專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時(shí)提供該組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病，如冠心病、心肌梗塞、血栓閉塞性腦血管病是威脅世界健康人群的一大頑疾，成為威脅人類健康的頭號殺手。根據(jù)我國流行病學(xué)調(diào)查，近幾十年來不論在農(nóng)村或城市，心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢。50-60年代我國人口死亡原因中心血管病和腦血管病分別居第五六位，1975年以后則分別上升至第二三位，心腦血管疾病死亡者已占全部疾病死因第一位。我國因心腦血管疾病死亡者占總死亡人口的百分比已大得嚇人，每年死于心腦血管疾病的約有260萬人，同時(shí)，心腦血管疾病的復(fù)發(fā)率高達(dá)87％，致殘率高達(dá)50％。給親屬及社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。盡管面對該類頑疾，已有大量科研人員和企業(yè)作了不懈努力，大量中西藥面世。但臨床用藥發(fā)現(xiàn)，西藥的副作用大，同時(shí)在治療心腦血管方面沒有抗生素那樣的優(yōu)勢，而中藥療程長，起效慢，部分中藥服用量大，劑型單一，不能最大限度的滿足醫(yī)患用藥的選擇。因此，開發(fā)一種起效快，療效確切，無毒副作用、更大程度地滿足醫(yī)生和患者的用藥選擇的制劑十分迫切。鑒于以上情況，本發(fā)明人開發(fā)出一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，由山楂葉或山楂葉提取物與雙嘧達(dá)莫組成。山楂葉具有擴(kuò)張心腦血管，改善血氧供應(yīng)，降低血脂水平，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，降低外周血管阻力，改善微循環(huán)等功能，雙嘧達(dá)莫具有抗血小板聚集，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈增加其血流量，改善心肌的供血及供氧等功能，單獨(dú)制劑已廣泛用于心腦血管疾病的治療，但迄今為止，沒有將兩者配伍制劑的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，采用山楂葉或山楂葉提取物與雙嘧達(dá)莫配伍制成需要的制劑，經(jīng)過藥理藥效試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該組方配伍沒有毒副作用，并充分發(fā)揮了中西藥的優(yōu)勢，起效快，療效肯定，二者合用，對于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、中風(fēng)、等具有明顯的協(xié)同增效功能，降低了雙嘧達(dá)莫的臨床用量，有效避免了雙嘧達(dá)莫的“冠脈竊流”現(xiàn)象。；本發(fā)明的另一個(gè)目的在于公開這種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，包括多種注射劑型和口服劑型，有效避免了目前醫(yī)患用藥的劑型單一帶來的不便，更大程度地滿足臨床醫(yī)生和廣大患者的選擇；本發(fā)明的目的還在于提供它的質(zhì)量控制方法，以保證制劑的穩(wěn)定性、安全性和有效性，進(jìn)而克服現(xiàn)有技術(shù)存在的各種問題。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的按照重量組分計(jì)算，它由山楂葉10～10000份與雙嘧達(dá)莫1～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的山楂葉提取物與相應(yīng)重量份雙嘧達(dá)莫制作而成；具體地說，按照重量組分計(jì)算，它由山楂葉100～5000份與雙嘧達(dá)莫1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的山楂葉提取物與相應(yīng)重量份雙嘧達(dá)莫制作而成；準(zhǔn)確地說，按照重量份數(shù)計(jì)算，它由山楂葉100～3000份與雙嘧達(dá)莫1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的山楂葉提取物與相應(yīng)重量份雙嘧達(dá)莫制作而成。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其他藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型；優(yōu)選的劑型為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物按重量百分比計(jì)算黃酮類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達(dá)莫量的總固體量的5％，注射劑中所有可測的來源于山楂葉藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達(dá)莫量的總固體量的20％；雙嘧達(dá)莫應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法是取山楂葉，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得山楂葉粗提物，可進(jìn)一步采用醇沉、水沉、有機(jī)溶劑萃取、柱層析法的一種或幾種進(jìn)行適當(dāng)精制，得山楂葉精提物，將山楂葉粗提物或山楂葉精提物與雙嘧達(dá)莫混勻，用不同的方法制備成需要的制劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法中山楂葉提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物具有抗血小板聚集，擴(kuò)張心腦血管，加強(qiáng)心肌功能、抗心律失常、抑制動(dòng)脈粥樣硬化、降低血膽固醇、降低血脂、改善微循環(huán)等的功能；用于治療冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、腦中風(fēng)等心腦血管疾病。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法中其含量測定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層掃描法、滴定法中的一種或幾種測得的。
現(xiàn)有技術(shù)中，山楂葉或山楂葉提取物和雙嘧達(dá)莫均是治療心腦血管疾病的有效藥物，在臨床上廣為應(yīng)用，但以山楂葉入藥的如復(fù)心片、心安膠囊、益心酮片、山玫膠囊等一般固體制劑，起效慢，療程長，不能充分滿足臨床需要，同時(shí)不能充分發(fā)揮山楂葉的生物活性，而雙嘧達(dá)莫靜脈給藥雖然起效較快，但有輕微不良反應(yīng)且固本效果差。所以，本申請人將山楂葉提取物與雙嘧達(dá)莫組合成新制劑進(jìn)行開發(fā)研究，通過配伍發(fā)揮兩者在冠心病心絞痛、心律失常、腦血栓、中風(fēng)、等的協(xié)同互補(bǔ)效應(yīng)，為心腦血管疾病的治療增加一個(gè)新的用藥選擇。同時(shí)，可以系統(tǒng)深入研究山楂葉或山楂葉提取物與雙嘧達(dá)莫配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)和抗缺糖缺氧對體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用試驗(yàn)，對這兩種藥物進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以山楂葉提取物(山楂葉總黃酮含量為90％)∶雙嘧達(dá)莫＝8∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達(dá)到增效減毒的效果。結(jié)果顯示，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面有明顯的協(xié)同作用，在治療腦缺血方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)可以明顯增加冠狀動(dòng)脈的血流量、降低心肌耗氧量，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
本發(fā)明的藥物制劑，相對于山楂葉、雙嘧達(dá)莫的單獨(dú)制劑不僅療效更好，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同的注射制劑和口服制劑的制備方法，適宜于不同人群使用，心臟病及高血壓患者也可以長期服用，避免了劑型單一給醫(yī)患人員帶來的不利。
申請人還進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)，以證明本發(fā)明提供的藥物的有效效果。
(1)藥物組合配伍的處方篩選試驗(yàn)研究結(jié)論我們通過抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)和抗缺糖缺氧對體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用試驗(yàn)，對不同含量的山楂葉提取物與雙嘧達(dá)莫以不同比例進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以山楂葉總黃酮含量為90％的山楂葉提取物∶雙嘧達(dá)莫＝8∶1組合，處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低，故確定該比例處方為最佳組方。
表1 組方研究結(jié)論

注山楂葉提取物中山楂葉總黃酮的含量為90％。
表2組方研究結(jié)論

注山楂葉提取物中山楂葉總黃酮的含量為60％。
表3組方研究結(jié)論

注山楂葉提取物中山楂葉總黃酮的含量為30％。
表4組方研究結(jié)論

注山楂葉提取物中山楂葉總黃酮的含量為5％。
從上述處方篩選結(jié)果可以看出，不同純度的山楂葉提取物與雙嘧達(dá)莫配伍都會(huì)產(chǎn)生一定的療效，但是經(jīng)過系統(tǒng)考察，確定以山楂葉總黃酮含量為90％的山楂葉提取物與雙嘧達(dá)莫以8∶1的比例配伍藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，能達(dá)到增效減毒的效果。
(2)山楂葉提取物∶雙嘧達(dá)莫＝8∶1組合處方有效性的確認(rèn)及拆方研究結(jié)論經(jīng)過系統(tǒng)的藥效研究表明，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面具有明顯的協(xié)同作用，在治療腦血栓、腦中風(fēng)等方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)，可以明顯增加冠脈的血流量、降低缺血心臟的后負(fù)荷、對抗心肌耗氧量的增加，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
組方研究結(jié)論

具體的實(shí)施方式實(shí)施例1制備山楂葉提取物取山楂葉10份(份為公斤或克)取山楂葉，粉碎成過10目篩的粗粉，加入10倍體積60％乙醇回流提取3次，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍藥材重量體積的水加熱溶解，過濾，濾液過ZTC-1大孔吸附樹脂柱，用5倍樹脂體積水沖洗樹脂柱，然后用30％乙醇解吸，收集30％乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏，即得山楂葉提取物。
實(shí)施例2制備山楂葉提取物山楂葉1000份(公斤或克)取山楂葉，粉碎成粗粉，照流浸膏與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，以乙醇為溶劑，進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，減壓回收乙醇至一定濃度，加等量水稀釋后，加石油醚萃取，分出水層，用醋酸乙酯提取，減壓回收醋酸乙酯，并濃縮至干，即得山楂葉提取物。
實(shí)施例3制備山楂葉提取物山楂葉3000份(公斤或克)取山楂葉，加60％乙醇回流提取2h，濾過，殘?jiān)?0％乙醇洗滌3次，與濾液合并，回收乙醇，濃縮成膏，加水冷藏后，水液過大孔樹脂，以乙醇洗脫，減壓回收乙醇得山楂葉提取物。
實(shí)施例4制備山楂葉提取物山楂葉5000份(公斤或克)取山楂葉，烘干，粉碎成粗粉，用6倍量80％乙醇回流提取2次，每次2h，提取液回收乙醇，加水靜置24h，抽濾，濾液濃縮，上預(yù)處理好的D101大孔吸附樹脂(藥材量與樹脂量比為1∶4)，吸附流速為3ml/min，用80％乙醇洗脫，洗脫速度為3ml/min，洗脫劑用量為20倍藥材量，收集洗脫液，濃縮干燥，即得山楂葉提取物。
實(shí)施例5制備山楂葉提取物山楂葉100份(公斤或克)干燥山楂葉粉碎，加熱水提取，水提液過聚酰胺柱，乙醇洗脫得山楂葉提取物。
實(shí)施例6制備山楂葉提取物山楂葉10000份(公斤或克)取干山植葉，切碎，置于燒杯中，加水煎煮3小時(shí)，冷卻后進(jìn)行粗濾，濾液用高速離心機(jī)分離20min，對濾渣用上述方法進(jìn)行再次浸提2次，將3次濾液合并，在70℃左右加熱濃縮，冷卻后加入等體積95％乙醇，放入冰箱內(nèi)2h，分離，高速離心機(jī)5000r/min，30min過濾，得濾液和濾渣，濾液進(jìn)行蒸發(fā)濃縮(加熱溫度70℃左右)，濃縮液置于真空干燥箱中干燥，再將浸提過的山楂葉以同樣方法處理兩次，合并3次產(chǎn)物，粉碎，即得山楂葉提取物。
實(shí)施例7山楂葉10份、雙嘧達(dá)莫50份(份為公斤或克)取山楂葉，粉碎成過10目篩的粗粉，加入10倍體積60％乙醇回流提取3次，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍藥材重量體積的水加熱溶解，過濾，濾液過ZTC-1大孔吸附樹脂柱，用5倍樹脂體積水沖洗樹脂柱，然后用30％乙醇解吸，收集30％乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏，干燥，粉碎，加入注射用水溶解，備用，取雙嘧達(dá)莫，加注射用水和適量的5％酒石酸溶液攪拌使之溶解，將上述藥液混合均勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，粗濾、精濾，調(diào)節(jié)pH在6.0～7.0，加注射用水調(diào)至全量，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得小容量注射液。用分光光度法測得制劑中的山楂葉總黃酮含量為63％，雙嘧達(dá)莫的含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的102％。
實(shí)施例8山楂葉5000份 雙嘧達(dá)莫10份(份為公斤或克)取山楂葉，烘干，粉碎成粗粉，用6倍量80％乙醇回流提取2次，每次2h，提取液回收乙醇，加水靜置24h，抽濾，濾液濃縮，上預(yù)處理好的D101大孔吸附樹脂(藥材量與樹脂量比為1∶4)，吸附流速為3ml/min，用80％乙醇洗脫，洗脫速度為3ml/min，洗脫劑用量為20倍藥材量，收集洗脫液，濃縮干燥，粉碎，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙猓‰p嘧達(dá)莫，加注射用水，再加入5％酒石酸溶液攪拌使之溶解，攪拌均勻備用；將上述藥液和甘露醇混合均勻，再加入0.5％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，過濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH在6.0～7.0左右，中間體取樣，待檢測合格后，定量分裝于西林瓶中，冷凍干燥預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時(shí)間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，包裝即得凍干粉針劑。所有可測的來源于山楂葉藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達(dá)莫量的總固體量的48％。
實(shí)施例9山楂葉1000份，雙嘧達(dá)莫20份(份為公斤或克)取山楂葉，烘干，粉碎成粗粉，用6倍量80％乙醇回流提取2次，每次2h，提取液回收乙醇，加水靜置24h，抽濾，濾液濃縮，上預(yù)處理好的D101大孔吸附樹脂(藥材量與樹脂量比為1∶4)，吸附流速為3ml/min，用80％乙醇洗脫，洗脫速度為3ml/min，洗脫劑用量為20倍藥材量，收集洗脫液，濃縮干燥，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，備用；取雙嘧達(dá)莫，加注射用水和適量的5％酒石酸溶液，攪拌使之溶解，備用；將上述藥液和甘露醇混合均勻，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得葡萄糖注射液。
實(shí)施例10山楂葉提取物80份 雙嘧達(dá)莫40份(份為公斤或克)取山楂葉提取物，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，備用；取雙嘧達(dá)莫，加注射用水和5％酒石酸溶液混勻，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?；將上述兩藥液和甘露醇混合均勻，再加?.5％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，過濾，濾液加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH在6.0～7.0，中間體取樣，待檢測合格后，定量分裝于西林瓶中，冷凍干燥預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時(shí)間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，包裝即得凍干粉針劑。所有可測的來源于山楂葉藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達(dá)莫量的總固體量的24％。
實(shí)施例11山楂葉提取物8份 雙嘧達(dá)莫1份(份為公斤或克)取山楂葉提取物，加入注射用水?dāng)嚢枋怪芙猓瑐溆?；取雙嘧達(dá)莫，加注射用水和5％酒石酸溶液攪拌使之溶解，備用；將上述兩藥液和甘露醇混勻，加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，粗濾、精濾，調(diào)節(jié)pH在6.0～7.0，加注射用水調(diào)至全量，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得小容量注射液。用分光光度法測得制劑中的山楂葉總黃酮含量為92％。
實(shí)施例12山楂葉提取物100份 雙嘧達(dá)莫20份(份為公斤或克)取山楂葉提取物、加注射用水?dāng)嚢枋怪芙猓瑐溆?；取雙嘧達(dá)莫，加注射用水和適量5％酒石酸溶液攪拌使之溶解，備用；將上述藥液和甘露醇混合均勻，加入0.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得葡萄糖注射液。所有可測的來源于山楂葉藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達(dá)莫量的總固體量的52％。
實(shí)施例13山楂葉10000份、雙嘧達(dá)莫50份(份為公斤或克)取山楂葉，加60％乙醇回流提取2h，濾過，殘?jiān)?0％乙醇洗滌3次，與濾液合并，回收乙醇，濃縮成膏，烘干，加入雙嘧達(dá)莫，混勻備用；取PEG4000和單硬脂酸甘油酯一份，混合均勻，水浴融化，攪勻，加入山楂葉提取物與雙嘧達(dá)莫攪拌至融化，轉(zhuǎn)移到貯液瓶，密閉并保溫在70℃，調(diào)節(jié)滴液定量閥門，滴入10℃左右的二甲基硅油中，將成形的滴丸瀝盡并擦除二甲基硅油，干燥，即得滴丸劑。用分光光度法測得制劑中的山楂葉總黃酮含量為6％。
實(shí)施例14山楂葉提取物100份、雙嘧達(dá)莫8份(份為公斤或克)取山楂葉提取物、雙嘧達(dá)莫混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.5加入植物油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水＝100∶40∶100，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至60~70℃，攪拌5小時(shí)同時(shí)抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，壓丸；干燥采用滾動(dòng)定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，干燥相對濕度應(yīng)低于65％，干燥時(shí)間在24～48小時(shí)，即得軟膠囊劑。
實(shí)施例15山楂葉提取物10份、雙嘧達(dá)莫40份(份為公斤或克)取山楂葉提取物、雙嘧達(dá)莫混合均勻，加入2％羧甲基淀粉鈉和少量甘露醇，壓制成片，即得口崩片。
實(shí)施例16山楂葉3000份、雙嘧達(dá)莫28份(份為公斤或克)取山楂葉，加60％乙醇回流提取2h，濾過，殘?jiān)?0％乙醇洗滌3次，與濾液合并，回收乙醇，濃縮成膏，烘干，粉碎，與雙嘧達(dá)莫混勻，加入3％PVP的水溶液、淀粉適量，烘干，粉碎成細(xì)粉，制粒，壓制成片，即得片劑。
實(shí)施例17山楂葉500份、雙嘧達(dá)莫10份(份為公斤或克)加入雙嘧達(dá)莫，4％羧甲基淀粉鈉，混合，干燥，制粒，整粒，裝入膠囊，即得膠囊劑。
實(shí)施例18山楂葉提取物100份、雙嘧達(dá)莫15份(份為公斤或克)取山楂葉提取物，雙嘧達(dá)莫混合均勻，備用；取交聯(lián)聚維酮PVPP、CMC-Na、適量與檸檬黃混勻，取一半與藥粉混勻，用1.5％的K30無水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，剩余一半加于制好的粒子中，壓片，即得分散片。
實(shí)施例19山楂葉2000份、雙嘧達(dá)莫20份(份為公斤或克)
取山楂葉，烘干，粉碎成粗粉，用6倍量80％乙醇回流提取2次，每次2h，提取液回收乙醇，加水靜置24h，抽濾，濾液濃縮，上預(yù)處理好的D101大孔吸附樹脂(藥材量與樹脂量比為1∶4)，吸附流速為3ml/min，用80％乙醇洗脫，洗脫速度為3ml/min，洗脫劑用量為20倍藥材量，收集洗脫液，濃縮干燥，粉碎，加入雙嘧達(dá)莫，混勻，干燥，加入羥丙基纖維素、檸檬香精適量，壓片，即得口含片。
實(shí)施例20山楂葉提取物300份、雙嘧達(dá)莫6份(份為公斤或克)取適量K-卡拉膠，槐豆膠，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入流浸膏，混合均勻，在40℃的溫度下溫浸2小時(shí)。將山楂葉提取物與雙嘧達(dá)莫混勻，緩慢的加入膠體溶液中，攪拌混合均勻；另取乳糖、檸檬酸及山梨酸鉀，用適量的水溶解，過濾，加入上述膠體溶液中，加水至規(guī)定量，混合均勻，過膠體磨，分裝，即得口服凝膠劑。
實(shí)施例21山楂葉1500份、雙嘧達(dá)莫18份(份為公斤或克)取山楂葉，粉碎成過10目篩的粗粉，加入10倍體積60％乙醇回流提取3次，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇濃縮至60℃時(shí)測定相對密度為1.05～1.15，加入2倍藥材重量體積的水加熱溶解，過濾，濾液過ZTC-1大孔吸附樹脂柱，用5倍樹脂體積水沖洗樹脂柱，然后用30％乙醇解吸，收集30％乙醇解吸液，回收乙醇得稠膏，干燥，粉碎，加雙嘧達(dá)莫、混勻，制粒，過篩，即得顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由山楂葉10～10000份與雙嘧達(dá)莫1～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的山楂葉提取物與相應(yīng)重量份雙嘧達(dá)莫制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由山楂葉100～5000份與雙嘧達(dá)莫1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的山楂葉提取物與相應(yīng)重量份雙嘧達(dá)莫制作而成。
3.按照權(quán)利要求2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它由山楂葉100～3000份與雙嘧達(dá)莫1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的山楂葉提取物與相應(yīng)重量份雙嘧達(dá)莫制作而成。
4.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其他藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
6.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于黃酮類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達(dá)莫量的總固體量的5％，注射劑中所有可測的來源于山楂葉藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達(dá)莫量的總固體量的20％，，雙嘧達(dá)莫應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
7.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于取山楂葉，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得山楂葉粗提物，可進(jìn)一步采用醇沉、水沉、有機(jī)溶劑萃取、柱層析法一種或幾種進(jìn)行適當(dāng)精制，得山楂葉精提物，將山楂葉粗提物或山楂葉精提物與雙嘧達(dá)莫混勻，用不同的方法制備成需要的制劑。
8.按照權(quán)利要求7所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于山楂葉提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
9.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明具有抗血小板聚集，擴(kuò)張心腦血管，加強(qiáng)心肌功能、抗心律失常、抑制動(dòng)脈粥樣硬化、降低血膽固醇、降低血脂、改善微循環(huán)等的功能。
10.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物在制備治療冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、腦中風(fēng)等心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。
11.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于其含量測定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層掃描法、滴定法中的一種或幾種測得的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，它由山楂葉或山楂葉提取物和雙嘧達(dá)莫組方，用常規(guī)的方法制備成藥劑學(xué)上可以接受的制劑；用本發(fā)明的制備方法及質(zhì)量控制方法控制實(shí)現(xiàn)的制劑工藝合理可行，療效確切，質(zhì)量可控，可直接用于大生產(chǎn)。
文檔編號A61P7/02GK1915316SQ20051009311
公開日2007年2月21日 申請日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請人:北京奇源益德藥物研究所