專利名稱：一種治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法，該制劑由中藥黃芪、三七、紅花經提取加工制備而成。
背景技術：
心血管疾病是人類致病和死亡的主要原因，占總死亡率的三分之一。中國每年有大約240萬的患者死于心血管疾病，占總死亡率的34％，超過癌癥導致的死亡率。存活者中留有病殘，給患者造成巨大的生命威脅，同時生活質量受到嚴重影響，也給患者家庭乃至整個社會造成沉重的負擔。
在中國隨著人民生活水平的提高，患心血管疾病的人群日益龐大，患病率持續(xù)上升，心血管疾病已成為人類健康的第一殺手，絕大多數(shù)患者都需終身服藥。資料顯示2000年世界心血管藥物市場銷售額近500億美元，占世界藥品銷售總額的18.5％，并且以每年9％的速度增長。
本發(fā)明來源于醫(yī)院經驗用方，經過了十幾年的臨床驗證，它對心腦疾病有較好的療效，故發(fā)明本制劑具有廣泛的市場前景。中醫(yī)認為凡心痛之證，多由氣虛絡瘀引起。本發(fā)明以益氣通脈止痛見優(yōu)。根據(jù)現(xiàn)代藥理研究表明具有擴張血管、增加冠脈流量、減低冠脈阻力及降低心肌耗氧，顯著改善缺血區(qū)腦組織的血液供應，抗心率失常、降低血小板聚集，降低血液粘滯度，調節(jié)免疫功能，為治療心腦血疾病提供了理論依據(jù)。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種中藥制劑，該制劑是用中藥黃芪、三七、紅花制備而成的，該制劑是由以下配比的中藥原料制成的。
其組分配比(重量份)以生藥計，黃芪1000～6000份、三七1000-6000份、紅花500-2000份。
優(yōu)選的是黃芪2000-4000份、三七2000-4000份、紅花800-1200份。
更優(yōu)選的是黃芪3000份、三七3000份、紅花1000份。
以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成膠囊制劑1000粒，片劑1000片，顆粒劑1000g，口服液1000ml等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50-1000次服用劑量的制劑，如作為片劑，制成1000片，每次服用劑量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規(guī)模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經過科學篩選得到的，對于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應調整組成的量的配比，增加或減少不超過100％，藥效不變。
本發(fā)明的中藥制劑，是通過將上述配方組成的中藥原料經過提取或其他方式加工，制成藥物活性物質，隨后，以該物質為原料，需要時加入藥物可接受的載體，按照制劑學的常規(guī)技術制成的。所述活性物質可以通過分別提取中藥原料得到，也可以通過共同提取中藥原料得到，也可以通過其他方式得到，如通過粉碎、壓榨、煅燒、研磨、過篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、層析等方法得到、這些活性物質可以是浸膏形式的物質，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根據(jù)制劑的不同需要決定制成不同的濃度。
本發(fā)明的藥物制劑中的藥物活性物質，其在制劑中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余為藥物可接受的載體。本發(fā)明的藥物制劑，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，注射劑的每支等，單位劑量中，含有活性物質的量為5-800mg，優(yōu)選的是20-500mg。
本發(fā)明的藥物制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、霜劑、噴霧劑、滴丸劑、貼劑、緩釋制劑、控釋制劑。
本發(fā)明的藥物制劑，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進行包衣。
適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
可通過混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進行反復混合可使活性物質分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。
口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復配的干燥產品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。
對于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質和無菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
本發(fā)明的藥物制劑，在制備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的藥物制劑，活性成分可以分別將三味藥提取，也可以混在一起提取。分別提取時，方法如下黃芪提取黃芪皂苷稱取黃芪藥材，加65～75％乙醇提取兩次，提取液回收完乙醇，靜置離心，離心液過大孔樹脂，洗脫，解析，解析液濃縮后干燥，干膏加乙醇提取，提取液濃縮干燥得黃芪皂苷。
紅花提取紅花黃色素稱取紅花，加水溫浸，溫浸液離心，離心液過非極性大孔樹脂，進行洗脫，洗脫液過分離柱，得紅花黃色素。
三七皂苷的制備取三七加乙醇提取，回收乙醇，離心后過大孔樹脂柱，洗脫液濃縮后得三七皂苷。
以上三種活性成分混合在一起，作為藥物活性成分，加入藥物可接受的載體后，通過制劑學常規(guī)技術制成藥物制劑。
以下實驗用于說明本發(fā)明的有益效果本發(fā)明的注射液能擴張血管、增加冠脈流量、減低冠脈阻力及降低心肌耗氧量，顯著改善缺血區(qū)腦組織的血液供應，抗心率失常、降低血小板聚集，降低血液粘滯度，調節(jié)免疫功能。以上提示本注射液具有治療心腦血管疾病的作用。
一、藥理研究資料1、藥效學研究試驗觀察了本注射液的主要藥效學作用。試驗結果表明(1)用離體大鼠心臟缺氧再給氧模型，觀察了本注射液對心肌勻漿及冠脈流出液中SOD、GSH、過氧化脂質(LPO)變化的影響，結果表明可增加SOD、GSH的水平，降低LPO含量，而心肌細胞超微結構的損傷也明顯輕于對照組，顯示本注射液對心肌缺血再灌注損傷具有保護作用。
(2)本注射液對d-半乳糖造成的亞急性衰老模型小鼠的體重下降、肝臟及胸腺萎縮有抑制作用，并能降低膽固醇及血糖水平，延長大鼠游泳時間，升高幼年小鼠肝及胸腺重量，對老年鼠肝內色素顆粒的沉著和聚集呈明顯改善趨勢，表明本品對機體衰老過程中某些退化性變化具有一定抑制效應，呈現(xiàn)抗衰老作用。
(3)血流動力學研究表明，本注射液10-40mg/kg注射給藥明顯降低家犬心率，增加主動脈流量和冠脈流量，對血壓有一定降壓作用。動物及臨床實驗均顯示本注射液具有降血脂作用。靜脈滴注本注射液2月后可使TC、TG、LDL-Ch水平下降，提高HDL/LDL的比值。這無疑對心腦血管疾病的治療具有重要意義。
(4)家兔靜脈注射本注射液，劑量為12.5、25、50mg/kg，對ADP誘導的家兔血小板聚集及體內血栓形成具有抑制作用，其中劑量為25、50mg/kg時，與對照組比較，差異具有顯著性意義。小鼠靜脈注射本注射液，劑量為25、50、100mg/kg，能明顯延長小鼠出血，凝血時間。其中劑量約為50、100mg/kg時，與對照組比較，差異具有顯著性意義。提示本注射液具有活血化瘀的作用。
2、毒理學研究急性毒性試驗及長期毒性試驗表明，本發(fā)明注射液毒性很低，未能測出LD50，長期使用對動物活動的行為、體重、周圍血象及肝腎功能均無明顯影響，病理組織學檢查與對照組亦無明顯差異。
3、一般藥理研究本注射液5、10、20mg/kg靜脈滴注給藥使犬心率下降，對血壓、心電、呼吸頻率和幅度無明顯影響；本注射液15、30、60mg/kg靜脈注射給藥對小鼠自發(fā)活動及小鼠協(xié)調運動無明顯影響，與空白對照組比較無顯著性差異。上述結果提示該藥在試驗劑量下對動物心率有一定的抑制作用，對血壓、心電、呼吸、神經系統(tǒng)無明顯影響。
綜上所述，本注射液具有顯著的擴張血管作用，且毒性甚小，注射安全，為較好的治療心腦血管疾病的天然藥物注射劑。
二、臨床研究觀察本注射液對冠心病氣虛血瘀型的治療作用。將冠心病心絞痛患者分為治療組32例和對照組(血栓通注射液)30例，觀察治療前后心電圖療效、中醫(yī)癥候總療效及治療前后血脂變化。結果見表1、2、3。
表1 兩組患者心電圖比較

注χ2＝35.25，P＜0.001，治療組和對照組之間有極明顯差異表2 兩種患者中醫(yī)癥候總療效比較

注χ2＝29.42，P＜0.001，治療組和對照組之間有極明顯差異表3 兩組患者治療前后血脂變化比較(mol/L)

注差值＝治療前-治療后，*P＜0.05，t檢驗，與治療前比較本注射液能明顯改善心腦血管癥狀，還能明顯降低血清膽固醇的作用?，F(xiàn)代藥理研究具有擴張血管、增加冠脈流量、減低冠脈阻力及降低心肌耗氧，顯著改善缺血區(qū)腦組織的血液供應，抗心率失常、降低血小板聚集，降低血液粘滯度，調節(jié)免疫功能。因此，本注射液治療心腦血管疾病較好的中藥注射劑。
臨床研究綜述經臨床試驗證實，本發(fā)明天然藥物注射劑以益氣通脈止痛見優(yōu)。據(jù)現(xiàn)代藥理研究表明具有擴張血管、增加冠脈流量、減低冠脈阻力及降低心肌耗氧，顯著改善缺血區(qū)腦組織的血液供應，抗心率失常、降低血小板聚集，降低血液粘滯度，調節(jié)免疫功能。
本發(fā)明注射液在治療方面比較，心電圖方面治療組顯效率82.4％，顯效率及有效率為91.2％；中醫(yī)癥候方面治療組顯效率82.4％，顯效率及有效率為94.2％；治療前后血脂變化方面治療組血脂變化明顯。治療組與血栓通注射液對照組比較，有顯著性差異。
經過多年的研究試驗證明，無論從動物實驗還是臨床療效上，其效果均良好，無毒副作用。市場前景廣闊，藥物來源方便。
本發(fā)明一種治療心腦血管疾病的注射劑，可以是注射劑，膠囊劑，顆粒劑，片劑，優(yōu)選注射劑。成分黃芪皂苷、葛根素、紅花黃色素可以混合于合適的載體，稀釋劑或者賦型劑中。
具體事實方式具體實施例如下，包括但不限于下列實施例。
實施例1注射劑的制備活性成分的制備方法如下黃芪皂苷的制備方法稱取黃芪藥材3000g，加65～75％乙醇提取兩次，提取液回收完乙醇，靜置離心，離心液過大孔樹脂，洗脫，解析，解析液濃縮后干燥，干膏加乙醇提取，提取液濃縮干燥得黃芪皂苷102g。
紅花黃色素的制備方法稱取紅花1000g，加水溫浸，溫浸液離心，離心液過大孔樹脂，進行洗脫，洗脫液過分離柱，得紅花黃色素。
三七皂苷的制備取三七3000g，加乙醇提取，回收乙醇，離心后過大孔樹脂柱，洗脫液濃縮后得三七皂苷36g。
取黃芪皂苷和三七皂苷加入注射用水，加熱攪拌使溶解，調PH值，濾過，加紅花黃色素充分溶解，加活性炭加熱15分鐘，冷卻，濾過，加注射用水定容至規(guī)定的體積，用已滅菌0.2μm微孔濾膜精濾，除菌，裝瓶，冷凍干燥得1000瓶(250mg/瓶)。
實施例2膠囊劑制備方法，活性成分的制備方法如下黃芪皂苷的制備方法稱取黃芪藥材3000g，加65～75％乙醇提取兩次，提取液回收完乙醇，靜置離心，離心液過大孔樹脂，洗脫，解析，解析液濃縮后干燥，干膏加乙醇提取，提取液濃縮干燥得黃芪皂苷105g。
紅花黃色素的制備方法稱取紅花1000g，加水溫浸，溫浸液離心，離心液過大孔樹脂，進行洗脫，洗脫液過分離柱，得紅花黃色素11g。
三七皂苷的制備取三七3000g，加乙醇提取，回收乙醇，離心后過大孔樹脂柱，洗脫液濃縮后得三七皂苷34g。
取黃芪皂苷、紅花黃色素和三七皂苷三種活性成分粉碎、混合均勻后，加入一定量的輔料混合均勻裝入膠囊，制得1000粒膠囊(0.5g/粒)，鋁塑包裝后再裝入瓶中密封。
權利要求
1.一種治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于每1000個劑量單位由以下配比的中藥原料制成，黃芪1000～6000份、三七1000-6000份、紅花500-2000份。
2.權利要求1的中藥制劑，其特征在于每1000個劑量單位由以下配比的中藥原料制成，黃芪2000-4000份、三七2000-4000份、紅花800-1200份。
3.權利要求1的中藥制劑，其特征在于每1000個劑量單位由以下配比的中藥原料制成，黃芪3000份、三七3000份、紅花1000份。
4.權利要求1-2的中藥制劑，是適合藥用的各種劑型。
5.權利要求4的中藥制劑是注射劑或膠囊劑。
6.權利要求1的中藥制劑，其中還包括藥物可接受的載體。
7.權利要求1的中藥制劑在制備治療心腦血管疾病的藥物中的應用。
8.權利要求1的中藥制劑的制備方法，其特征在于，經過以下步驟黃芪提取黃芪皂苷稱取黃芪藥材，加65～75％乙醇提取兩次，提取液回收完乙醇，靜置離心，離心液過大孔樹脂，洗脫，解析，解析液濃縮后干燥，干膏加乙醇提取，提取液濃縮干燥得黃芪皂苷；紅花提取紅花黃色素稱取紅花，加水溫浸，溫浸液離心，離心液過非極性大孔樹脂，進行洗脫，洗脫液過分離柱，得紅花黃色素；三七皂苷的制備取三七加乙醇提取，回收乙醇，離心后過大孔樹脂柱，洗脫液濃縮后得三七皂苷；以上三種活性成分混合在一起，作為藥物活性成分。
9.根據(jù)權利要求8的制備方法，其特征在于權利要求8的方法得到的藥物活性物質，按藥用劑型添加輔料，以制劑學常規(guī)技術制成制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法，該制劑由中藥黃芪、三七、紅花經提取加工制備而成。
文檔編號A61P9/06GK1742785SQ200410073630
公開日2006年3月8日 申請日期2004年8月30日 優(yōu)先權日2004年8月30日
發(fā)明者劉智謀, 劉洪林 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司