專利名稱：丹參酮ⅱa磺酸鈉輸液及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種對(duì)心血管疾病有很好療效的藥物及其制備方法，更準(zhǔn)確地說本發(fā)明涉及一種丹參酮IIA磺酸鈉輸液及制備方法，屬醫(yī)藥及其制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
丹參具有祛振止血、活血調(diào)經(jīng)、清心除煩的功效。中醫(yī)有“一味丹參飲，功同四物湯”之說，其功效可見一斑。丹參對(duì)心肌的保護(hù)作用，能擴(kuò)張血管、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗血栓形成，丹參對(duì)外周和內(nèi)臟微循環(huán)的改善是其活血化痰的基本作用之一。丹參對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌特別是金黃色葡萄球菌有較強(qiáng)的抑制作用。其有效成分為脂溶性的二菇化合物和水溶性的酚酸類化合物，包括丹參酮I、二氫丹參酮I、丹參酮IIA、丹參酮IIB、丹參素、丹酚酸等。
丹參酮IIA是丹參中脂溶性有效成分之一，為櫻紅色針狀結(jié)晶體。但因其難溶于水，故給藥后腸胃吸收差，臨床起效慢。丹參酮IIA磺酸鈉是丹參酮IIA磺化而成的新水溶性衍生物，其脂溶性成分能很好地溶解在水中。在臨床試用中對(duì)冠心病、心絞痛、胸悶等心血管疾病的癥狀有一定療效，能改善缺血性心電圖。丹參酮IIA磺酸鈉注射液(小針劑)由上海第一生化藥業(yè)有限公司及吉林阿爾貝拉醫(yī)藥控股(通化)有限公司兩個(gè)廠家生產(chǎn)。
丹參酮IIA磺酸鈉注射液(小針劑)在滅菌過程中，因丹參酮IIA磺酸鈉少量分解產(chǎn)生丹參酮IIA，而丹參酮IIA不溶于水，會(huì)對(duì)制劑的澄明度產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響產(chǎn)品的用藥安全。這給生產(chǎn)貯藏及運(yùn)輸帶來一定的困難，丹參酮IIA磺酸鈉注射液(小針劑)在臨床使用時(shí)需稀釋到輸液當(dāng)中使用，這也給臨床用藥帶來不便。在此前昆明希捷醫(yī)藥研發(fā)公司公布了一種丹參酮IIA磺酸鈉葡萄糖注射液(CN1640391)，按其方法不能解決丹參酮IIA磺酸鈉受高溫時(shí)分解生成不溶于水丹參酮IIA，產(chǎn)生肉眼可見的不溶微粒，使制劑的澄明度不能符合注射劑的要求，進(jìn)而影響產(chǎn)品的用藥安全。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種丹參酮IIA磺酸鈉輸液及制備方法。
本發(fā)明是采取以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的一種丹參酮IIA磺酸鈉輸液，按重量百分比由以下組分組成，丹參酮IIA磺酸鈉0.002％～0.16％，抗氧化劑0％～20％，其特征在于它還包括增溶劑0％～20％，滲透壓調(diào)節(jié)劑0.3％～75％，其余均為注射用水。
前述的抗氧化劑為亞硫酸鉀、亞硫酸氫鉀、焦亞硫酸鉀、抗壞血酸、硫代硫酸鈉、硫代甘油、硫脲、甘氨酸、山梨醇、沒食子酸丙酯、依地酸二鈉、丙二醇、丙三醇中一種或幾種。分子量按本領(lǐng)域常規(guī)范圍即可。
前述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、氯化鎂、硫酸銨、硝酸鈉、硝酸鉀、硼砂、硼酸、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化鉀的一種或幾種。分子量按本領(lǐng)域常規(guī)范圍即可。
前述的增溶劑為吐溫、泊洛沙姆、多庫(kù)酯鈉、十二烷基硫酸鈉、苯扎氯銨、芐索氯銨、西曲溴銨、甘油單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、脫水山梨醇酯、丙二醇單辛酸酯、α環(huán)糊精及其衍生物、β環(huán)糊精及其衍生物、γ環(huán)糊精及其衍生物中的一種或幾種。分子量按本領(lǐng)域常規(guī)范圍即可。
本發(fā)明丹參酮IIA磺酸鈉輸液的制備方法，包括步驟如下①輸液瓶、丁基膠塞、橡膠塞、滌綸膜按注射劑常規(guī)要求進(jìn)行處理，備用；②藥液的配制；③取藥液測(cè)定PH值使其在3.5～5.5之間及丹參酮IIA磺酸鈉、滲透壓調(diào)節(jié)劑的含量使其按標(biāo)示量計(jì)在90.0％～110.0％之間；④含量及PH值合格后，精濾，灌裝，加膜，加塞軋蓋；⑤滅菌；
⑥全檢入庫(kù)。
在上述步驟②藥液的配制方法為取總體積80％的注射用水配液罐中，加入0.002％～0.16％丹參酮IIA磺酸鈉、0.3％～75％滲透壓調(diào)節(jié)劑、0％～20％抗氧化劑及0％～20％增溶劑攪拌溶解，用酸或緩沖鹽調(diào)PH值，加入總體積0.1‰(g/ml)的針用活性炭，攪拌炭吸附5～15分鐘，用鈦濾棒過濾脫炭后補(bǔ)加注射用水到全量，攪勻。
在上述步驟④的精濾采用0.22um～0.44um混合纖維素酯、尼龍微孔濾膜或聚四氟乙烯微孔濾膜精濾，精濾到澄明度合格，濾液灌裝于50～500ml輸液瓶中。
上述的丹參酮IIA磺酸鈉輸液制備方法，其特征在于，其中步驟(6)的熱壓滅菌溫度為100℃～121℃，時(shí)間為15～45分鐘.
制備結(jié)束，將制品取出，進(jìn)行封口，即得到丹參酮IIA磺酸鈉輸液。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)良效果如下(1)丹參酮IIA磺酸鈉注射液在生產(chǎn)貯藏運(yùn)輸過程中，丹參酮IIA磺酸鈉容易分解，產(chǎn)生的丹參酮IIA不溶于水，影響制劑的澄明度等質(zhì)量問題而影響臨床用藥安全。在輸液中加入增溶劑，使其在生產(chǎn)運(yùn)輸過程中產(chǎn)生的丹參酮IIA溶于水，這樣產(chǎn)品中不會(huì)產(chǎn)生肉眼可見的異物，使輸液能應(yīng)用于臨床。
(2)丹參酮IIA磺酸鈉在酸性條件下較穩(wěn)定，用酸或緩沖鹽調(diào)PH值可使其丹參酮IIA磺酸鈉注射液呈偏酸性的穩(wěn)定的條件，同時(shí)也可避免丹參酮IIA磺酸鈉輸液在滅菌過程中PH值浮動(dòng)較大。
(3)在注射液生產(chǎn)過程中通常加入活性炭吸附熱原?；钚蕴吭谖綗嵩耐瑫r(shí)對(duì)主藥也有吸附。在丹參酮IIA磺酸鈉注射液的生產(chǎn)過程，不同量的活性炭對(duì)主藥吸附量不同，選擇0％～0.05％的活性炭用量對(duì)主藥的吸附量最小。昆明希捷醫(yī)藥研發(fā)公司公布的一種丹參酮IIA磺酸鈉葡萄糖注射液所描述的活性炭用量為0.05％～0.1％，由實(shí)驗(yàn)可知此范圍的活性炭用量對(duì)主藥的吸附較大，會(huì)造成主藥的浪費(fèi)。
(4)在輸液生產(chǎn)過程中加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，可使輸液與人體血液等滲的同時(shí)，也可阻礙丹參酮IIA磺酸鈉分解，保證輸液在使用過程中的安全。
(5)選擇了輸液劑型，可以直接進(jìn)行臨床使用，避免了丹參酮IIA磺酸鈉注射液或注射用粉針在臨床應(yīng)用時(shí)需先用大容量的氯化鈉或葡萄糖注射液進(jìn)行稀釋再給病人靜脈滴注的缺點(diǎn)，減輕臨床醫(yī)護(hù)人員工作量。
(6)為臨床提供了一種經(jīng)濟(jì)實(shí)用的新劑型。
由上述方法制得的丹參酮IIA磺酸鈉輸液在含量、熱原、無菌、PH、澄明度、不溶性微粒等項(xiàng)的檢驗(yàn)中均符合有關(guān)規(guī)定，無抗原性，無毒副作用。本品可增加冠脈流量，改善缺血區(qū)心肌的側(cè)枝循環(huán)及局部供血，改善缺氧心肌的代謝紊亂，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，縮小實(shí)驗(yàn)動(dòng)物缺血心肌梗死面積，在一定劑量下亦能增強(qiáng)心肌收縮力。該藥可用于冠心病、心絞痛、心肌梗死，也可用于室性早搏。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1丹參酮IIA磺酸鈉輸液，組分如下(均按重量百分比)丹參酮IIA磺酸鈉 0.04g氯化鈉 0.45g硫代甘油 0.02吐溫80 0.4g加注射用水至 50ml制備方法如下(1)輸液瓶、橡膠塞、滌綸膜按注射劑常規(guī)要求進(jìn)行處理，備用；(2)藥液的配制取80％注射用水于配液罐中，加入主藥及輔料攪拌溶解。調(diào)PH至4.3，加入0.1‰針用活性炭，攪拌炭吸附15分鐘，用鈦濾棒過濾脫炭后補(bǔ)加注射用水到全量，攪勻。
(3)中間品檢測(cè)取藥液測(cè)定PH值及丹參酮IIA磺酸鈉、氯化鈉的含量；
(4)灌裝其含量及PH值合格后，采用0.22um微孔濾膜精濾到澄明度合格，灌裝于輸液瓶中，加膜，加塞軋蓋；(5)熱壓滅菌，105℃熱壓滅菌30分鐘，噴淋熱水降溫出柜；(6)全檢、包裝實(shí)施例2丹參酮IIA磺酸鈉輸液，組分如下(均按重量百分比)丹參酮IIA磺酸鈉 0.04g氯化鈉0.9g焦亞硫酸鉀0.02g泊洛沙姆 0.5注射用水 100ml同上按實(shí)施例1制法制成輸液實(shí)施例3丹參酮IIA磺酸鈉輸液，組分如下(均按重量百分比)丹參酮IIA磺酸鈉0.04g氯化鈉 0.9g焦亞硫酸鉀 0.3g泊洛沙姆 0.5注射用水 100ml按實(shí)施例1制法制成輸液實(shí)施例4丹參酮IIA磺酸鈉輸液，組分如下(均按重量百分比)丹參酮IIA磺酸鈉0.04g氯化鈉 0.9g焦亞硫酸鉀 0.3g吐溫 0.5g注射用水 100ml按實(shí)施例1制法制成輸液實(shí)施例5丹參酮IIA磺酸鈉輸液，組分如下(均按重量百分比)丹參酮IIA磺酸鈉 0.04g山梨醇0.9g焦亞硫酸鈉0.3g
吐溫 0.5g注射用水 100ml按實(shí)施例1制法制成輸液對(duì)于使用活性炭，在此前昆明希捷醫(yī)藥研發(fā)公司公布了一種丹參酮IIA磺酸鈉葡萄糖注射液(CN1640391)活性炭的用量為0.05％～0.1％，并提供了活性炭吸附主藥的數(shù)據(jù)

我公司根據(jù)實(shí)驗(yàn)的實(shí)際情況，使用了活性炭進(jìn)行吸附，其對(duì)主藥吸附如下

由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，活性炭對(duì)主藥吸附能力較強(qiáng)，且隨活性炭用量增加，對(duì)主藥吸附增加?？紤]到除熱原的需要，故在生產(chǎn)過程中針用活性碳用量在0％～0.05％之間。
上述實(shí)施例不以任何形式限定本發(fā)明，凡采取等同替換或等效變換的形式所形成的技術(shù)方案均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種丹參酮IIA磺酸鈉輸液，按重量百分比由下列成分組成丹參酮II A磺酸鈉0.002％～0.16％，抗氧化劑0％～20％，其特征在于它還包括增溶劑0％～20％，滲透壓調(diào)節(jié)劑0.3％～75％，其余均為注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種丹參酮IIA磺酸鈉輸液，其特征在于其中所述抗氧化劑為亞硫酸鹽、亞硫酸氫鉀、焦亞硫酸鉀、抗壞血酸、硫代硫酸鈉、硫代甘油、硫脲、甘氨酸、山梨醇、沒食子酸丙酯、依地酸二鈉、丙二醇、丙三醇中一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種丹參酮IIA磺酸鈉輸液，其特征在于其中所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、氯化鎂、硫酸銨、硝酸鈉、硝酸鉀、硼砂、硼酸、甘露醇、山梨醇、果糖、木糖醇、氯化鉀的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種丹參酮II A磺酸鈉輸液，其特征在于其中所述的增溶劑為吐溫、泊洛沙姆、多庫(kù)酯鈉、十二烷基硫酸鈉、苯扎氯銨、芐索氯銨、西曲溴銨、甘油單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、脫水山梨醇酯、丙二醇單辛酸酯、α環(huán)糊精及其衍生物、β環(huán)糊精及其衍生物、γ環(huán)糊精及其衍生物中的一種或幾種。
5.一種權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉輸液的制備方法，步驟如下(1)輸液瓶、丁基膠塞、橡膠塞、滌綸膜按注射劑常規(guī)要求進(jìn)行處理，備用；(2)藥液的配制；(3)取藥液測(cè)定PH值使其在3.5～5.5之間及丹參酮IIA磺酸鈉、滲透壓調(diào)節(jié)劑的含量，使其按標(biāo)示量計(jì)在90.0％～110.0％之間；(4)含量及PH值合格后，精濾，灌裝，加膜，加塞軋蓋；(5)滅菌；(6)全檢、包裝、入庫(kù)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的丹參酮IIA磺酸鈉輸液的制備方法，其特征在于，其中步驟(2)藥液的配制方法為取總體積80％的注射用水配液罐中，加入處方量的丹參酮IIA磺酸鈉、滲透壓調(diào)節(jié)劑及抗氧化劑及增溶劑攪拌溶解，用酸或緩沖鹽調(diào)PH值到3.5～5.5之間，加入針用活性炭，攪拌吸附5～15分鐘，用鈦濾棒過濾脫炭后補(bǔ)加注射用水到全量，攪勻。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種丹參酮IIA磺酸鈉輸液的制備方法，其特征在于，其中步驟(4)的精濾采用0.15um～0.44um微孔濾膜精濾，精濾到澄明度合格，濾液灌裝于50～500ml輸液瓶中。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的丹參酮IIA磺酸鈉輸液制備方法，其特征在于，其中步驟(6)的熱壓滅菌溫度為100℃～121℃，時(shí)間為15～45分鐘。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的丹參酮IIA磺酸鈉輸液制備方法，其特征在于活性炭用量為0％～0.05％。
全文摘要
丹參酮IIA磺酸鈉輸液包括以下組分，均為重量百分比丹參酮IIA磺酸鈉0.002％～0.16％，抗氧化劑0％～20％，增溶劑0％～20％，滲透壓調(diào)節(jié)劑0.3％～75％，其余均為注射用水。該藥能增加冠脈流量，改善缺血區(qū)心肌的側(cè)枝循環(huán)及局部供血，改善缺氧心肌的代謝紊亂，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，縮小實(shí)驗(yàn)動(dòng)物缺血心肌梗死面積，在一定劑量下亦能增強(qiáng)心肌收縮力。該藥可用于冠心病、心絞痛、心肌梗死，也可用于室性早搏。本發(fā)明在于可以避免制劑在熱壓滅菌時(shí)主藥分解，制出能供人體使用的注射劑。該藥不需對(duì)盛放的容器做特別處理，可以直接用輸液瓶盛放。
文檔編號(hào)A61P7/02GK1785172SQ20051009478
公開日2006年6月14日 申請(qǐng)日期2005年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月13日
發(fā)明者張廣明, 莊紅艷, 朱存平 申請(qǐng)人:南京都藥醫(yī)藥科技有限公司