專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時(shí)提供該組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
在人類死亡原因中，全世界每年大約有1700萬(wàn)人死于心腦血管疾病，占總死亡人數(shù)的50％以上，位居第一；在人類疾病中，心腦血管病的復(fù)發(fā)率高達(dá)87％，位居第一；在人類疾病中，心腦血管疾病的致殘率高達(dá)50％，位居第一，這一嚴(yán)峻事實(shí)已受到社會(huì)各界高度注視，目前臨床用于治療心腦血管疾病的中西藥已經(jīng)很多，化學(xué)藥物用于癥狀控制，療效確切，但顧此失彼，且副作用和不良反應(yīng)多見(jiàn)；中藥以注射劑和口服制劑為主，中藥注射劑雖然一定程度上顯示出優(yōu)勢(shì)，但由于要么質(zhì)量可控性差，要么固本療效弱，要么適用范圍窄，給臨床醫(yī)生和部分患者帶來(lái)不利，口服制劑雖然活血化瘀、氣血雙補(bǔ)、標(biāo)本兼治，品種繁多，可供選擇性較大，但生物利用度低，不能從快治療心腦血管之急、重癥，固本效果更顯緩慢。故開(kāi)發(fā)一種既能適用于急、重癥搶救，又能適用于平常治療，標(biāo)本兼治，生物利用度高的用于控制和治療心腦血管疾病的藥物就顯得極為迫切。
現(xiàn)有技術(shù)中，大量文獻(xiàn)報(bào)道，黃芪作為傳統(tǒng)中藥，廣泛用于治療或預(yù)防心腦血管疾病，一直以來(lái)都受到藥界人士的青睞；雙嘧達(dá)莫具有較強(qiáng)的抗血小板聚集的作用，主要用于心腦血管疾病的治療。使用過(guò)程發(fā)現(xiàn)單味黃芪制劑起效較慢，對(duì)一些急重癥患者不能發(fā)揮良好作用；雙嘧達(dá)莫在缺血區(qū)小阻力血管代償性擴(kuò)張時(shí)，不僅不能增加缺血區(qū)血液供應(yīng)，反而會(huì)產(chǎn)生“冠脈竊流”現(xiàn)象，對(duì)缺血區(qū)造成不利影響。由于上述原因，使得黃芪制劑和雙嘧達(dá)莫制劑在臨床上的應(yīng)用受到了很大程度的限制，廣大患者也苦于沒(méi)有缺乏安全有效的藥物治療疾病。在這種情況下，有的臨床醫(yī)生未經(jīng)系統(tǒng)的配伍研究即將二者簡(jiǎn)單聯(lián)用，一方面無(wú)法達(dá)到預(yù)期的治療效果，另一方面大大增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率，患者的用藥安全無(wú)法保障。因此，找到黃芪與雙嘧達(dá)莫最優(yōu)的配伍比例，解決制劑成型性和穩(wěn)定性問(wèn)題，提高產(chǎn)品的安全性至關(guān)重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開(kāi)一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，采用黃芪或黃芪提取物與雙嘧達(dá)莫配伍制成需要的制劑，經(jīng)過(guò)藥理藥效試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該組方配伍沒(méi)有毒副作用，并充分發(fā)揮了中西藥的優(yōu)勢(shì)，起效快，療效肯定，二者合用，對(duì)于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、動(dòng)脈硬化、腦血栓等具有明顯的協(xié)同增效功能。有效避免了目前單獨(dú)使用中藥或西藥的弊端；本發(fā)明的另一個(gè)目的在于公開(kāi)這種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，包括多種注射劑型和口服劑型，有效避免了目前醫(yī)患用藥的劑型單一帶來(lái)的不便，更大程度地滿足臨床醫(yī)生和廣大患者的選擇；本發(fā)明的目的還在于提供它的質(zhì)量控制方法.以保證制劑的穩(wěn)定性、安全性和有效性，進(jìn)而克服現(xiàn)有技術(shù)存在的各種問(wèn)題。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的按照重量組分計(jì)算，它由黃芪10～10000份與雙嘧達(dá)莫10～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的黃芪提取物與相應(yīng)重量份雙嘧達(dá)莫制作而成。所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由黃芪100～5000份與雙嘧達(dá)莫10～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的黃芪提取物與相應(yīng)重量份雙嘧達(dá)莫制作而成。準(zhǔn)確地說(shuō)按照重量份數(shù)計(jì)算，它由黃芪200～3000份與雙嘧達(dá)莫10～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的黃芪提取物與相應(yīng)重量份雙嘧達(dá)莫制作而成。
本發(fā)明所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，劑型為注射劑和口服制劑，其中注射劑包括水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、含片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。特別優(yōu)選的是水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，按重量百分比計(jì)算皂苷類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達(dá)莫量的總固體量的5％；注射劑中所有可測(cè)的來(lái)源于黃芪藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達(dá)莫量的總固體量的20％；雙嘧達(dá)莫應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法是取黃芪，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得黃芪粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、水沉、有機(jī)溶劑萃取、大孔樹(shù)脂吸附、柱層析法進(jìn)行適當(dāng)精制，得黃芪精提物，將黃芪粗提物或黃芪精提物與雙嘧達(dá)莫混勻，用常規(guī)方法制備成需要的制劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法中黃芪提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物具有抗血小板聚集，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，，改善心肌缺血，改善微循環(huán)，增加冠脈流量、抑制血栓形成等功能，適應(yīng)癥為冠心病、心絞痛、腦血栓、動(dòng)脈硬化等心腦血管疾病。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法中其含量測(cè)定是采用高效液相色譜法、分光光度法、滴定法中的一種或幾種測(cè)得的。
現(xiàn)有技術(shù)中，黃芪或黃芪提取物和雙嘧達(dá)莫均是治療心腦血管疾病的有效藥物，由于其有效成分純度較高，在急重癥治療上多采用靜脈注射給藥。開(kāi)發(fā)明人發(fā)現(xiàn)臨床上將兩者組合，可取得增效作用，迄今為止，沒(méi)有二者組方的制劑報(bào)道。所以，本申請(qǐng)人將黃芪提取物與雙嘧達(dá)莫組合成新制劑進(jìn)行開(kāi)發(fā)研究，通過(guò)配伍發(fā)揮兩者在冠心病心絞痛、動(dòng)脈硬化、腦血栓等的協(xié)同互補(bǔ)效應(yīng)，為心腦血管疾病的治療增加一個(gè)新的用藥選擇。同時(shí)，可以系統(tǒng)深入研究黃芪或黃芪提取物與雙嘧達(dá)莫配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安安全藥提供保證。通過(guò)抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)和抗缺糖缺氧對(duì)體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用試驗(yàn)，對(duì)這兩種藥物(黃芪提取物∶雙嘧達(dá)莫)進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以黃芪提取物(黃芪總皂苷含量為90％)∶雙嘧達(dá)莫＝6∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達(dá)到增效減毒的效果。結(jié)果顯示，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面有明顯的協(xié)同作用，在治療腦缺血方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)可以明顯增加冠狀動(dòng)脈的血流量、降低心肌耗氧量，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
本發(fā)明的藥物制劑，相對(duì)于黃芪、雙嘧達(dá)莫的單獨(dú)制劑不僅療效更好，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同的注射制劑和口服制劑的制備方法，適宜于不同人群使用，心臟病及高血壓患者也可以長(zhǎng)期服用，避免了劑型單一給醫(yī)患人員帶來(lái)的不利。
申請(qǐng)人還進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)，以證明本發(fā)明提供的藥物的有益效果。
(1)藥物組合配伍的處方篩選試驗(yàn)研究結(jié)論我們通過(guò)抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)和抗缺糖缺氧對(duì)體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用試驗(yàn)，對(duì)不同含量的黃芪提取物與雙嘧達(dá)莫以不同比例進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以黃芪總皂苷含量為90％的黃芪提取物∶雙嘧達(dá)莫＝6∶1組合，處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低，故確定該比例處方為最佳組方。
表1 組方研究結(jié)論

注黃芪提取物中黃芪總皂苷的含量為90％。
表2組方研究結(jié)論

注黃芪提取物中黃芪總皂苷的含量為60％。
表3組方研究結(jié)論

注黃芪提取物中黃芪總皂苷的含量為30％。
表4組方研究結(jié)論

注黃芪提取物中黃芪總皂苷的含量為5％。
從上述處方篩選結(jié)果可以看出，不同純度的黃芪提取物與雙嘧達(dá)莫配伍都會(huì)產(chǎn)生一定的療效，但是經(jīng)過(guò)系統(tǒng)考察，確定以黃芪總皂苷含量為90％的黃芪提取物與雙嘧達(dá)莫以6∶1的比例配伍藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，能達(dá)到增效解毒的效果。
(2)黃芪提取物∶雙嘧達(dá)莫＝6∶1組合處方有效性的確認(rèn)及拆方研究結(jié)論經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的藥效研究表明，兩位藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面具有明顯的協(xié)同作用，在治療腦血栓、腦中風(fēng)等方面也有明顯的協(xié)同作用，可以明顯增加冠脈的血流量、降低缺血心臟的后負(fù)荷、對(duì)抗心肌耗氧量的增加，從而更好的保護(hù)缺血心肌。同時(shí)，組方中雙嘧達(dá)莫的用量遠(yuǎn)低于臨床單用劑量，抑制了“冠脈竊流”現(xiàn)象的發(fā)生。
組方研究結(jié)論

具體的實(shí)施方式實(shí)施例1制備黃芪提取物取黃芪10份(份為公斤或克)取黃芪，粉碎成過(guò)10目篩的粗粉，加入6～12倍體積50～90％乙醇回流提取1～4次，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入1～3倍藥材重量體積的水溶解，濾過(guò)，濾液過(guò)AB-8大孔吸附樹(shù)脂柱，用3～6倍樹(shù)脂體積水和1～4倍樹(shù)脂體積15％乙醇沖洗樹(shù)脂柱，然后用40～70％乙醇解吸，收集乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏即得黃芪提取物。
實(shí)施例2制備黃芪提取物黃芪100份(份為公斤或克)取黃芪，加8倍量水煎煮3次，每次1h，合并提取液，濃縮至適量，加入氯仿-正丁醇(2∶1)混合液萃取5次，合并萃取液，蒸干，加2％氫氧化鉀的乙醇溶液溶解，加熱回流1h，蒸干。殘?jiān)铀芙猓梅忠郝┒分?，加氯?正丁醇(2∶1)混合液萃取5次，合并萃取液，用1％磷酸二氫鈉溶液適量洗滌，棄去水層，萃取液蒸干，即得黃芪提取物。
實(shí)施例3制備黃芪提取物黃芪3000份(份為公斤或克)取黃芪，粉碎成粗粉，用10倍量、5倍量的水煎煮兩次(分別煎煮60、30分，保持微沸)，冷卻后，離心分離，合并上清液，濃縮至1倍量體積，加入選定倍量的不同濃度乙醇，攪拌、靜置，待沉淀完全后，離心，取上清液，濃縮，即得黃芪提取物。
實(shí)施例4制備黃芪提取物黃芪5000份(份為公斤或克)
取黃芪，粉碎成過(guò)10目篩的粗粉，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍藥材重量體積的水溶解，濾過(guò)，濾液過(guò)AB-8大孔吸附樹(shù)脂柱，用5倍樹(shù)脂體積水和3倍樹(shù)脂體積15％乙醇沖洗樹(shù)脂柱，然后用50％乙醇解吸，收集50％乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏，即得黃芪提取物。
實(shí)施例5制備黃芪提取物黃芪200份(份為公斤或克)取黃芪，加6倍量90％乙醇，回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇，加可溶性淀粉，噴霧干燥，得黃芪提取物。
實(shí)施例6制備黃芪提取物黃芪10000份(公斤或克)取黃芪藥材，粉碎成粗粉，加10倍量70％乙醇回流提取兩次，每次1.5h，合并藥液，回收乙醇，濃縮液加到已前處理得AB-8樹(shù)脂柱，流速為0.6ml/min，上樣完畢后，用蒸餾水洗至流出液無(wú)色，再用95％乙醇洗脫至流出液無(wú)色，收集洗脫液，濃縮，即得黃芪提取物。
實(shí)施例7黃芪10份、雙嘧達(dá)莫10份(份為公斤或克)取黃芪，粉碎成過(guò)10目篩的粗粉，加入10倍體積50％乙醇回流提取2次，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍藥材重量體積的水溶解，濾過(guò)，濾液過(guò)AB-8大孔吸附樹(shù)脂柱，用3～6倍樹(shù)脂體積水和1～4倍樹(shù)脂體積15％乙醇沖洗樹(shù)脂柱，然后用65％乙醇解吸，收集乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏，干燥，粉碎，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，藥液備用；取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，再加入5％枸櫞酸溶液使溶解，攪拌均勻備用；將上述藥液和甘露醇混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，過(guò)濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH在5.8～7.0，中間體取樣，待檢測(cè)合格后，定量分裝于西林瓶中，冷凍干燥預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時(shí)間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，包裝即得凍干粉針劑。用分光光度法測(cè)得該制劑中黃芪總皂苷含量為25％。
實(shí)施例8黃芪10份 雙嘧達(dá)莫50份(份為公斤或克)取黃芪，粉碎成過(guò)10目篩的粗粉，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍藥材重量體積的水溶解，濾過(guò)，濾液過(guò)AB-8大孔吸附樹(shù)脂柱，用5倍樹(shù)脂體積水和3倍樹(shù)脂體積15％乙醇沖洗樹(shù)脂柱，然后用50％乙醇解吸，收集50％乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏，用注射用水稀釋至1∶0.75～1后冷藏濾過(guò)，濃縮至1∶5～6，調(diào)pH值至5.8～7.0，加0.125％活性炭煮沸5min，過(guò)濾，藥液備用；取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，再加入5％枸櫞酸溶液使溶解，攪拌均勻備用；將上述兩種溶液和甘露醇混勻，配液，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得小容量注射液。
實(shí)施例9黃芪1000份，雙嘧達(dá)莫50份(份為公斤或克)取黃芪藥材，粉碎，加6倍量水煎煮3次，每次1.5h，藥液合并后濃縮至1∶1，經(jīng)2次高速離心(20000r/min，連續(xù))處理后，上清液備用；取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，再加入5％枸櫞酸溶液使溶解，攪拌均勻備用；將上述藥液和甘露醇混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，過(guò)濾，濾液調(diào)節(jié)pH在5.8～7.0，加入適量經(jīng)過(guò)煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得葡萄糖注射液。用分光光度法測(cè)得該制劑中黃芪總皂苷含量為20％。
實(shí)施例10黃芪提取物1000份，雙嘧達(dá)莫50份(份為公斤或克)取黃芪提取物、雙嘧達(dá)莫，加注射用水，再加入25％氫氧化鈉溶液或5％枸櫞酸溶液使溶解，攪拌均勻備用；將上述藥液和甘露醇混合均勻，再加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，過(guò)濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH在5.8～7.0，中間體取樣，待檢測(cè)合格后，定量分裝于西林瓶中，冷凍干燥預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時(shí)間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，包裝即得凍干粉針劑。
實(shí)施例11黃芪提取物5份 雙嘧達(dá)莫50份(份為公斤或克)取市售黃芪提取物，加入適量注射用水溶解，取雙嘧達(dá)莫，加適量注射用水和5％枸櫞酸溶液攪拌使之溶解，將上述兩種溶液混勻，按體積加入0.1％的活性炭，煮沸，保持微沸60min，稍冷濾過(guò)，濾液備用；加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值5.8～7.0，煮沸，在8℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得小容量注射液。用分光光度法測(cè)得的該制劑中黃芪總皂苷含量為90％，雙嘧達(dá)莫的含量為制劑標(biāo)示量的99.6％。
實(shí)施例12黃芪提取物8000份 雙嘧達(dá)莫10份(份為公斤或克)取黃芪提取物，加入適量注射用水溶解，取雙嘧達(dá)莫，加適量注射用水和5％枸櫞酸溶液攪拌使之溶解，將上述兩種溶液混勻，加入規(guī)定量的葡萄糖，按體積加入0.1％的活性炭，煮沸，保持微沸10min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值5.8～7.0，煮沸，在1℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得葡萄糖注射液。
實(shí)施例13黃芪10000份、雙嘧達(dá)莫50份(份為公斤或克)取黃芪，粉碎成過(guò)10目篩的粗粉，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍藥材重量體積的水溶解，濾過(guò)，濾液過(guò)AB-8大孔吸附樹(shù)脂柱，用5倍樹(shù)脂體積水和3倍樹(shù)脂體積15％乙醇沖洗樹(shù)脂柱，然后用50％乙醇解吸，收集50％乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏，粉碎，加入雙嘧達(dá)莫，混勻，加入聚乙二醇4000，混合均勻，加熱熔融，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油，即得滴丸劑。
實(shí)施例14黃芪提取物100份、雙嘧達(dá)莫10份(份為公斤或克)取黃芪提取物、雙嘧達(dá)莫混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水＝100∶40∶100，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至60-70℃，攪拌5小時(shí)同時(shí)抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過(guò)后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，壓丸；干燥采用滾動(dòng)定型干燥與托盤(pán)干燥兩步結(jié)合，干燥相對(duì)濕度應(yīng)低于65％，干燥時(shí)間在24～48小時(shí)，即得軟膠囊劑。用分光光度法測(cè)得的該制劑中黃芪總皂苷含量為70％，雙嘧達(dá)莫的含量為制劑標(biāo)示量的102.8％。
實(shí)施例15黃芪提取物120份、雙嘧達(dá)莫20份(份為公斤或克)取黃芪提取物、雙嘧達(dá)莫混合均勻，加入少量甘露醇，壓制成片，即得口崩片。用分光光度法測(cè)得該制劑中黃芪總皂苷含量為52％實(shí)施例16黃芪3000份、雙嘧達(dá)莫15份(份為公斤或克)取黃芪，加8倍量水煎煮3次，每次1h，合并提取液，濃縮至適量，加入氯仿-正丁醇(2∶1)混合液萃取5次，合并萃取液，蒸干，加2％氫氧化鉀的乙醇溶液溶解，加熱回流1h，蒸干。殘?jiān)铀芙?，置分液漏斗中，加氯?正丁醇(2∶1)混合液萃取5次，合并萃取液，用1％磷酸二氫鈉溶液適量洗滌，棄去水層，萃取液蒸干，與雙嘧達(dá)莫混勻，加入淀粉適量，烘干，制粒，壓制成片，即得片劑。
實(shí)施例17黃芪500份、雙嘧達(dá)莫10份(份為公斤或克)取黃芪，粉碎成粗粉，用10倍量、5倍量的水煎煮兩次(分別煎煮60、30分，保持微沸)，冷卻后，離心分離，合并上清液，濃縮至1倍量體積，加入選定倍量的不同濃度乙醇，攪拌、靜置，待沉淀完全后，離心，取上清液，濃縮，得黃芪提取物，加入雙嘧達(dá)莫，4％羧甲基淀粉鈉，混合，干燥，制粒，整粒，裝入膠囊，即得膠囊劑。用分光光度法測(cè)得的該制劑中黃芪總皂苷含量為18％，雙嘧達(dá)莫的含量為制劑標(biāo)示量的107.2％。
實(shí)施例18黃芪提取物100份、雙嘧達(dá)莫50份(份為公斤或克)取黃芪提取物，雙嘧達(dá)莫混合均勻，加入交聯(lián)聚維酮PVPP、CMC-Na、適量與檸檬黃混勻，用1.5％的K30無(wú)水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，壓片，即得分散片。
實(shí)施例19黃芪200份、雙嘧達(dá)莫15份(份為公斤或克)取黃芪藥材，粉碎成粗粉，加10倍量70％乙醇回流提取兩次，每次1.5h，合并藥液，回收乙醇，濃縮液加到已前處理得AB-8樹(shù)脂柱，流速為0.6ml/min，上樣完畢后，用蒸餾水洗至流出液無(wú)色，再用95％乙醇洗脫至流出液無(wú)色，收集洗脫液，濃縮，干燥，加入雙嘧達(dá)莫，混勻，干燥，加入羥丙基纖維素、檸檬香精適量，壓片，即得口含片。用分光光度法測(cè)得的該制劑中黃芪總皂苷含量為10％，雙嘧達(dá)莫的含量為制劑標(biāo)示量的100.6％。
實(shí)施例20黃芪提取物300份、雙嘧達(dá)莫10份(份為公斤或克)取適量K-卡拉膠，槐豆膠，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入流浸膏，混合均勻，在40℃的溫度下溫浸2小時(shí)。將黃芪提取物與雙嘧達(dá)莫混勻，緩慢的加入膠體溶液中，攪拌混合均勻；另取乳糖及山梨酸鉀，用適量的水溶解，過(guò)濾，加入上述膠體溶液中，加水至規(guī)定量，混合均勻，過(guò)膠體磨，分裝，即得口服凝膠劑。
實(shí)施例21黃芪1500份、雙嘧達(dá)莫20份(份為公斤或克)取黃芪，加6倍量90％乙醇，回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇，加可溶性淀粉，噴霧干燥，加雙嘧達(dá)莫、混勻，加入糊精，制粒，過(guò)篩，即得顆粒劑。用分光光度法測(cè)得的該制劑中黃芪總皂苷含量為5％，雙嘧達(dá)莫的含量為制劑標(biāo)示量的90.8％。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由黃芪10～10000份與雙嘧達(dá)莫10～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的黃芪提取物與相應(yīng)重量份雙嘧達(dá)莫制作而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由黃芪100～5000份與雙嘧達(dá)莫10～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的黃芪提取物與相應(yīng)重量份雙嘧達(dá)莫制作而成。
3.按照權(quán)利要求2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它由黃芪200～3000份與雙嘧達(dá)莫10～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的黃芪提取物與相應(yīng)重量份雙嘧達(dá)莫制作而成。
4.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
6.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按重量百分比計(jì)算皂苷類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達(dá)莫量的總固體量的5％；注射劑中所有可測(cè)的來(lái)源于黃芪藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達(dá)莫量的總固體量的20％；雙嘧達(dá)莫應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
7.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于取黃芪，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得黃芪粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、水沉、有機(jī)溶劑萃取、大孔樹(shù)脂吸附、柱層析法中的一種或幾種進(jìn)行適當(dāng)精制，得黃芪精提物，將黃芪粗提物或黃芪精提物與雙嘧達(dá)莫混勻，用不同的方法制備成需要的制劑。
8.如權(quán)利要求7所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于黃芪提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
9.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明具有抗血小板聚集，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心肌缺血，改善微循環(huán)，增加冠脈流量、抑制血栓形成等功能。
10.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物在制備治療冠心病、心絞痛、腦血栓、動(dòng)脈硬化等心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。
11.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于含量測(cè)定是采用高效液相色譜法、分光光度法、滴定法中的一種或幾種測(cè)得的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，本發(fā)明的藥物組合物由黃芪或黃芪提取物和雙嘧達(dá)莫組成，黃芪經(jīng)適當(dāng)方法處理與雙嘧達(dá)莫混合，用常規(guī)方法制備成注射制劑和口服制劑等藥劑學(xué)上允許的制劑；產(chǎn)品主要用于治療如冠心病、心絞痛、腦血栓、動(dòng)脈硬化等心腦血管疾??；用本發(fā)明的制備方法及質(zhì)量控制方法控制實(shí)現(xiàn)的制劑工藝合理可行，療效確切，質(zhì)量可控，可直接用于指導(dǎo)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)G01N33/15GK1915286SQ20051009313
公開(kāi)日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所