專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時(shí)提供該組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，我國(guó)每年心腦血管病死亡約400萬(wàn)人，占死亡人數(shù)的3/5以上，已成為威脅人類健康的首要因素。盡管目前有大量中西藥面試，但隨著疾病譜的不斷變化及老齡化年齡的到來(lái)，目前藥物不斷顯示出它的局限性，為此，研究開(kāi)發(fā)治療心腦血管這一重大疾病的藥物就始終成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)?，F(xiàn)有技術(shù)中，經(jīng)現(xiàn)代藥理證明，淫羊藿具有如下藥理功能可抑制心肌收縮力，并能明顯降低外周阻力，使左室輸出量增加，減少心臟負(fù)荷，增加外周器管的灌注，淫羊藿總黃酮還是一種選擇性腎上腺素β1受體阻斷劑，擴(kuò)張血管，降低血壓，改善腦缺血和腦缺氧，顯著降低中、低切變率下的全血粘度，減少粘附角及降低紅細(xì)胞聚集性，降血脂、降血糖；促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)，阻止鈣質(zhì)流失，預(yù)防骨質(zhì)疏松；具有性激素樣作用；抗衰老；抗炎、抗病毒；抗腫瘤等作用；奧扎格雷為血栓素合成酶抑制劑，能抑制TXA2生成，具有抗血小板聚積和擴(kuò)張血管作用，廣泛用于心腦血管疾病的治療。迄今為止，沒(méi)有兩者配伍的制劑的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開(kāi)一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，采用淫羊藿或淫羊藿提取物與奧扎格雷配伍制成需要的制劑，經(jīng)過(guò)藥理藥效試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該組方配伍沒(méi)有毒副作用，并充分發(fā)揮了中西藥的優(yōu)勢(shì)，起效快，療效肯定，無(wú)毒副作用，二者合用，對(duì)于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、動(dòng)脈硬化、急性血栓性腦梗死等具有明顯的協(xié)同增效功能。有效避免了目前單獨(dú)使用中藥或西藥的弊端；本發(fā)明的另一個(gè)目的在于公開(kāi)這種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，包括多種注射劑型和口服劑型，有效避免了目前醫(yī)患用藥的劑型單一帶來(lái)的不便，更大程度地滿足臨床醫(yī)生和廣大患者的選擇；本發(fā)明的目的還在于提供它的質(zhì)量控制方法，以保證制劑的穩(wěn)定性、安全性和有效性，進(jìn)而克服現(xiàn)有技術(shù)存在的各種問(wèn)題。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的按照重量組分計(jì)算，它由淫羊藿10～10000份與奧扎格雷1～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的淫羊藿提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由淫羊藿100～5000份與奧扎格雷1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的淫羊藿提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。準(zhǔn)確地說(shuō)按照重量份數(shù)計(jì)算，它由淫羊藿100～3000份與奧扎格雷1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的淫羊藿提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
本發(fā)明所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，劑型為注射劑和口服制劑。其中注射劑包括水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、含片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其它藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。特別優(yōu)選的是水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物按重量百分比計(jì)算黃酮類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的1％；注射劑中所有可測(cè)的來(lái)源于淫羊藿藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的20％；奧扎格雷應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法是取淫羊藿，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得淫羊藿粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、有機(jī)溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得淫羊藿精提物，將淫羊藿粗提物或淫羊藿精提物與奧扎格雷混勻，用常規(guī)方法制備成需要的制劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法中淫羊藿提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物具有抗血小板聚集、抗血栓、抑制心肌收縮力、降低外周阻力、改善腦缺血和腦缺氧、擴(kuò)張血管、增加血流量、降糖、降脂、降壓等功能；用于治療冠心病、心絞痛、血栓性腦梗死、腦中風(fēng)等心腦血管疾病及腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法中其含量測(cè)定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層色譜掃描法、滴定法中的一種或幾種測(cè)得的。
現(xiàn)有技術(shù)中，淫羊藿或淫羊藿提取物和奧扎格雷均在治療心腦血管疾病中顯示出一定優(yōu)勢(shì)，由于其有效成分純度較高，目前均有單味藥的注射劑在急重癥治療上的應(yīng)用。迄今為止，沒(méi)有二者組方的制劑報(bào)道。所以，本申請(qǐng)人將淫羊藿提取物奧扎格雷組合成新制劑進(jìn)行開(kāi)發(fā)研究，通過(guò)配伍發(fā)揮兩者在冠心病、心絞痛、腦梗死等的協(xié)同互補(bǔ)效應(yīng)，為心腦血管疾病的治療增加一個(gè)新的用藥選擇。同時(shí)，可以系統(tǒng)深入研究淫羊藿或淫羊藿提取物與奧扎格雷配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過(guò)抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)，對(duì)這兩種藥物(淫羊藿提取物∶奧扎格雷)進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以淫羊藿提取物(黃酮類成分含量為90％)∶奧扎格雷＝7∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達(dá)到增效減毒的效果。結(jié)果顯示，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面有明顯的協(xié)同作用，在治療腦缺血方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)可以明顯增加冠狀動(dòng)脈的血流量、降低心肌耗氧量，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
本發(fā)明的藥物制劑，相對(duì)于淫羊藿、奧扎格雷的單獨(dú)制劑不僅療效更好，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同的注射制劑和口服制劑的制備方法，適宜于不同人群使用，避免了劑型單一給醫(yī)患人員帶來(lái)的不利。
申請(qǐng)人還進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)，以證明本發(fā)明提供的藥物的有益效果。
(1)藥物組合配伍的處方篩選試驗(yàn)研究結(jié)論我們通過(guò)抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)，對(duì)不同含量的淫羊藿提取物與奧扎格雷以不同比例進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)淫羊藿或淫羊藿提取物與奧扎格雷配伍使用后的療效較單獨(dú)用奧扎格雷有顯著增效作用，以黃酮類成分含量為90％的淫羊藿提取物∶奧扎格雷＝7∶1組合，處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低，故確定該比例處方為最佳組方。
表1 組方研究結(jié)論

注淫羊藿提取物中黃酮類成分的含量為90％。
表2組方研究結(jié)論

注淫羊藿提取物中黃酮類成分的含量為60％。
表3組方研究結(jié)論

注淫羊藿提取物中黃酮類成分的含量為30％。
表4組方研究結(jié)論

注淫羊藿提取物中黃酮類成分的含量為1％。
從上述處方篩選結(jié)果可以看出，不同純度的淫羊藿提取物與奧扎格雷配伍都會(huì)產(chǎn)生一定的療效，但是經(jīng)過(guò)系統(tǒng)考察，確定以黃酮類成分含量為90％的淫羊藿提取物與奧扎格雷以7∶1的比例配伍藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，能達(dá)到增效減毒的效果。
(2)淫羊藿提取物∶奧扎格雷＝7∶1組合處方有效性的確認(rèn)及拆方研究結(jié)論經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的藥效研究表明，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面具有明顯的協(xié)同作用，在治療腦血栓、腦中風(fēng)等方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)，可以明顯增加冠脈的血流量、對(duì)抗心肌耗氧量的增加，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
組方研究結(jié)論

具體的實(shí)施方式實(shí)施例1制備淫羊藿提取物取淫羊藿10份(份為公斤或克)取淫羊藿，加20倍量水煎煮3次，每次煎煮2h，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.13(50℃測(cè))的稠膏，放冷，加入乙醇，使含醇量達(dá)70％，靜置24h，濾過(guò)，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.18～1.20(50℃測(cè))的稠膏，放冷，加蒸餾水使溶解，室溫靜置約4h，過(guò)濾，上預(yù)處理好的D140型大孔樹(shù)脂(以95％乙醇溶液浸泡樹(shù)脂2h，充分溶脹后用濕法裝柱(4cm×80cm)，以95％乙醇洗脫，至流出液與水混合不呈白色渾濁為止。再用蒸餾水洗至無(wú)醇味，備用，稱取樹(shù)脂時(shí)以樹(shù)脂在水中溶脹后的體積(mL)為單位。)，用3倍量80％的乙醇洗脫，即得淫羊藿提取物。
實(shí)施例2制備淫羊藿提取物淫羊藿1000份(份為公斤或克)取淫羊藿，用10倍量80％乙醇提取兩次，每次2小時(shí)，提取液離心過(guò)濾，上聚酰胺柱層析(用量為原藥材重量的1/2)，聚酰胺用蒸餾水浸泡8h，濕法裝柱，用蒸餾水洗至澄清，將醇提液上柱，待吸附飽和后，用蒸餾水洗至無(wú)色，然后用50％乙醇溶液洗脫，收集45％以上乙醇洗脫液至近無(wú)色。將50％乙醇洗脫液減壓濃縮至漿狀，60℃真空干燥得淫羊藿提取物。
實(shí)施例3制備淫羊藿提取物淫羊藿3000份(份為公斤或克)取淫羊藿，用10倍量70％乙醇提取3次，每次1.5h；提取液適當(dāng)濃縮后，加入醋酸鉛溶液，至無(wú)沉淀發(fā)生為止，抽濾，自濾器上用水沖洗沉淀多次后，將沉淀混懸于70％乙醇中，加硫酸脫鉛，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，真空干燥得淫羊藿提取物。
實(shí)施例4制備淫羊藿提取物淫羊藿5000份(份為公斤或克)取淫羊藿干粉，水浸泡12h，加12倍量水回流提取3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，抽濾，濾液通過(guò)D101樹(shù)脂柱，蒸餾水洗柱，95％的乙醇洗脫，濃縮洗脫液，真空干燥，得浸膏為淫羊藿提取物。
實(shí)施例5制備淫羊藿提取物淫羊藿100份(份為公斤或克)取淫羊藿藥材粗粉，用8倍藥材量的60％乙醇超聲提取淫羊藿3次，每次40min，合并提取液，濃縮至1ml相當(dāng)于原藥材1～2g，分別加入10倍量、8倍量、5倍量、5倍量乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯層并回收，即得淫羊藿提取物。
實(shí)施例6制備淫羊藿提取物淫羊藿10000份(份為公斤或克)取淫羊藿原生藥粉末，經(jīng)石油醚脫脂，75％乙醇回流提取，收集回流液。放冷，靜置過(guò)夜，濾過(guò)并回收乙醇，薄膜旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮并干燥得中間產(chǎn)品干浸膏，對(duì)中間產(chǎn)品進(jìn)行聚酰胺柱層析，聚酰胺粒度為80目、乙醇濃度為70％、洗脫速度為1倍量/小時(shí)，收集洗脫液至近無(wú)色，減壓濃縮，干燥得淫羊藿提取物。
實(shí)施例7淫羊藿10份、奧扎格雷50份(份為公斤或克)取淫羊藿，加20倍量水煎煮3次，每次煎煮2h，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.13(50℃測(cè))的稠膏，放冷，加入乙醇，使含醇量達(dá)70％，靜置24h，濾過(guò)，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.18～1.20(50℃測(cè))的稠膏，放冷，加蒸餾水使溶解，室溫靜置約4h，過(guò)濾，上預(yù)處理好的D140型大孔樹(shù)脂(以95％乙醇溶液浸泡樹(shù)脂2h，充分溶脹后用濕法裝柱(4cm×80cm)，以95％乙醇洗脫，至流出液與水混合不呈白色渾濁為止。再用蒸餾水洗到無(wú)醇味，備用，稱取樹(shù)脂時(shí)以樹(shù)脂在水中溶脹后的體積(mL)為單位。)，用3倍量80％的乙醇洗脫，得淫羊藿提取物，用注射用水溶解后冷藏濾過(guò)，濃縮至1∶5，加0.2％活性炭煮沸15min，過(guò)濾，濾液備用；取奧扎格雷，加注射用水，攪拌使之溶解；將上述兩種溶液與甘露醇混勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，過(guò)濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH在6.2～7.0，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得小容量注射液。
實(shí)施例8淫羊藿3000份 奧扎格雷30份(份為公斤或克)取淫羊藿干粉，水浸泡12h，加12倍量水回流提取3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，抽濾，濾液通過(guò)D101樹(shù)脂柱，蒸餾水洗柱，95％的乙醇洗脫，濃縮洗脫液，真空干燥，用注射用水溶解后冷藏濾過(guò)，濃縮至1∶5，加0.2％活性炭煮沸15min，過(guò)濾，濾液備用；取奧扎格雷，加注射用水，攪拌使之溶解；將上述兩種溶液與甘露醇混勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，過(guò)濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH在6.2～7.0，中間體取樣，待檢測(cè)合格后，定量分裝于西林瓶中，冷凍干燥預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時(shí)間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，包裝即得凍干粉針劑。
實(shí)施例9淫羊藿200份 奧扎格雷20份(份為公斤或克)取淫羊藿原生藥粉末，經(jīng)石油醚脫脂，75％乙醇回流提取，收集回流液。放冷，靜置過(guò)夜，濾過(guò)并回收乙醇，薄膜旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮并干燥得中間產(chǎn)品于浸膏，對(duì)中間產(chǎn)品進(jìn)行聚酰胺柱層析，聚酰胺粒度為80目、乙醇濃度為70％、洗脫速度為1倍量/小時(shí)，收集洗脫液至近無(wú)色，減壓濃縮，干燥得淫羊藿提取物，用注射用水溶解后冷藏濾過(guò)，濃縮至1∶5，加0.2％活性炭煮沸15min，過(guò)濾，濾液備用；取奧扎格雷，加注射用水，攪拌使之溶解；將上述兩種溶液與甘露醇混勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，過(guò)濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH在5.8～7.0，配液，過(guò)濾、超濾，加入適量經(jīng)過(guò)煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得葡萄糖注射液。奧扎格雷的含量為制劑標(biāo)示量的105.7％。
實(shí)施例10淫羊藿10000份 奧扎格雷10份(份為；公斤或克)取淫羊藿，用10倍量80％乙醇提取兩次，每次2小時(shí)，提取液離心過(guò)濾，上聚酰胺柱層析(用量為原藥材重量的1/2)，聚酰胺用蒸餾水浸泡8h，濕法裝柱，用蒸餾水洗至澄清，將醇提液上柱，待吸附飽和后，用蒸餾水洗至無(wú)色，然后用50％乙醇溶液洗脫，收集45％以上乙醇洗脫液至近無(wú)色。將50％乙醇洗脫液減壓濃縮至漿狀，60℃真空干燥得淫羊藿提取物，粉碎，用注射用水溶解后冷藏濾過(guò)，濃縮至1∶5，加0.2％活性炭煮沸15min，過(guò)濾，濾液備用；取奧扎格雷，加注射用水，攪拌使之溶解；將上述兩種溶液與甘露醇混勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，過(guò)濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH在5.8～7.0，加入適量經(jīng)過(guò)煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得氯化鈉注射液。
實(shí)施例11淫羊藿提取物12份 奧扎格雷2份(份為公斤或克)取淫羊藿提取物，用注射用水溶解后冷藏濾過(guò)，濃縮至1∶5，加0.2％活性炭煮沸15min，過(guò)濾，濾液備用；取奧扎格雷，加注射用水，攪拌使之溶解；將上述兩種溶液與甘露醇混勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，過(guò)濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH在6.2～7.0，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得小容量注射液。黃酮類成分的含量為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的53％。
實(shí)施例12淫羊藿提取物1000份，奧扎格雷50份(份為公斤或克)取淫羊藿提取物，用注射用水溶解后冷藏濾過(guò)，濃縮至1∶5，加0.2％活性炭煮沸15min，過(guò)濾，濾液備用；取奧扎格雷，加注射用水，攪拌使之溶解；將上述兩種溶液與甘露醇混勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，過(guò)濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH在6.2～7.0，中間體取樣，待檢測(cè)合格后，定量分裝于西林瓶中，冷凍干燥預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時(shí)間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，包裝即得凍干粉針劑。黃酮類成分的含量為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的92％。
實(shí)施例13淫羊藿提取物20份 奧扎格雷1份(份為公斤或克)取淫羊藿提取物，用注射用水溶解后冷藏濾過(guò)，濃縮至1∶5，加0.2％活性炭煮沸15min，過(guò)濾，濾液備用；取奧扎格雷，加注射用水，攪拌使之溶解；將上述兩種溶液與甘露醇混勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，過(guò)濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH在5.8～7.0，加入適量經(jīng)過(guò)煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得氯化鈉注射液。所有可測(cè)的來(lái)源于淫羊藿藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的23％。
實(shí)施例14淫羊藿提取物10份 奧扎格雷20份(份為公斤或克)取淫羊藿提取物，用注射用水溶解后冷藏濾過(guò)，濃縮至1∶5，加0.2％活性炭煮沸15min，過(guò)濾，濾液備用；取奧扎格雷，加注射用水，攪拌使之溶解；將上述兩種溶液與甘露醇混勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，過(guò)濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH在5.8～7.0，加入適量經(jīng)過(guò)煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得氯化鈉注射液。所有可測(cè)的來(lái)源于淫羊藿藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的88％。
實(shí)施例15淫羊藿10000份、奧扎格雷50份(份為公斤或克)取淫羊藿，用10倍量70％乙醇提取3次，每次1.5h；提取液適當(dāng)濃縮后，加入醋酸鉛溶液，至無(wú)沉淀發(fā)生為止，抽濾，自濾器上用水沖洗沉淀多次后，將沉淀混懸于70％乙醇中，加硫酸脫鉛，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，真空干燥得淫羊藿提取物，粉碎，加入奧扎格雷，混勻，加入聚乙二醇6000，混合均勻，加熱熔融，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油，即得滴丸劑。奧扎格雷的含量為制劑標(biāo)示量的98.6％。
實(shí)施例16淫羊藿提取物100份、奧扎格雷5份(份為公斤或克)取淫羊藿提取物、奧扎格雷混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2加入植物油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水＝100∶40∶100，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至60~70℃，攪拌5小時(shí)同時(shí)抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過(guò)后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，壓丸；干燥采用滾動(dòng)定型干燥與托盤(pán)干燥兩步結(jié)合，干燥相對(duì)濕度應(yīng)低于65％，干燥時(shí)間在24～48小時(shí)，即得軟膠囊劑。黃酮類成分的含量為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的2％。
實(shí)施例17淫羊藿提取物10份、奧扎格雷20份(份為公斤或克)取淫羊藿提取物、奧扎格雷混合均勻，加入少量甘露醇，壓制成片，即得口崩片。
實(shí)施例18淫羊藿10000份、奧扎格雷50份(份為公斤或克)取淫羊藿，用10倍量70％乙醇提取3次，每次1.5h；提取液適當(dāng)濃縮后，加入醋酸鉛溶液，至無(wú)沉淀發(fā)生為止，抽濾，自濾器上用水沖洗沉淀多次后，將沉淀混懸于70％乙醇中，加硫酸脫鉛，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，真空干燥得淫羊藿提取物，與奧扎格雷混勻，加入淀粉適量，烘干，制粒，壓制成片，即得片劑。
實(shí)施例19淫羊藿提取物500份、奧扎格雷10份(份為公斤或克)取淫羊藿提取物，加入奧扎格雷，混勻，粉碎，加4％羧甲基淀粉鈉，混合，干燥，制粒，整粒，裝入膠囊，即得膠囊劑。
實(shí)施例20淫羊藿提取物100份、奧扎格雷30份(份為公斤或克)取淫羊藿提取物，奧扎格雷混合均勻，加入交聯(lián)聚維酮PVPP、CMC-Na、適量與檸檬黃混勻，用1.5％的K30無(wú)水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，壓片，即得分散片。
實(shí)施例21淫羊藿10份、奧扎格雷15份(份為公斤或克)取淫羊藿原生藥粉末，經(jīng)石油醚脫脂，75％乙醇回流提取，收集回流液。放冷，靜置過(guò)夜，濾過(guò)并回收乙醇，薄膜旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮并干燥得中間產(chǎn)品干浸膏，對(duì)中間產(chǎn)品進(jìn)行聚酰胺柱層析，聚酰胺粒度為80目、乙醇濃度為70％、洗脫速度為1倍量/小時(shí)，收集洗脫液至近無(wú)色，減壓濃縮，干燥得淫羊藿提取物，加入奧扎格雷，混勻，干燥，加入羥丙基纖維素、檸檬香精適量，壓片，即得口含片。
實(shí)施例22淫羊藿提取物300份、奧扎格雷26份(份為公斤或克)取適量K-卡拉膠，槐豆膠，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入流浸膏，混合均勻，在40℃的溫度下溫浸2小時(shí)。將淫羊藿提取物與奧扎格雷混勻，緩慢的加入膠體溶液中，攪拌混合均勻；另取乳糖及山梨酸鉀，用適量的水溶解，過(guò)濾，加入上述膠體溶液中，加水至規(guī)定量，混合均勻，過(guò)膠體磨，分裝，即得口服凝膠劑。
實(shí)施例23淫羊藿3000份、奧扎格雷16份(份為公斤或克)取淫羊藿藥材粗粉，用8倍藥材量的60％乙醇超聲提取淫羊藿3次，每次40min，合并提取液，濃縮至1ml相當(dāng)于原藥材1～2g，分別加入10倍量、8倍量、5倍量、5倍量乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯層并回收，即得淫羊藿提取物，濃縮，干燥，粉碎，加可溶性淀粉，噴霧干燥，加奧扎格雷、混勻，制粒，過(guò)篩，即得顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由淫羊藿10～10000份與奧扎格雷1～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的淫羊藿提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由淫羊藿100～5000份與奧扎格雷1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的淫羊藿提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
3.按照權(quán)利要求2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它由淫羊藿100～3000份與奧扎格雷1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的淫羊藿提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
4.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其它藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
6.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按重量百分比計(jì)算黃酮類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的1％；注射劑中所有可測(cè)的來(lái)源于淫羊藿藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的20％；奧扎格雷含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
7.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于取淫羊藿，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得淫羊藿粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、有機(jī)溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得淫羊藿精提物，將淫羊藿粗提物或淫羊藿精提物與奧扎格雷混勻，用常規(guī)方法制備成需要的制劑。
8.按照權(quán)利要求7所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于淫羊藿提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
9.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明具有抗血小板聚集、抗血栓、抑制心肌收縮力、降低外周阻力、改善腦缺血和腦缺氧、擴(kuò)張血管、增加血流量、降糖、降脂、降壓等功能。
10.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物在制備治療冠心病、心絞痛、血栓性腦梗死、腦中風(fēng)等心腦血管疾病及腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙藥物中的應(yīng)用。
11.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于含量測(cè)定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層色譜掃描法、滴定法中的一種或幾種測(cè)得的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，本發(fā)明的藥物組合物由淫羊藿或淫羊藿提取物和奧扎格雷組成，淫羊藿經(jīng)適當(dāng)方法處理后與奧扎格雷混合，制備成注射制劑和口服制劑等藥劑學(xué)上允許的制劑，主要用于治療如冠心病、心絞痛、急性血栓性腦梗死、動(dòng)脈硬化等心腦血管疾病及腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙，用本發(fā)明的制備方法及質(zhì)量控制方法控制實(shí)現(xiàn)的制劑工藝合理可行，療效確切，質(zhì)量可控，可直接用于指導(dǎo)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1915274SQ20051009312
公開(kāi)日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所