專利名稱：抗癌平制劑及新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種治療熱毒瘀血壅滯腸胃而致的胃癌，食道癌、賁門癌、直腸癌等消化道腫瘤的組方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
消化道癌尤其是胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，預(yù)后差。是嚴重危機人類生命的疾病。中醫(yī)常采用清熱解毒，散瘀止痛的方法作為治療此類疾病的手段之一，療效顯著?？拱┢酵杈褪轻槍σ陨霞膊《O(shè)計的。但實踐中，該藥作為普通丸劑，藥材打粉入藥，未經(jīng)任何提取，以致雜質(zhì)多、劑量大，嚴重影響其臨床應(yīng)用。
經(jīng)過本發(fā)明的提取工藝制備的制劑較之普通丸劑更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時間短，因此，療效更理想。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片、膠囊劑、片劑、合劑的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治熱毒瘀血壅滯腸胃而致的胃癌，食道癌、賁門癌、直腸癌等消化道腫瘤。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料制備而成珍珠菜174～2680份 藤梨根174～2680份 香茶菜174～2680份腫節(jié)風174～2680份 蛇莓94～1440份半枝蓮225～3460份蘭香草94～1440份 白花蛇舌草94～1440份 石上柏94～1440份蟾酥0.4～6份優(yōu)選珍珠菜 1340份 藤梨根 1340份 香茶菜 1340份腫節(jié)風 1340份 蛇莓720份 半枝蓮 1730份蘭香草 720份 白花蛇舌草 720份 石上柏 720份蟾酥3份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒、滴丸1000丸、顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100～500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50～1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經(jīng)過本發(fā)明的新工藝進行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、合劑。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟(1)蟾蜍活性成分的制備取蟾蜍粉碎成粗粉，先加適量乙醇進行潤透，裝入滲漉筒中，加3～12倍量6～95％乙醇浸泡3～12小時后進行滲漉，滲漉至流出液為淺色，收集滲漉液，減壓回收完乙醇，加0.5～5倍量的乙醇溶解，加入0.5～1.0％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，回收完乙醇后得蟾蜍活性成分；(2)取剩余藥材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加3～15倍量的60～95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏3～60h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經(jīng)過進一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分，如甘油、明膠、或者硬質(zhì)酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟①準備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2；每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進行了其主要藥效學(xué)、毒理學(xué)研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據(jù)。
1、對小鼠S180肉瘤和肝癌H22實體瘤的影響昆明種小鼠30只，日齡40～50d(體重18～22g)，雌雄兼用。在滅菌條件下，分別取傳代小鼠S180肉瘤和肝癌H22實體瘤瘤液以生理鹽水1∶4稀釋，每只0.2ml注入小鼠右腋皮下，24h分組給藥，處方浸膏組(0.27g/kg)，每天1次，連續(xù)10d；陽性對照組腹腔注射(ip)環(huán)磷酰胺15mg/kg，同時ig蒸餾水；對照組ig蒸餾水。末次給藥后次日處死小鼠，剝離瘤塊稱重，計算平均抑瘤率，用t值法分析，結(jié)果見表1。
表1 對荷瘤(S180，H22)小鼠瘤體生長的影響


注與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，下同；(n＝10)2、對荷瘤小鼠免疫功能的影響取小鼠H22瘤液，接種瘤液和分組給藥方法同上。連續(xù)給藥10d，末次給藥后1h，每鼠尾靜脈注射10％印度墨汁，于注射后2和10min分別從眼眶取血測定血液碳粒廓清速率指數(shù)(K)。用t值法分析。結(jié)果處方浸膏組(平均K值為0.0211±0.0060)能增強荷瘤小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，碳粒清除速率明顯高于對照組(0.0157±0.0021)，差異有顯著性意義(P＜0.05)；環(huán)磷酰胺組(0.00983±0.00379)顯著抑制小鼠內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，差異有顯著性意義(P＜0.01)。
3、對荷瘤小鼠應(yīng)激能力的影響取18～22g昆明種小鼠30只，均分3組，每組10只，分別接種H221∶4稀釋瘤液，次日分組給藥，按上法連續(xù)7天，末次給藥后1h，小鼠分別放人盛有10g鈉石灰250ml廣口瓶中密封觀察，記錄小鼠在常壓缺氧情況下存活時間(min)。結(jié)果處方浸膏組(平均存活時間48.0±12.4min)均能延長荷瘤小鼠常壓缺氧下存活時間，與水對照組(35.5±9.1min)比較，經(jīng)t值法分析，差異有顯著性意義(P＜0.05)。環(huán)磷酰胺組(34.3±4.8min)作用無顯著性意義。
4、毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結(jié)果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、采食、飲水、體重及實質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學(xué)等多項觀測指標進行檢測，試驗結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療熱毒瘀血壅滯腸胃而致的胃癌，食道癌、賁門癌、直腸癌等消化道腫瘤的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強其活血調(diào)經(jīng)，利尿消腫等臨床療效，加之它的低毒性，長期應(yīng)用安全，因此，值得臨床推廣應(yīng)用。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實施例。
實施例1本發(fā)明滴丸的制備方法
處方珍珠菜 174g 藤梨根 174g 香茶菜 174g腫節(jié)風 174g 蛇莓94g 半枝蓮 225g蘭香草 94g 白花蛇舌草 94g 石上柏 94g蟾酥 0.4gPEG4000 100g制成 1000丸制備方法(1)蟾蜍活性成分的制備取蟾蜍粉碎成粗粉，先加適量乙醇進行潤透，裝入滲漉筒中，加6倍量75％乙醇浸泡3小時后進行滲漉，滲漉至流出液為淺色，收集滲漉液，減壓回收完乙醇，加1倍量的乙醇溶解，加入0.5％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，回收完乙醇后得蟾蜍活性成分；(2)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加10倍量的95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏12h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(3)將上述所得提取物，加入處方量的PEG4000放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內(nèi)。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法處方珍珠菜 737g 藤梨根 737g 香茶菜 737g腫節(jié)風 737g 蛇莓720g 半枝蓮 952g蘭香草 396g 白花蛇舌草 396g 石上柏 396g蟾酥1.7gPEG400 460g制成1000粒制備方法(1)蟾蜍活性成分的制備取蟾蜍粉碎成粗粉，先加適量乙醇進行潤透，裝入滲漉筒中，加6倍量75％乙醇浸泡3小時后進行滲漉，滲漉至流出液為淺色，收集滲漉液，減壓回收完乙醇，加1倍量的乙醇溶解，加入0.5％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，回收完乙醇后得蟾蜍活性成分；(2)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加10倍量的95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏12h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(3)將上述所得提取物，加入適量的PEG400混合并混勻，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用。控制適宜的條件，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，在軟膠囊機器中得到軟膠囊。
實施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方珍珠菜 1340g 藤梨根 1340g 香茶菜 1340g腫節(jié)風 1340g 蛇莓720g 半枝蓮 1730g蘭香草 720g 白花蛇舌草 720g 石上柏 720g蟾酥3g制成1000g制備方法(1)蟾蜍活性成分的制備取蟾蜍粉碎成粗粉，先加適量乙醇進行潤透，裝入滲漉筒中，加6倍量75％乙醇浸泡3小時后進行滲漉，滲漉至流出液為淺色，收集滲漉液，減壓回收完乙醇，加1倍量的乙醇溶解，加入0.5％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，回收完乙醇后得蟾蜍活性成分；(2)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加10倍量的95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏12h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(3)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精200.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實施例4本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方珍珠菜 375g藤梨根 375g 香茶菜 375g腫節(jié)風 375g蛇莓720g 半枝蓮 484g蘭香草 202g白花蛇舌草 202g 石上柏 202g蟾酥0.8g制成1000片制備方法(1)蟾蜍活性成分的制備取蟾蜍粉碎成粗粉，先加適量乙醇進行潤透，裝入滲漉筒中，加6倍量75％乙醇浸泡3小時后進行滲漉，滲漉至流出液為淺色，收集滲漉液，減壓回收完乙醇，加1倍量的乙醇溶解，加入0.5％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，回收完乙醇后得蟾蜍活性成分；(2)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加10倍量的95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏12h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(3)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇180.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權(quán)利要求
1.一種中藥制劑，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成珍珠菜174～2680份藤梨根174～2680份香茶菜174～2680份腫節(jié)風174～2680份蛇莓94～1440份 半枝蓮225～3460份蘭香草94～1440份 白花蛇舌草94～1440份 石上柏94～1440份蟾酥0.4～6份。
2.權(quán)利要求1的復(fù)方制劑，其特征在于，每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成珍珠菜1340份 藤梨根1340份 香茶菜1340份腫節(jié)風1340份 蛇莓720份半枝蓮1730份蘭香草720份 白花蛇舌草720份 石上柏720份蟾酥3份。
3.權(quán)利要求1或2的任何一項中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、合劑、硬膠囊劑等各種合適的劑型。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑，經(jīng)過對所述原料進行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備(1)蟾蜍活性成分的制備取蟾蜍粉碎成粗粉，先加適量乙醇進行潤透，裝入滲漉筒中，加3～12倍量60～95％乙醇浸泡3～12小時后進行滲漉，滲漉至流出液為淺色，收集滲漉液，減壓回收完乙醇，加0.5～5倍量的乙醇溶解，加入0.5～1.0％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，回收完乙醇后得蟾蜍活性成分；(2)取剩余藥材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加3～15倍量的60～95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏3～60h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。
7.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
8.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒；咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權(quán)利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1～9任何一項中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟對所述中藥原料進行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備(1)蟾蜍活性成分的制備取蟾蜍粉碎成粗粉，先加適量乙醇進行潤透，裝入滲漉筒中，加3～12倍量60～95％乙醇浸泡3～12小時后進行滲漉，滲漉至流出液為淺色，收集滲漉液，減壓回收完乙醇，加0.5～5倍量的乙醇溶解，加入0.5～1.0％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，回收完乙醇后得蟾蜍活性成分；(2)取剩余藥材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加3～15倍量的60～95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏3～60h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種治療熱毒瘀血壅滯腸胃而致的胃癌，食道癌、賁門癌、直腸癌等消化道腫瘤的組方及其制備工藝。優(yōu)選制劑為滴丸和軟膠囊制劑。
文檔編號A61K9/20GK1775250SQ200510115978
公開日2006年5月24日 申請日期2005年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日
發(fā)明者劉露 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司