專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時提供該組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、中風(fēng)等已成為威脅人類健康的重要因素之一。據(jù)調(diào)查，近年來發(fā)病率不斷增長，且有不斷年輕化趨勢，中、青年患者不斷增加，心腦血管疾病已成為危害我國人民健康的常見病、多發(fā)病。而目前治療藥物主要集中在純中藥制劑和西藥兩方面，盡管西藥的配方比較簡單，能較快緩解癥狀，但由于具有一定的毒副作用，不適用于長期給藥，同時固本療效較差；純中藥制劑雖然毒副作用小，但是它們的起效比較慢，盡管一些注射制劑廣泛應(yīng)用于急、重癥的治療，同時也取得一定療效，但由于制劑質(zhì)量問題，往往影響治療效果，同時出現(xiàn)顧此失彼的情況，而中藥口服制劑雖然品種繁多，適應(yīng)癥也較齊全，但由于生物利用度不高，不能適用于急、重癥給藥，給部分患者帶來不便；因此結(jié)合中醫(yī)藥的整體觀念和固本原則，進(jìn)行中西藥結(jié)合成為人們開始研究的方向?，F(xiàn)有技術(shù)中，大量文獻(xiàn)報道，燈盞細(xì)辛具有抗血栓形成，抑制血小板聚集，抗心肌缺血，主要用于閉塞性腦血管疾病，冠心病、心絞痛、脈管炎等心腦血管疾病的治療；奧扎格雷為血栓素合成酶抑制劑，能抑制TXA2生成，具有抗血小板聚積和擴(kuò)張血管作用，廣泛用于腦血栓、急性腦梗死、短暫性腦缺血、冠心病、心絞痛、急性缺血性腦血管等心腦血管疾病的治療。鑒于這些情況，尋找更好的、配伍簡單、治療效果理想，毒副作用小的有效治療藥物就成了人們急需解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法；針對現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明采用燈盞細(xì)辛或燈盞細(xì)辛提取物與奧扎格雷配伍制成需要的制劑，燈盞細(xì)辛具有增加冠脈血流量、降低心肌興奮性和傳導(dǎo)性，改善微循環(huán)，抗血小板聚集和血栓形成，并使血液粘度下降，奧扎格雷為血栓素合成酶抑制劑，能抑制TXA2生成，具有抗血小板聚積和擴(kuò)血管等的作用，經(jīng)藥理藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，二者配伍制成的制劑，在治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、閉塞性腦血管疾病等方面具有良好療效；本發(fā)明的另一個目的在于公開制備這些治療心腦血管疾病的中藥制劑方法；本發(fā)明的目的還在于提供它的質(zhì)量控制方法；以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的它由燈盞細(xì)辛10～10000份與奧扎格雷1～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的燈盞細(xì)辛提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計算，它由燈盞細(xì)辛100～5000份與奧扎格雷1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的燈盞細(xì)辛提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。準(zhǔn)確地說按照重量份數(shù)計算，它由燈盞細(xì)辛100～3000份與奧扎格雷1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的燈盞細(xì)辛提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，劑型為注射劑和口服制劑；注射劑包括水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。優(yōu)選的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物按重量百分比計算制劑中黃酮類成分的含量占制劑中扣除奧扎格雷和輔料量和水分量后的總固體量不低于5％；注射劑中所有可測的來源于燈盞細(xì)辛藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的20％；奧扎格雷含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法是取燈盞細(xì)辛，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得燈盞細(xì)辛粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、有機(jī)溶劑萃取、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得燈盞細(xì)辛精提物，將燈盞細(xì)辛粗提物或燈盞細(xì)辛精提物與奧扎格雷混勻，用常規(guī)方法制備成需要的制劑。
所述的燈盞細(xì)辛提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物具有抗血小板聚集，增加腦血流量，降低腦血管阻力，改善心臟血流動力學(xué)，增進(jìn)冠脈血流量，降低心肌耗氧量，擴(kuò)張血管等功能，以及在制備治療冠心病、心絞痛、腦中風(fēng)、腦梗塞、急性血栓性腦梗死等心腦血管疾病及腦梗死所伴隨的運動障礙藥物中的應(yīng)用。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法中其含量測定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層掃描法或滴定法中的一種或幾種測得的。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，燈盞細(xì)辛或燈盞細(xì)辛提取物和奧扎格雷均是心腦血管疾病治療的有效藥物，由于其有效成分純度較高，在急性病治療上多采用靜脈注射給藥。臨床上將兩者組合，雖可取得增效作用，但其制劑穩(wěn)定性和安全性無法保證。本申請人將燈盞細(xì)辛提取物與奧扎格雷組合成新制劑進(jìn)行開發(fā)研究，通過配伍發(fā)揮兩者在治療冠心病心絞痛、腦中風(fēng)、腦梗塞、急性血栓性腦梗死等心腦血管疾病的協(xié)同互補效應(yīng)，為心腦血管疾病的治療增加一個新的用藥選擇。同時，可以系統(tǒng)深入研究燈盞細(xì)辛或燈盞細(xì)辛提取物與奧扎格雷配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過抗血小板聚集試驗、抑制小鼠尾血栓形成試驗，對這兩種藥物(燈盞細(xì)辛提取物∶奧扎格雷)進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以燈盞細(xì)辛提取物(黃酮類成分含量為90％)∶奧扎格雷＝3∶1的處方藥理作用較強且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達(dá)到增效解毒的效果。結(jié)果顯示，兩位藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在化學(xué)化瘀方面有明顯的協(xié)同作用，在治療腦缺血方面也有明顯的協(xié)同作用，同時可以明顯增加冠狀動脈的血流量、降低缺血心臟負(fù)荷、對抗心肌耗氧量的增加，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
本發(fā)明的藥物制劑，相對于燈盞細(xì)辛、奧扎格雷的單獨制劑不僅療效更好，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同口服制劑的制備方法，適宜于不同人群使用，心臟病及高血壓患者也可以長期服用，避免了劑型單一給醫(yī)患人員帶來的不利。
申請人還進(jìn)行了以下實驗，以證明本發(fā)明提供的藥物的有益效果(1)藥物組合配伍的處方篩選試驗研究結(jié)論我們通過抗血小板聚集試驗、抑制小鼠尾血栓形成試驗，對不同含量的燈盞細(xì)辛提取物與奧扎格雷以不同比例進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以黃酮類成分含量為90％的的燈盞細(xì)辛提取物和奧扎格雷＝3∶1組合處方藥理作用較強且用量較低，故確定該比例處方為最佳組方。
表1 組方研究結(jié)論

注燈盞細(xì)辛提取物中黃酮類成分的含量為90％。
表2組方研究結(jié)論

注燈盞細(xì)辛提取物中燈盞花總黃酮的含量為50％。
表3組方研究結(jié)論

注燈盞細(xì)辛提取物中黃酮類成分的含量為20％。
表4組方研究結(jié)論

注燈盞細(xì)辛提取物中黃酮類成分的含量為3％。
從上述處方篩選結(jié)果可以看出，不同純度的燈盞細(xì)辛提取物與奧扎格雷配伍都會產(chǎn)生一定的療效，但是經(jīng)過系統(tǒng)考察，確定以黃酮類成分含量為90％的燈盞細(xì)辛提取物與奧扎格雷以3∶1的比例配伍藥理作用較強且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，能達(dá)到增效解毒的效果。
(2)燈盞細(xì)辛提取物∶奧扎格雷＝3∶1組合處方有效性的確認(rèn)及拆方研究結(jié)論經(jīng)過系統(tǒng)的藥效研究表明，兩位藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面具有明顯的協(xié)同作用，在治療腦血栓、腦中風(fēng)等方面也有明顯的協(xié)同作用，同時，可以明顯增加冠脈的血流量、降低缺血心臟的后負(fù)荷、對抗心肌耗氧量的增加，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
組方有效性的確認(rèn)及拆方研究結(jié)論

具體的實施方式實施例1制備燈盞細(xì)辛提取物取燈盞細(xì)辛10份(公斤或克)取燈盞細(xì)辛，粉碎后加入80％乙醇，浸泡12小時，滲漉提取，合并提取液，減壓回收乙醇并濃縮成浸膏60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍量水加熱50℃攪拌溶解，濾過，濾液過ZTC-1型大孔樹脂柱，用20％乙醇洗脫雜質(zhì)，再用60％乙醇解吸，收集解吸液，回收乙醇濃縮干燥，粉碎后用2倍量乙醇溶解，濾過，濾液加硅膠烘干，干法上硅膠柱，用乙酸乙酯洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，濃縮干燥即得燈盞細(xì)辛提取物。
實施例2制備燈盞細(xì)辛提取物燈盞細(xì)辛10000份(公斤或克)取燈盞細(xì)辛，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，濃縮至80℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇使含醇量為50％，冷藏過夜，過濾，濾液回收乙醇，減壓干燥，得燈盞細(xì)辛提取物。
實施例3制備燈盞細(xì)辛提取物燈盞細(xì)辛8000份(公斤或克)取燈盞細(xì)辛，加6倍量50％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓回收乙醇，濃縮至80℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入3倍量水，加熱60℃攪拌溶解，過濾，濾液濃縮成稠膏，真空干燥，得燈盞細(xì)辛提取物。
實施例4制備燈盞細(xì)辛提取物燈盞細(xì)辛20份(公斤或克)取燈盞細(xì)辛，加入10倍體積水80℃溫浸提取3次，每次1小時，合并提取液，濃縮至80℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入20％硫酸溶液調(diào)整PH值為2～3，攪拌均勻，加入等體積乙酸乙酯萃取4次，分離出乙酸乙酯層，回收溶劑，濃縮，減壓干燥得燈盞細(xì)辛提取物。
實施例5制備燈盞細(xì)辛提取物燈盞細(xì)辛5000份(公斤或克)
取燈盞細(xì)辛，加入8倍體積水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，濃縮至80℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入20％碳酸鈉溶液攪拌溶解，濾過，濾液加入20％的硫酸溶液，調(diào)節(jié)PH值為2～3，攪拌均勻，冷藏24小時，過濾，沉淀用水沖洗至PH值為5～6，減壓干燥，即得，燈盞細(xì)辛提取物。加入等體積乙酸乙酯萃取4次，分離出乙酸乙酯層，回收溶劑，濃縮，減壓干燥得燈盞細(xì)辛提取物。
實施例6燈盞細(xì)辛500份、奧扎格雷10份(份為公斤或克)取燈盞細(xì)辛，加入80％乙醇，浸泡12小時，滲漉提取，合并提取液，減壓回收乙醇并濃縮成80℃時相對密度為1.05～1.15得浸膏，加入3倍量水加熱50℃攪拌溶解，濾過，濾液過ZTC-1大孔樹脂柱，用20％乙醇洗脫雜質(zhì)，再用60％乙醇解吸，收集解吸液，回收乙醇濃縮干燥，得燈盞細(xì)辛提取物。
實施例7燈盞細(xì)辛1000份 奧扎格雷50份(份為公斤或克)取燈盞細(xì)辛1000g，粉碎后加入80％乙醇，浸泡12小時，滲漉提取，合并提取液，減壓回收乙醇并濃縮成浸膏60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍量水加熱50℃攪拌溶解，濾過，濾液過ZTC-1型大孔樹脂柱，用20％乙醇洗脫雜質(zhì)，再用60％乙醇解吸，收集解吸液，回收乙醇濃縮干燥，粉碎后用2倍量乙醇溶解，濾過，濾液加硅膠烘干，干法上硅膠柱，用乙酸乙酯洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，濃縮干燥即得燈盞細(xì)辛提取物，加入注射用水，攪拌，再再加入適量檸檬酸鈉和丙二醇，攪勻，使之形成澄明溶液。再取注射用水置配液器中，加入奧扎格雷，攪拌至形成澄明溶液，攪拌下將該溶液加到上述燈盞細(xì)辛提取物溶液中，再加注射用水至規(guī)定量。測定pH值，用1％的酒石酸或0.1M NaOH溶液調(diào)pH至7.5～8.0，三級微孔濾膜(0.8um--0.45um--0.22um，按先后次序)過濾，罐封于10ml安瓿中，100℃流通蒸汽滅菌30min，即得水針劑。
實施例8燈盞細(xì)辛3000份，奧扎格雷20份(份為公斤或克)取燈盞細(xì)辛，加入8倍體積水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，濃縮至80℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入20％碳酸鈉溶液攪拌溶解，濾過，濾液加入20％的硫酸溶液，調(diào)節(jié)pH值為2～3，攪拌均勻，冷藏24小時，過濾，沉淀用水沖洗至pH值為5～6，減壓干燥，即得，燈盞細(xì)辛提取物。加入等體積乙酸乙酯萃取4次，分離出乙酸乙酯層，回收溶劑，濃縮，減壓干燥得燈盞細(xì)辛提取物，加入到1000ml注射用水中攪拌均勻，加入適量10％檸檬酸鈉溶液，攪拌至溶液完全溶解，備用稱取奧扎格雷加入到注射用水中攪拌至溶液完全溶解，加入備用的燈盞細(xì)辛提取物溶液混合均勻，調(diào)節(jié)pH值7.5-8.0，攪拌使之完全溶解，加入適量的聚乙二醇400和甘露醇，攪拌使之完全溶解，加入0.05％(g/ml)的活性炭，60℃靜止吸附20分鐘后，過濾除炭，補加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH值7.5-8.0，精濾，中間體取樣，待檢測合格后，定量(約3ml)灌裝于西林瓶中，半壓膠塞，裝入凍干機(jī)，冷凍干燥。待干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱鎖鋁蓋，包裝即得凍干粉針。
實施例9燈盞細(xì)辛1000份 奧扎格雷50份(份為公斤或克)取燈盞細(xì)辛，，加入10倍體積水80℃溫浸提取3次，每次1小時，合并提取液，濃縮至80℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入20％硫酸溶液調(diào)整PH值為2～3，攪拌均勻，加入等體積乙酸乙酯萃取4次，分離出乙酸乙酯層，回收溶劑，濃縮，減壓干燥得燈盞細(xì)辛提取物；取適量注射用水置配液器中，加入燈盞細(xì)辛提取物室溫攪拌使之溶解，再加入適量檸檬酸鈉和丙二醇，攪勻，使之形成澄明溶液。再取注射用水置配液器中，加入奧扎格雷，攪拌至形成澄明溶液，攪拌下將該溶液加到上述燈盞細(xì)辛提取物溶液中，再加注射用水至規(guī)定量。測定pH值，用1％的酒石酸或0.1M NaOH溶液調(diào)pH至7.5～8.0，加入適量經(jīng)過煮沸的葡萄糖溶液中，攪拌溶解，加入0.05％活性炭煮沸，攪拌保溫20分鐘，趁熱過濾，三級微孔濾膜(0.8um--0.45um--0.22um，按先后次序)過濾，灌封，105℃滅菌1小時即得葡萄糖輸液劑。
實施例10燈盞細(xì)辛10000份 奧扎格雷50份(份為公斤或克)取燈盞細(xì)辛，加入80％乙醇，浸泡12小時，滲漉提取，合并提取液，減壓回收乙醇并濃縮成80℃時相對密度為1.05～1.15得浸膏，加入3倍量水加熱50℃攪拌溶解，濾過，濾液過ZTC-1大孔樹脂柱，用20％乙醇洗脫雜質(zhì)，再用60％乙醇解吸，收集解吸液，回收乙醇濃縮干燥，得燈盞細(xì)辛提取物，加適量注射用水，用25％氫氧化鈉調(diào)pH值在7.5～8.0；另取奧扎格雷，加入注射用水溶解，備用；將上述兩份溶液混合均勻，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，粗濾，精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得氯化鈉注射液。
實施例11燈盞細(xì)辛提取物5000份 奧扎格雷20份(份為公斤或克)先取適量注射用水置配液器中，加入燈盞細(xì)辛提取物，室溫攪拌使之溶解，再加入適量檸檬酸鈉和適量丙二醇，攪勻，使之形成澄明溶液。再取注射用水置配液器中，加入奧扎格雷，攪拌至形成澄明溶液，攪拌下將該溶液加到上述燈盞細(xì)辛提取物溶液中，再加注射用水至1000ml。測定pH值，用1％的酒石酸或0.1M NaOH溶液調(diào)pH至4.8～5.7，三級微孔濾膜(0.8um--0.45um--0.22um，按先后次序)過濾，罐封于10ml安瓿中，100℃流通蒸汽滅菌30min，即得水針劑。制劑中野黃芩苷的含量占制劑中扣除奧扎格雷和輔料量和水分量后的總固體量為95％，注射劑中所有可測成分的含量之和占制劑中扣除奧扎格雷和輔料量和水分量后的總固體量為98％，奧扎格雷含量為制劑標(biāo)示量的97.6％。
實施例12燈盞細(xì)辛提取物3000份、奧扎格雷20份(份為公斤或克)取燈盞細(xì)辛提取物，加入到規(guī)定量注射用水中攪拌均勻，加入適量10％檸檬酸鈉溶液，攪拌至溶液完全溶解，備用稱取奧扎格雷加入到注射用水中攪拌至溶液完全溶解，加入備用的燈盞細(xì)辛提取物溶液混合均勻，調(diào)節(jié)pH值7.5～8.0，攪拌使之完全溶解，加入適量的聚乙二醇400和甘露醇，攪拌便之完全溶解，加入0.05％(g/ml)的活性炭，60℃靜止吸附20分鐘后，過濾除炭，補加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH值4.5-5.5，精濾，中間體取樣，待檢測合格后，定量灌裝于西林瓶中，半壓膠塞，裝入凍干機(jī)，冷凍干燥。待干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱鎖鋁蓋，包裝即得凍干粉針。制劑中黃酮類成分的含量占制劑中扣除奧扎格雷和輔料量和水分量后的總固體量為53％。
實施例13燈盞細(xì)辛提取物500份、奧扎格雷10份(份為公斤或克)先取600ml注射用水置配液器中，加入燈盞細(xì)辛提取物500mg，室溫攪拌使之溶解，再加入適量檸檬酸鈉和丙二醇，攪勻，使之形成澄明溶液。再取300ml注射用水置配液器中，加入奧扎格雷10mg，攪拌至形成澄明溶液，攪拌下將該溶液加到上述燈盞細(xì)辛提取物溶液中，再加注射用水至全量。測定pH值，用1％的酒石酸或0.1M NaOH溶液調(diào)pH至7.5~8.0，加入100g葡萄糖，攪拌溶解，加入0.05％活性炭煮沸，攪拌保溫20分鐘，趁熱過濾，三級微孔濾膜(0.8um-0.45um--0.22um，按先后次序)過濾，灌封，105℃滅菌1小時即得葡萄糖注射液。注射劑中所有可測成分的含量之和占制劑中扣除奧扎格雷和輔料量和水分量后的總固體量為46％。
實施例14燈盞細(xì)辛提取物3份、奧扎格雷1份(份為公斤或克)先取600ml注射用水置配液器中，加入燈盞細(xì)辛提取物，室溫攪拌使之溶解，再加入適量檸檬酸鈉和丙二醇，攪勻，使之形成澄明溶液。再取300ml注射用水置配液器中，加入奧扎格雷，攪拌至形成澄明溶液，攪拌下將該溶液加到上述燈盞細(xì)辛提取物溶液中，再加注射用水至1000ml。測定pH值，用1％的酒石酸或0.1M NaOH溶液調(diào)pH至7.5～8.0，三級微孔濾膜(0.8um--0.45um--0.22um，按先后次序)過濾，加入適量經(jīng)過煮沸除熱原的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋即得氯化鈉輸液劑。注射劑中所有可測成分的含量之和占制劑中扣除奧扎格雷和輔料量和水分量后的總固體量為22％
實施例15燈盞細(xì)辛10000份、奧扎格雷50份(份為公斤或克)取燈盞細(xì)辛，加入8倍體積水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，濃縮至80℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入20％碳酸鈉溶液攪拌溶解，濾過，濾液加入20％的硫酸溶液，調(diào)節(jié)PH值為2～3，攪拌均勻，冷藏24小時，過濾，沉淀用水沖洗至PH值為5～6，減壓干燥，即得，燈盞細(xì)辛提取物。加入等體積乙酸乙酯萃取4次，分離出乙酸乙酯層，回收溶劑，濃縮，減壓干燥得燈盞細(xì)辛提取物；取燈盞細(xì)辛提取物、雙嘧達(dá)莫混合均勻，取混合藥粉2份，PEG4000兩份和聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40一份，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口徑2.5mm/2mm，混合藥物溫度70℃，冷卻液高度60cm，即得滴丸劑。
實施例16燈盞細(xì)辛提取物300份、奧扎格雷10份(份為公斤或克)取燈盞細(xì)辛提取物、奧扎格雷混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶40g∶100g∶1g，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度＜40％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，滾動定型干燥2小時，干燥溫度22℃，干燥相對濕度應(yīng)低于65％，干燥時間在24～48小時，即得軟膠囊劑。制劑中黃酮類成分的含量占制劑中扣除奧扎格雷和輔料量和水分量后的總固體量為19％。
實施例17燈盞細(xì)辛提取物81份、奧扎格雷27份(份為公斤或克)取燈盞細(xì)辛提取物、奧扎格雷混合均勻，加入7％的交聯(lián)聚維酮PVPP和2％甘露醇，壓制成片，即得口崩片。，壓片，即得口崩片劑。制劑中黃酮類成分的含量占制劑中扣除奧扎格雷和輔料量和水分量后的總固體量為6％。
實施例18燈盞細(xì)辛5000份、奧扎格雷40份(份為公斤或克)取燈盞細(xì)辛，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，濃縮至80℃時相對密度為1.05～1.15的稠膏，加入乙醇使含醇量為50％，冷藏過夜，過濾，濾液回收乙醇，減壓干燥，得燈盞細(xì)辛提取物；取燈盞細(xì)辛提取物、奧扎格雷混合均勻，制粒，壓片、包衣，3％80W型歐巴代為包衣材料，包衣液噴入速度為230～250g/min，進(jìn)風(fēng)溫度為控制在85～88℃之間，鍋體轉(zhuǎn)速控制在8～9r/min，即得片劑。
實施例19燈盞細(xì)辛提取物24份、奧扎格雷8份(份為公斤或克)取燈盞細(xì)辛提取物，加入奧扎格雷，混勻，加入4％羧甲基淀粉鈉與0.3％的硬脂酸鎂，混合，干燥，制粒，整粒，裝入膠囊，即得膠囊劑。制劑中野黃芩苷的含量占制劑中扣除奧扎格雷和輔料量和水分量后的總固體量為56％。
實施例20燈盞細(xì)辛2000份、奧扎格雷35份(份為公斤或克)取燈盞細(xì)辛，粉碎后加入80％乙醇，浸泡12小時，滲漉提取，合并提取液，減壓回收乙醇并濃縮成浸膏60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍量水加熱50℃攪拌溶解，濾過，濾液過ZTC-1型大孔樹脂柱，用20％乙醇洗脫雜質(zhì)，再用60％乙醇解吸，收集解吸液，回收乙醇濃縮干燥，粉碎后用2倍量乙醇溶解，濾過，濾液加硅膠烘干，干法上硅膠柱，用乙酸乙酯洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，濃縮干燥即得燈盞細(xì)辛提取物；取燈盞細(xì)辛提取物、奧扎格雷混合均勻，取PPVP3.35g與CMC-Na1.05g加檸檬黃混勻，取3/5與藥粉混合均勻，用1.5％的K30無水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，剩余2/5PPVP3.25g與CMC-Na1.05g加檸檬黃混勻的混合粉加于制好的粒子中，壓片，即得分散片劑。
實施例21燈盞細(xì)辛提取物100份、奧扎格雷15份(份為公斤或克)取燈盞細(xì)辛提取物、奧扎格雷混合均勻，加5％泊洛沙姆、12％乳糖、30％低取代羥丙基纖維素鈉，混勻，制粒，即得顆粒劑。
實施例22燈盞細(xì)辛提取物500份、奧扎格雷10份(份為公斤或克)取燈盞細(xì)辛提取物，加入奧扎格雷，混勻，干燥，加入2％硬脂酸鎂、甜菊甙適量，壓片，即得口含片。
實施例23燈盞細(xì)辛提取物100份、奧扎格雷28份(份為公斤或克)取適量K-卡拉膠，槐豆膠，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入流浸膏，混合均勻，在40℃的溫度下溫浸2小時。將燈盞細(xì)辛提取物與奧扎格雷混勻，緩慢的加入膠體溶液中，攪拌混合均勻；另取蔗糖、檸檬酸及山梨酸鉀，用適量的水溶解，過濾，加入上述膠體溶液中，加水至規(guī)定量，混合均勻，過膠體磨，分裝，即得口服凝膠劑。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組合計算，它由燈盞細(xì)辛10～10000份與奧扎格雷1～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的燈盞細(xì)辛提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計算，它由燈盞細(xì)辛100～5000份與奧扎格雷1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的燈盞細(xì)辛提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
3.按照權(quán)利要求2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計算，它由燈盞細(xì)辛100～3000份與奧扎格雷1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的燈盞細(xì)辛提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
4.按照權(quán)利要求1-3中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
6.按照權(quán)利要求1-3中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按重量百分比計算制劑中黃酮類成分的含量占制劑中扣除奧扎格雷和輔料量和水分量后的總固體量不低于5％；注射劑中所有可測的來源于燈盞細(xì)辛藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的20％；奧扎格雷含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
7.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于取燈盞細(xì)辛，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得燈盞細(xì)辛粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、有機(jī)溶劑萃取、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得燈盞細(xì)辛精提物，將燈盞細(xì)辛粗提物或燈盞細(xì)辛精提物與奧扎格雷混勻，用常規(guī)方法制備成需要的制劑。
8.按照權(quán)利要求7所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于燈盞細(xì)辛提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
9.按照權(quán)利要求1-3中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明具有抗血小板聚集，增加腦血流量，降低腦血管阻力，改善心臟血流動力學(xué)，增進(jìn)冠脈血流量，降低心肌耗氧量，擴(kuò)張血管等功能。
10.按照權(quán)利要求1-3中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物在制備治療冠心病、心絞痛、腦中風(fēng)、腦梗塞、急性血栓性腦梗死等心腦血管疾病及腦梗死所伴隨的運動障礙藥物中的應(yīng)用。
11.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于含量測定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層掃描法、滴定法中的一種或幾種測得的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，它由燈盞細(xì)辛或燈盞細(xì)辛提取物和奧扎格雷組方，制成包括注射劑、口服制劑等藥劑學(xué)上可以接受的制劑；用本發(fā)明的制備方法及質(zhì)量控制方法控制實現(xiàn)的制劑，工藝合理可行，療效確切，質(zhì)量可控，可直接用于大生產(chǎn)。
文檔編號A61P7/02GK1915269SQ20051009312
公開日2007年2月21日 申請日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請人:北京奇源益德藥物研究所