專利名稱：一種注射用泰妥拉唑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種泰妥拉唑制劑及其制備方法，更具體涉及一種注射用泰妥拉唑制劑制備方法。
背景技術(shù)：
H+/K+-ATP酶抑制劑(即質(zhì)子泵抑制劑(PPI))是一類新型的抑制胃酸分泌的藥物。H+/K+-ATP酶(質(zhì)子泵)，位于胃壁細胞的管狀囊泡和分泌管膜上，參與胃酸分泌的最后一個環(huán)節(jié)，抑制此酶的活性，即可抑制各種因素引起的胃酸分泌。泰妥拉唑是一種新型質(zhì)子泵抑制劑，能顯著抑制胃酸的分泌，同時對幽門螺旋桿菌也有抑制作用。其作用機理也是通過特異異性作用于胃粘膜壁細胞，降低壁細胞中H+/K+-ATP酶活性，抑制胃酸分泌，并對幽門螺旋桿菌有獨特的抗菌活性。質(zhì)子泵抑制劑主要用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合癥等與胃酸分泌失調(diào)有關(guān)的疾病。這類藥物較組胺H2-受體拮抗劑及其它抑制胃酸分泌的藥物，具有明顯的優(yōu)越性。該藥口服后吸收迅速，吸收范圍與劑量成正比，耐受性及安全性好。療效比目前臨床廣泛使用的同類產(chǎn)品奧美拉唑強7倍，而且理化質(zhì)量穩(wěn)定，是已開發(fā)的同類產(chǎn)品中最具潛力的品種?，F(xiàn)已批準上市的質(zhì)子泵制劑有奧美拉唑(1988年上市)、蘭索拉唑(1992年上市)、泮妥拉唑(1994年上市)以及雷貝拉唑(1998年)上市。泰妥拉唑劑量依賴性的抑制幽門結(jié)扎大鼠的胃酸分泌，ED50為3.0mg/kg。它阻斷豬胃液H+/K+-ATP酶生理活性和胃動力的效果與奧美拉唑幾乎相等(IC50＝6.2/4.2mg/kg P.O.)。動物試驗表明口服泰妥拉唑0.2mg/kg 7天比奧美拉唑和蘭索拉唑更有效的抑制胃酸分泌，給藥3～4次后達到最大療效。胃簍管大鼠口服泰妥拉唑0.3mg/kg，胃酸分泌減少的持續(xù)時間比奧美拉唑(0.6mg/kg)和蘭索拉唑(0.9mg/kg)長。犬胃微粒體進行的離體試驗中泰妥拉唑、奧美拉唑、和蘭索拉唑抑制H+/K+-ATP酶的IC50分別為8.6、8.8和9.9μmol/L。眾多試驗表明泰妥拉唑抑制H+/K+-ATP酶的活性優(yōu)于奧美拉唑和蘭索拉唑。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在穩(wěn)定性方面，泰妥拉唑穩(wěn)定性遠優(yōu)于奧美拉唑。國內(nèi)對來自葡萄牙、巴西、印度、中國等13個國家的34個奧美拉唑制劑的穩(wěn)定性作了測定。結(jié)果表明，只有6個產(chǎn)品(18％)在試驗期間呈現(xiàn)良好的物理和化學的穩(wěn)定性。27個產(chǎn)品(79％)較差(含中國產(chǎn)品)，其活性成分出現(xiàn)了明顯的化學分解，物理性質(zhì)如顏色和溶出度等亦相應(yīng)出現(xiàn)變化。而在一項旨在比較各種質(zhì)子泵抑制劑的穩(wěn)定性的試驗結(jié)果顯示，在60℃、相對濕度75％的條件下考察8天，奧美拉唑分解后只剩下3％的有效成分，而泰妥拉唑的這一數(shù)據(jù)為77％，說明泰妥拉唑穩(wěn)定性遠優(yōu)于奧美拉唑。
泰妥拉唑為一種強效胃酸分泌抑制劑，其化學名稱為5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3、5-二甲基吡啶-2-甲基亞磺?；?、咪唑并(4、5-b)吡啶(泰妥拉唑)，其化學結(jié)構(gòu)通式如下 臨床研究表明，泰妥拉唑受抗消化性潰瘍藥質(zhì)子泵抑制劑的新一代產(chǎn)品，它療效顯著，明顯優(yōu)于其它產(chǎn)品，副作用小而輕，它能明顯抑制胃酸的分泌，同時對幽門螺旋桿菌也有抑制作用。該藥口服后吸收迅速，吸收范圍與劑量成正比，耐受性及安全性好。療效比目前臨床廣泛使用的同類產(chǎn)品奧美拉唑(商品名為洛賽克)強7倍，而且理化性質(zhì)穩(wěn)定，是已開發(fā)的同類產(chǎn)品中最具潛力的品種。
然而，就泰妥拉唑本身來說，它的穩(wěn)定性雖然好于其他拉唑類藥物，但是，它還是一種不穩(wěn)定的藥物，普通劑型如片劑在酸性條件下，藥物快速分解，導致有效成分的丟失以及雜質(zhì)的增加，使藥物不能達到理想的治療效果。有報道將奧美拉唑制成腸溶微丸，并對處方進行了優(yōu)化，有效的解決了奧美拉唑?qū)o料相容性差的問題，增強了穩(wěn)定性，并提高了生物利用度。但是，泰妥拉唑與輔料相容性很差，可與大多數(shù)輔料反應(yīng)，這又增加了泰妥拉唑制成各種劑型的難度。
另外，泰妥拉唑是難溶性藥物，通常此類藥物的溶出及生物利用度較差，藥物不易被人體吸收。
為了使泰妥拉唑的功能充分發(fā)揮，應(yīng)當選擇更有利于藥品有效成分吸收利用并加快藥品有效成分吸收利用的劑型。因此，本領(lǐng)域中需要開發(fā)一種既穩(wěn)定、復溶速度又快的凍干粉針劑。

發(fā)明內(nèi)容
由于泰妥拉唑在酸性環(huán)境下不穩(wěn)定，因此容易分解變質(zhì)和藥效損失。本發(fā)明人經(jīng)過大量研究后發(fā)現(xiàn)，通過控制泰妥拉唑與pH調(diào)節(jié)劑之間的重量比以及控制該制劑凍干品的殘留水分可解決上述問題。
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的泰妥拉唑凍干粉及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷。
本發(fā)明提供了一種注射用泰妥拉唑凍干粉制劑，它包括1-50重量份泰妥拉唑、10-500重量份賦形劑和1-50重量份pH調(diào)節(jié)劑，其中泰妥拉唑和pH調(diào)節(jié)劑的重量比為0.25∶1-1 5∶1，制劑中的含水量≤2.0重量％，以所述制劑的總重量計。
本發(fā)明還提供了一種制備權(quán)利要求1所述注射用泰妥拉唑凍干粉制劑的方法，所述方法包括1)稱取定量的泰妥拉唑、賦形劑和pH調(diào)節(jié)劑；2)將稱取的泰妥拉唑、賦形劑和pH調(diào)節(jié)劑溶解于2-10倍的注射用水中，以所述泰妥拉唑、賦形劑和pH調(diào)節(jié)劑的總重量計，然后用微孔膜過濾所得溶液；3)將步驟2中所得濾液在-40到-35℃冷凍干燥5-7小時；4)對步驟3中所得產(chǎn)物抽真空。
本發(fā)明所得的凍干產(chǎn)品凍晶細小，復原時溶解快，制品內(nèi)的成分均勻且穩(wěn)定性好。
具體實施例方式
本發(fā)明提供了一種泰妥拉唑凍干粉制劑，它包括1-50重量份泰妥拉唑、10-500重量份賦形劑和1-50重量份pH調(diào)節(jié)劑，其中泰妥拉唑和pH調(diào)節(jié)劑的重量比為0.25∶1-15∶1，制劑中的含水量≤2.0重量％，以所述制劑的總重量計。
在本發(fā)明中，所述泰妥拉唑是常規(guī)的，它可以是市售的或者由本領(lǐng)域中的常規(guī)方法合成的。
在本發(fā)明的制劑中，所述泰妥拉唑的用量是1-50重量份，較好為5-20重量份，最好為8-12重量份。
在本發(fā)明中，所述賦形劑是藥物注射用劑型中的常規(guī)賦形劑。在本發(fā)明的一個實例中，所述賦形劑選自氯化鈉、甘露醇、右旋糖苷及其組合。在本發(fā)明的一個較好實例中，所述賦形劑選自氯化鈉、甘露醇及其組合。在本發(fā)明的一個更好實例中，所述賦形劑選自甘露醇。
在本發(fā)明的制劑中，所述賦形劑的用量為10-500重量份，較好為50-300重量份，最好為100-200重量份。
在本發(fā)明中，所述pH調(diào)節(jié)劑是藥物注射用劑型中的常規(guī)pH調(diào)節(jié)劑。在本發(fā)明的一個實例中，所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、枸櫞酸鈉及其組合。在本發(fā)明的一個較好實例中，所述pH調(diào)節(jié)劑選自磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉及其組合。在本發(fā)明的一個更好實例中，所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸氫二鈉。
在本發(fā)明的制劑中，所述pH調(diào)節(jié)劑的用量為1-50重量份，較好為2-20重量份，最好為4-8重量份。
在本發(fā)明的制劑中，所述泰妥拉唑和pH調(diào)節(jié)劑的重量比為0.25∶1-15∶1，較好為0.5∶1-10∶1，更好為1∶1-3∶1。
在本發(fā)明的制劑中，所述水份的含量≤2.0重量％，較好≤1.0重量％，最好≤0.5重量％，以所述制劑的總重量計。
在本發(fā)明中，所述泰妥拉唑凍干粉制劑還可包括本領(lǐng)域中常規(guī)添加劑。在本發(fā)明的一個實例中，所述添加劑選自抗氧化劑、防腐劑、增溶劑、助溶劑、等滲調(diào)節(jié)劑(例如氯化鈉、葡萄糖等)、減輕疼痛與刺激的添加劑(例如苯甲醇和三氯叔丁醇等)。添加劑的用量在0.01-30重量％，以所述凍干粉制劑的總重量計。
在本發(fā)明中，所述抗氧化劑是常規(guī)的。在本發(fā)明的一個實例中，所述抗氧化劑選自亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、偏重亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉、丙酮合亞硫酸氫鈉、羥基甲烷硫酸鈉及其組合。在本發(fā)明的一個較好實例中，所述抗氧化劑選自亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉及其組合。在本發(fā)明的一個更好實例中，所述抗氧化劑選自亞硫酸氫鈉。
在本發(fā)明的制劑中，所述抗氧化劑的用量為1-50重量份，較好為1-20重量份，最好為1-10重量份。
本發(fā)明還提供了一種制備泰妥拉唑凍干粉制劑的制備方法，它包括如下步驟1)稱取定量的泰妥拉唑、賦形劑和pH調(diào)節(jié)劑；2)將稱取的泰妥拉唑、賦形劑和pH調(diào)節(jié)劑溶解于2-10倍的注射用水中，以所述泰妥拉唑、賦形劑和pH調(diào)節(jié)劑的總重量計，然后用微孔膜過濾所得溶液；3)將步驟2中所得濾液在-40到-35℃冷凍干燥5-7小時；4)對步驟3中所得產(chǎn)物抽真空。
在本發(fā)明的方法中，所述微孔膜是市售的。例如，所述微孔膜可購自上海安譜科學儀器有限公司，型號0.22微米。在本發(fā)明的方法中，所述微孔膜的孔徑為0.1-0.5微米，較好為0.2-0.4微米，最好為0.22微米。
在本發(fā)明的方法中，所述抽真空步驟是常規(guī)的。在本發(fā)明的一個較好實例中，所述抽真空步驟包括a)使步驟3中所得產(chǎn)物緩慢升溫到0℃(升溫速率為3～4℃/小時)，同時抽真空到0.15mmHg的真空度，并在該真空度保持28-32小時；b)然后繼續(xù)升溫到10℃，同時繼續(xù)抽真空到0.1mmHg的真空度，并在該真空度保持2.5-3.5小時。
在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選在凍干機中進行抽真空步驟。
本發(fā)明所述的泰妥拉唑凍干粉以泰妥拉唑為活性成分，添加適量的輔劑加工制成，可用于肌肉注射和靜脈注射。
本發(fā)明泰妥拉唑粉針劑穩(wěn)定性良好，可達到保質(zhì)期2年以上，并且避免了胃酸對泰妥拉唑的破壞，提高了生物利用度，縮短了達峰時間。
本發(fā)明所述的注射用泰妥拉唑與現(xiàn)有技術(shù)的普通片劑相比，具有以下優(yōu)點本發(fā)明注射用泰妥拉唑起效快。在使用靜脈注射的情況下，血液中的泰妥拉唑血藥濃度迅速(5-10分鐘)達到峰濃度；在肌肉注射的情況下，血藥濃度的達峰時間為0.5小時。而使用同等劑量的泰妥拉唑片的血藥濃度峰值為2小時。
本發(fā)明注射用泰妥拉唑生物利用度高。在靜脈注射的情況下使用注射用泰妥拉唑10mg，血液中的泰妥拉唑血藥峰濃度為421μg/l。而使用同等計量的泰妥拉唑片的血藥濃度峰值只能達到293μg/l。
本發(fā)明注射用泰妥拉唑起效快。在靜脈注射的情況下，可迅速減輕潰瘍引起的疼痛，一般注射后5～10分鐘即可起效。在肌肉注射的情況下，一般注射后20分鐘即可起效。而使用同等劑量的泰妥拉唑片，一般半小時后才可明顯感覺到疼痛的減輕。對于消化性潰瘍病人來說，迅速減輕潰瘍所帶來的疼痛是非常必要的。
本發(fā)明注射用泰妥拉唑?qū)ο詽儾∪说闹斡俣雀欤斡室哺?。?周內(nèi)，注射用泰妥拉唑的治愈率為61％。而使用同等劑量的泰妥拉唑片的治愈率為13％。在2周時間內(nèi)，本發(fā)明的泰妥拉唑的治愈率為84％，泰妥拉唑片的治愈率為48％。在4周時間內(nèi)，本發(fā)明的泰妥拉唑的治愈率為93％，泰妥拉唑片的治愈率為69％。
本發(fā)明的泰妥拉唑為注射用冷凍干燥制品，水分含量低，酸堿環(huán)境恒定，制劑的穩(wěn)定性提高。兩年內(nèi)降解產(chǎn)物的比例不到1％。
本制劑生產(chǎn)工藝簡單，質(zhì)量容易控制。
本制劑便于攜帶、貯存和運輸。
下面結(jié)合實施例細說明本發(fā)明，這些實施例只是用于舉例說明的目的，并沒有限制本發(fā)明的范圍。
實施例 1泰妥拉唑 5mg氯化鈉50mg磷酸鈉10mg硫代硫酸鈉5mg稱取上述重量的泰妥拉唑、氯化鈉、磷酸鈉和硫代硫酸鈉，然后將它們?nèi)芙庥?.7g的無菌注射用水中，形成溶液。用0.22μm的微孔濾膜(上海安譜科學儀器有限公司，型號0.22μm)過濾所得溶液，將濾液裝入玻璃瓶(3ml西林瓶)中。該玻璃瓶在無菌條件和-40℃的溫度下冷凍干燥6小時。然后緩慢升溫(升溫速率3℃/小時)到0℃，同時啟動真空泵，保持凍干機(上海浦東冷凍干燥設(shè)備有限公司，型號GLZ0.5)中真空度為0.15mmHg，真空干燥約28小時。再繼續(xù)升溫(升溫速率3℃/小時)至10℃，同時將凍干機中真空度降低到0.1mmHg，真空干燥約3.5小時，即得到注射用泰妥拉唑凍干粉。
實施例2泰妥拉唑 10mg甘露醇 100mg磷酸氫二鈉 5mg亞硫酸氫鈉 15mg制備方法與實施例1相同實施例3泰妥拉唑 20mg氯化鈉200mg磷酸氫二鈉10mg亞硫酸鈉 20mg制備方法與實施例1相同實施例4泰妥拉唑8mg甘露醇300mg磷酸二氫鈉5mg硫代硫酸鈉5mg制備方法與實施例1相同實施例5泰妥拉唑12mg甘露醇200mg磷酸二氫鈉10mg亞硫酸鈉10mg制備方法與實施例1相同實施例6泰妥拉唑10mg甘露醇100mg磷酸鈉20mg硫代硫酸鈉15mg制備方法與實施例1相同實施例7泰妥拉唑10mg甘露醇150mg磷酸氫二鈉5mg亞硫酸氫鈉10mg制備方法與實施例1相同實施例8泰妥拉唑10mg氯化鈉100mg磷酸二氫鈉5mg硫代硫酸鈉15mg制備方法與實施例1相同實施例9泰妥拉唑10mg甘露醇200mg磷酸氫二鈉5mg亞硫酸氫鈉5mg制備方法與實施例1相同實施例10泰妥拉唑10mg甘露醇300mg磷酸氫二鈉4mg亞硫酸氫鈉3mg制備方法與實施例1相同實施例11泰妥拉唑5mg甘露醇300mg磷酸氫二鈉18mg亞硫酸氫鈉18mg制備方法與實施例1相同實施例12
泰妥拉唑10mg甘露醇200mg磷酸氫二鈉10mg亞硫酸氫鈉10mg制備方法與實施例1相同實施例13泰妥拉唑10mg甘露醇400mg磷酸氫二鈉1mg亞硫酸氫鈉2mg制備方法與實施例1相同對比例1泰妥拉唑10mg甘露醇150mg磷酸氫二鈉5mg亞硫酸氫鈉10mg制備方法與實施例1相同，但pH調(diào)節(jié)劑與泰妥拉唑的重量比為0.20∶1。
對比例2泰妥拉唑10mg甘露醇150mg磷酸氫二鈉5mg亞硫酸氫鈉10mg制備方法與實施例1相同，但pH調(diào)節(jié)劑與泰妥拉唑的重量比為15.5∶1。
實施例14加速實驗測定凍干粉制劑的穩(wěn)定性分取實施例1-13以及對比例1和2所得的樣品，置于溫度40±2℃，相對濕度75±5％的條件下3個月，分別在0個月、1個月、2個月、3個月的時間取樣，測定泰妥拉唑的含量，結(jié)果如下

由上表可知本發(fā)明實施例所得泰妥拉唑凍干粉制劑相對于本發(fā)明范圍之外的泰妥拉唑凍干粉制劑(例如對比例1和2)來說具有較高的穩(wěn)定性。

由上表可知，本發(fā)明所述的泰妥拉唑凍干粉制劑不僅具有較高的穩(wěn)定性，同時也具有較好的療效。
權(quán)利要求
1.一種注射用泰妥拉唑凍干粉制劑，它包括1-50重量份泰妥拉唑、10-500重量份賦形劑和1-50重量份pH調(diào)節(jié)劑，其中泰妥拉唑和pH調(diào)節(jié)劑的重量比為0.25∶1-15∶1，制劑中的含水量≤2.0重量％，以所述制劑的總重量計。
2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述泰妥拉唑的用量為5-20重量份，較好為8-12重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述賦形劑選自氯化鈉、甘露醇、右旋糖苷及其組合，較好選自氯化鈉、甘露醇及其組合，更好選自甘露醇。
4.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述賦形劑的用量為50-300重量份，較好為100-200重量份。
5.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、枸櫞酸鈉及其組合，較好選自磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉及其組合，更好為磷酸氫二鈉，所述pH調(diào)節(jié)劑的用量為2-20重量份，更好為4-8重量份。
6.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述泰妥拉唑和pH調(diào)節(jié)劑的重量比為0.5∶10∶1，較好為1∶1-3∶1。
7.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述水份的含量≤1.0重量％，較好≤0.5重量％，以所述制劑的總重量計。
8.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于它還包括添加劑，所述添加劑選自抗氧化劑亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉及其組合，優(yōu)選為亞硫酸氫鈉。
9.一種制備權(quán)利要求1所述注射用泰妥拉唑凍干粉制劑的方法，所述方法包括1)稱取定量的泰妥拉唑、賦形劑和pH調(diào)節(jié)劑；2)將稱取的泰妥拉唑、賦形劑和pH調(diào)節(jié)劑溶解于2-10倍的注射用水中，以所述泰妥拉唑、賦形劑和pH調(diào)節(jié)劑的總重量計，然后用微孔膜過濾所得溶液3)將步驟2中所得濾液在-40到-35℃冷凍干燥5-7小時；4)對步驟3中所得產(chǎn)物抽真空。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述抽真空步驟如下a)使步驟3中所得產(chǎn)物緩慢升溫到0℃，同時抽真空到0.15mmHg的真空度，并在該真空度保持28-32小時；b)然后繼續(xù)升溫到10℃，同時繼續(xù)抽真空到0.1mmHg的真空度，并在該真空度保持2.5-3.5小時。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種注射用泰妥拉唑凍干粉制劑，它包括1－50重量份泰妥拉唑、10－500重量份賦形劑和1－50重量份pH調(diào)節(jié)劑，其中泰妥拉唑和pH調(diào)節(jié)劑的重量比為0.25∶1－15∶1，制劑中的含水量≤2.0重量％，以所述制劑的總重量計，及其制備方法。本發(fā)明的注射用泰妥拉唑凍干粉制劑凍晶細小，復原時溶解快，制品內(nèi)的成分均勻且穩(wěn)定性好。
文檔編號A61P1/00GK1981760SQ20051011146
公開日2007年6月20日 申請日期2005年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月14日
發(fā)明者高原, 陳彬華, 夏凌云, 陳秋芬, 曹文軍, 楊毅靜 申請人:信誼藥廠