，包衣采用項噴法噴嘴直徑1mm，流化風(fēng)量100m3/h，進風(fēng)溫度50℃，床體溫度35℃，霧化壓力0.15MPa，噴液速率5mL/min，即得分散片。
本發(fā)明的實施例3取穿心蓮內(nèi)酯50g，加入按輔料∶藥粉的比例為1∶1的微晶纖維素，過篩混勻，加適量乙醇溶液制成軟材，經(jīng)擠出機篩板，孔徑0.9mm擠成細(xì)條狀，擠出轉(zhuǎn)速300r·min-1，置滾圓機內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速1000r·min-1及滾圓時間4min，使顆粒完全滾圓，取出微丸于50℃干燥3～4h，篩分后，以18～24目的微丸進行包衣，甘草炭為包衣材料，包衣鍋轉(zhuǎn)速為40r/min，即得微丸劑。
本發(fā)明的實施例4取穿心蓮內(nèi)酯50g，加入丙二醇研磨均勻，將重量比為2％的卡波姆，加入少許蒸餾水和三乙醇胺，攪拌使成凝膠狀，與上述穿心蓮內(nèi)酯的丙二醇溶液混合，研勻，而后在65℃下殺菌30min，冷置，即得凝膠劑。
本發(fā)明的實施例5取穿心蓮內(nèi)酯10g，加入15g聚乙二醇4000和5g聚氧乙烯單硬脂酸酯(S-40)，在80～90℃熔融混勻，滴入到二甲基硅油中冷卻，滴距為4cm，低速控制在30～40滴/min，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實施例6取穿心蓮內(nèi)酯100g，加入淀粉300g，甜菊甙3g，微晶纖維素10g，用適量聚乙烯吡咯烷酮k30的醇溶液制軟材，制粒，70℃鼓風(fēng)干燥，制粒，整粒，即得顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種穿心蓮內(nèi)酯制劑，其特征在于它主要是由穿心蓮內(nèi)酯加工制作而成的制劑，包括注射液、粉針、凍干粉針、凝膠劑和分散片、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
2.按照權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯制劑的制備方法，其特征在于取穿心蓮內(nèi)酯，加入適宜的輔料，以不同的方法加工制作成分散片、凝膠、軟膠囊、滴丸或微丸制劑。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的穿心蓮內(nèi)酯制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備取穿心蓮內(nèi)酯，過100目篩，備用；取蜂蠟，置大豆油中，加熱使溶解，放至室溫；另取大豆磷脂、維生素E，分別加入上述油溶液中，混合均勻，加入穿心蓮內(nèi)酯，用膠體磨混合均勻，選用適宜的囊殼處方，在特定的條件下壓制軟膠囊，干燥，即得。
4.按照權(quán)利要求3所述的穿心蓮內(nèi)酯制劑的制備方法，其特征在于大豆油為稀釋劑，藥粉和稀釋劑的重量比例為1∶1.5；蜂蠟作為助懸劑，用量為1.0％；大豆磷脂為潤濕劑，加入量為1.0％；維生素E為抗氧劑，用量為0.050％。
5.按照權(quán)利要求3所述的穿心蓮內(nèi)酯制劑的制備方法，其特征在于軟膠囊囊殼處方由明膠、純化水、甘油、聚乙二醇、棕氧化鐵、羥苯乙酯、羥苯丙酯組成，重量配比為明膠∶純化水∶甘油∶聚乙二醇∶棕氧化鐵∶羥苯乙酯∶羥苯丙酯＝500∶500∶175∶25∶1∶1∶1。
6.按照權(quán)利要求3所述的穿心蓮內(nèi)酯制劑的制備方法，其特征在于膠體磨混合時間為10分鐘；軟膠囊壓制過程中的噴體溫度應(yīng)控制在42～46℃；干燥溫度為24～30e，相對濕度為20～40％，干燥時間為16～18小時。
7.按照權(quán)利要求1或2所述的穿心蓮內(nèi)酯制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的分散片劑這樣制備取穿心蓮內(nèi)酯，加入按輔料∶藥粉的重量比例為0.5∶1的微晶纖維素、加入按輔料∶藥粉的重量比例為0.5∶1的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、加入按輔料∶藥粉的重量比例為0.5∶1的低取代羥丙基纖維素、加入按輔料∶藥粉的重量比例為1∶1的磷酸氫鈣、加入按輔料∶藥粉的重量比例為0.02∶1的硬脂酸鎂混合均勻，用2％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，通過2號篩制粒，在50～60℃鼓風(fēng)干燥，干粒再過3號篩整粒，加入按輔料∶藥粉的重量比例為0.5∶1的羧甲基淀粉鈉、加入按輔料∶藥粉的重量比例為0.03∶1的甜菊素，混合，壓片，然后包衣，包衣采用頂噴法噴嘴直徑1mm，流化風(fēng)量100m3/h，進風(fēng)溫度50℃，床體溫度35℃，霧化壓力0.15MPa，噴液速率5mL/min，即得。
8.按照權(quán)利要求1或2所述的穿心蓮內(nèi)酯制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的微丸劑這樣制備取穿心蓮內(nèi)酯，加入按輔料∶藥粉的重量比例為1∶1的微晶纖維素，過篩混勻，加適量乙醇溶液制成軟材，經(jīng)擠出機篩板，孔徑0.9mm擠成細(xì)條狀，擠出轉(zhuǎn)速300r·min-1，置滾圓機內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速1000r·min-1及滾圓時間4min，使顆粒完全滾圓，取出微丸于50℃干燥3～4h，篩分后，以18～24目的微丸進行包衣，甘草炭為包衣材料，包衣鍋轉(zhuǎn)速為40r/min，即得。
9.按照權(quán)利要求1或2所述的穿心蓮內(nèi)酯制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的凝膠劑這樣制備取穿心蓮內(nèi)酯，加入丙二醇研磨均勻，將重量比為2％的卡波姆，加入少許蒸餾水和三乙醇胺，攪拌使成凝膠狀，與上述穿心蓮內(nèi)酯的丙二醇溶液混合，研勻，而后在65℃下殺菌30min，冷置，即得凝膠劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種穿心蓮內(nèi)酯制劑及其制備方法，主要是由穿心蓮內(nèi)酯加工制作而成的制劑，本發(fā)明主要用于感冒發(fā)熱，咽喉腫痛，口舌生瘡，頓咳勞嗽，泄瀉痢疾，熱淋澀痛，癰腫瘡瘍，毒蛇咬傷以及心腦血管病的治療，能夠抗血小板活化和抗纖溶、抗氧化及保護血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，其效果顯著；提供的不同劑型分別適合于不同的患者服用，老少皆宜，擴大了使用人群范圍；并且輔料用量少，服用量小，具有廣闊的市場潛力；達到了發(fā)明的目的。
文檔編號A61K9/00GK1762347SQ20051020054
公開日2006年4月26日 申請日期2005年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月24日
發(fā)明者于文勇 申請人:貴陽云巖西創(chuàng)藥物科技開發(fā)有限公司