專利名稱：治療良性前列腺增生癥的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是中藥復(fù)方制劑及其制備方法，具體是一種治療良性前列腺增生癥的藥物及其制備方法，該藥物的名稱為黃莪通閉膠囊。
背景技術(shù)：
前列腺由腺體及肌肉組成，這些組織會(huì)隨年齡生長(zhǎng)。它們的過分生長(zhǎng)就會(huì)造成良性前列腺增生。由于前列腺組織的增加，造成對(duì)尿道的擠壓，因而引起排尿困難。隨著生活節(jié)奏不斷加快，良性前列腺增生患者日漸增多，據(jù)資料顯示，良性前列腺增生患者有呈年輕化發(fā)展趨勢(shì)。良性前列腺增生并非癌癥，也不會(huì)轉(zhuǎn)化成癌癥；這些前列腺腺體的良性生長(zhǎng)緩慢且不會(huì)擴(kuò)散到身體其它部分。然而，這兩種疾病可能同時(shí)并存?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，良性前列腺增生是由男性激素雙氫睪酮的的活動(dòng)造成。睪丸酮是男性主要雄激素，在酶的作用下，變?yōu)殡p氫睪丸酮，雙氫睪丸酮是雄激素刺激前列腺增生的活性激素。雌激素對(duì)前列腺增生亦有一定影響。癥狀表現(xiàn)是1.尿頻、尿急最常見的癥狀是尿頻，且逐漸加重，尤其是夜尿次數(shù)增多。2.進(jìn)行性排尿困難主要表現(xiàn)為起尿緩慢、排尿費(fèi)力，射尿無力，尿線細(xì)小，尿流滴瀝，分段排尿及排尿不盡等。3.尿失禁。4.急性尿潴留如有受涼、飲酒、勞累等誘因而引起腺體及膀胱頸部充血水腫時(shí)，即可發(fā)生急性尿潴留?；颊甙螂讟O度膨脹，疼痛，尿意頻繁，輾轉(zhuǎn)不安、難以入眠。5.血尿出血量不等多為間歇性，偶有大量出血，血塊充滿膀胱，須緊急處理。6.腎功能不全癥狀晚期由于長(zhǎng)期尿路梗阻而導(dǎo)致兩腎功能減退，表現(xiàn)為食欲不振、惡心、嘔吐及貧血等。7.其他癥狀由于長(zhǎng)期排尿困難而依賴增加腹壓排尿，可引起或加重痔瘡、脫肛等疾病，是男性泌尿外科的常見病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療良性前列腺增生癥的藥物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療良性前列腺增生癥的藥物的制備方法。
本發(fā)明通過以下方案予以實(shí)施。
前列腺增生臨床表現(xiàn)為小便不暢，頻高量少，甚或尿閉不通，屬中醫(yī)“癃閉”癥的范疇，中醫(yī)理論認(rèn)為癃閉的病因是多方面的或因濕熱阻滯膀胱，膀胱氣化不利；或因肺氣失于肅降，水道通調(diào)不利；或因脾氣虛弱，清氣不升，濁氣不降；或因肝氣郁結(jié)，三焦氣化失權(quán)；或因腎氣虛弱，氣化不及；或因敗精阻塞，水道不通等影響膀胱的氣化，開合不利所致。不同病因所致的癃閉，在疾病的發(fā)展過程中往往進(jìn)一步引起血行瘀滯，即所謂“久病入絡(luò)”。血瘀膀胱，膀胱氣化不利，水道不暢，于是出現(xiàn)小便點(diǎn)滴而出甚或尿閉不通的瘀閉。
本方所治癃閉證候特點(diǎn)，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)而制定的。以黃芪、桃仁為君藥，黃芪甘溫、入脾、肺經(jīng)，為補(bǔ)氣之要藥，有補(bǔ)中益氣、升清濁之功，且黃芪益氣、推動(dòng)血行、以消散血瘀；桃仁，苦甘而平，入膀胱經(jīng)，活血祛瘀，尤善于祛膀胱之瘀。莪術(shù)、大黃、土茯苓、薏苡仁、益母草、夏枯草為臣藥，其中莪術(shù)行氣活血，大黃活血祛瘀，土茯苓清利濕熱，薏苡仁清肝火有補(bǔ)氣中益氣，薏苡仁健脾益氣，淡滲利濕，益母草活血利水，夏枯草清肝火，散瘀結(jié)。肉桂、桔梗、北豆根為佐藥。北豆根若寒助土茯苓以清解膀胱之熱，肉桂溫?zé)嶂?，有治夏枯草、大黃、北豆根土茯苓過于苦寒之弊，以防苦寒太過損陽傷胃，且肉桂又有通利血脈的作用，以協(xié)助君臣藥以祛瘀。肺為水使，牛膝活血且能引藥下行，使藥物作用于病所，故為使，再配以藥用輔料所組成的醫(yī)學(xué)上可接受的各類制劑。整個(gè)方劑具有益氣活血、清利濕熱的作用。
其各活性成份的重量配比可以為黃芪5％-20％ 桃仁2％-15％莪術(shù)0％-10％大黃0％-5％土茯苓1％-15％ 薏苡仁2％-30％益母草2％-20％ 夏枯草1％-20％ 肉桂0％-10％桔梗0％-10％ 北豆根0％-10％。川牛膝0％-10％。
各活性成份的重量配比也可以為黃芪7％-18％ 桃仁2％-15％ 莪術(shù)3％-10％大黃0％-3％ 土茯苓5％-15％薏苡仁10％-30％益母草5％-20％ 夏枯草5％-20％肉桂3％-10％
桔梗3％-10％北豆根3％-10％。川牛膝3％-10％。
各活性成份的重量配比還可以為黃芪11.63％ 桃仁6.97％莪術(shù)6.97％大黃0.78％ 土茯苓9.30％ 薏苡仁15.50％益母草11.63％夏枯草11.63％ 肉桂4.65％桔梗6.97％ 北豆根6.97％。川牛膝6.97％。
上述組方中所提到的中藥材來源如下黃芪為豆科植物蒙古黃芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜莢黃芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。
桃仁為薔薇科植物桃Prunus persica(L.)Batsch或山桃Prunusdavidiana(Carr.)Franch.的干燥成熟種子。
莪術(shù)為姜科植物蓬莪術(shù)Curcuma phaeocaulis Val.、廣西莪術(shù)Curcuma kwangsiensis S.G.Lee et C.F.Liang或溫郁金Curcumawengyujin Y.H.Chen et C.Ling的干燥根莖。
大黃為蓼科植物掌葉大黃Rheum palmatum L.、唐古特大黃Rhuemtangguticum Maxim.ex Balf.或藥用大黃Rheum officinale Baill.的干燥根及根莖。
土茯苓為百合科植物光葉菝葜Smilax glabra Roxb.的干燥根莖。
薏苡仁為禾本科植物薏苡Coix lacryma-jobiL.var.ma-yuen(Roman.)的干燥成熟種仁。
益母草為唇形科植物益母草leonurus japonicus Houtt.的新鮮或干燥地上部分。
夏枯草為唇形科植物夏枯草Prunella vulgaris L.的干燥果穗。
肉桂為樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥樹皮。
北豆根為防己科植物蝙蝠葛Menispermum dauricum DC.的干燥根莖。
桔梗為桔?？浦参锝酃latycodon grandiflorum(Jacq.)A.DC.的干燥根。
川牛膝為莧科植物川牛膝Cyathula officimalis Kuan的干燥根。
組方可以經(jīng)過本領(lǐng)域的常規(guī)提取技術(shù)如直接研磨粉、提揮發(fā)油、水提醇沉、醇提水沉等工藝制取作為治療良性前列腺增生癥的藥物的活性成份。再將所述的活性成份與醫(yī)學(xué)上可接受的載體或賦形劑組合制成各種藥學(xué)劑型如膠囊劑、片劑、顆粒劑、丸劑、散劑、糖漿劑、口服液等。而其中所述的醫(yī)學(xué)上可接受的載體或賦形劑(即藥用輔料)是可以根據(jù)不同的劑型而選擇使用的。
上述的治療良性前列腺增生癥的藥物的制備方法之一，它主要包括下列工藝步驟(1)按上述配比量稱取原料；(2)取處方量肉桂、大黃及10％-50％的薏苡仁、5％-30％的桃仁，混合粉碎成細(xì)粉；(3)莪術(shù)用水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油，水溶液裝容器備用，藥渣留存，取揮發(fā)油，用β-環(huán)糊精包結(jié)，得包結(jié)物；(4)黃芪水煎提取二次或二次以上，合并煎液，濾過，濃縮至稠膏狀，取出，放冷，加乙醇適量沉淀，放置，濾過，得乙醇液；(5)余下的桃仁、薏苡仁加上土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝的飲片、莪術(shù)的藥渣，水煎提取二次或二次以上，合并煎液，濃縮至稠膏狀，加乙醇適量，靜置，過濾，濾液與前述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏狀，減壓干燥，得干膏，粉碎，過篩，加入莪術(shù)揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物細(xì)粉及上述肉桂等藥物的細(xì)粉混勻，配以藥用輔料制成醫(yī)學(xué)上可接受的各類制劑。
而步驟(3)中所述的水蒸汽蒸餾提取時(shí)間可以為6-10小時(shí)。
步驟(3)中所述的β-環(huán)糊精用量可以是揮發(fā)油的3-10倍量。
步驟(4)中所述的黃芪水煎每次加水量可以是4-10倍，煎煮時(shí)間可以是1-3小時(shí)，稠膏密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，加乙醇沉淀時(shí)乙醇含量可以是達(dá)到40％-80％，靜置時(shí)間可以是6-48小時(shí)。
步驟(5)所述的水煎每次加水可以為4-10倍，煎煮時(shí)間可以為1-3小時(shí)，稠膏密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，加乙醇沉淀時(shí)乙醇含量可以達(dá)到40％-80％，放置時(shí)間可以是6-48小時(shí)。
步驟(5)中減壓干燥可以是在＜80℃，過篩為30-80目。
本發(fā)明的治療良性前列腺增生癥的藥物可明顯抑制睪酮誘導(dǎo)的前列腺組織增生，顯著降低前列腺各葉的濕重和干重。減輕排尿困難癥狀，減少夜尿次數(shù)，改善尿流率參數(shù)，減少殘余尿量，且無明顯毒性作用，安全可靠；其制備方法工藝路線選擇合理，生物利用度高，藥效好，質(zhì)量穩(wěn)定，易于控制；下面的藥效學(xué)等研究結(jié)論進(jìn)一步說明了本發(fā)明的有益效果。
主要藥效學(xué)研究及結(jié)論通過對(duì)老年犬良性前列腺增生的治療實(shí)驗(yàn)，說明經(jīng)口給予黃莪通閉膠囊，可使前列腺增生犬的前列腺體積縮小34.8％(2g/Kg天)。前列腺/體重比值減小，前列腺組織中RNA和DNA含量降低，腺小葉變小，間質(zhì)組織相對(duì)增寬，前列腺組織干/濕比值呈增高趨勢(shì)。對(duì)犬體重，各主要臟器胃腸粘膜及睪丸生精細(xì)胞等未見明顯影響，對(duì)犬前列腺的抑制作用的有效劑量為1g/Kg，沒有明顯的量效應(yīng)關(guān)系。
通過對(duì)大鼠前列腺增生癥模型的治療觀察(口服給藥30天，劑量為1.6g、3.6g、7.2g生藥/Kg(相當(dāng)臨床日服量的3、7、14倍))，說明該藥可明顯抑制睪酮誘導(dǎo)的大鼠前列腺組織增生，具體表現(xiàn)為在明顯減小前列腺的體積，降低前列腺各葉的濕重和濕重/體重比值。對(duì)于丙酸睪丸酮引起的大鼠前列腺增生三劑量間有一定的量效關(guān)系。尤以高中劑量藥效顯著，而大鼠體重?zé)o影響，優(yōu)于陽性對(duì)照中藥，與乙烯雌酚陽性對(duì)照藥相似。對(duì)大鼠前列腺有減小其小葉增生發(fā)育的作用。用藥組前列腺小葉明顯減小，與對(duì)照組有明顯差異。作用機(jī)理為對(duì)前列腺上皮的抑制作用。此外通過一系列實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)10mg/ml的濃度10分鐘，可100％地解除因去上甲腎上腺素引起的微血管痙攣，但對(duì)微血流的變化不太明顯；10-30mg/ml可劑量-依賴性地舒張甲腎上所致的動(dòng)脈血管平滑肌收縮；10mg、20mg/m1對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集有抑制作用。
通過對(duì)犬腦皮層粗制膜進(jìn)行放射性配體結(jié)合試驗(yàn)，說明了不同嘗試的黃莪通閉呈現(xiàn)濃度依賴性抑制125IBE與α1受體結(jié)合，臨床上表現(xiàn)為良性前列腺增生病人癥狀的明顯治療作用。
毒理研究及結(jié)論通過小鼠急性經(jīng)口最大耐受試驗(yàn)為139.59g生藥/Kg體重(相當(dāng)臨床日服量的291。1倍)未出現(xiàn)任何毒性反應(yīng)和死亡。
長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，大鼠口服23.0、11.5、5.7Gtg藥/Kg(相當(dāng)成年人用藥量的48倍、24倍、12倍)90天后，大鼠一般狀況、體重增長(zhǎng)、食用消耗率、血象、尿檢、十項(xiàng)血清生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果，以及臟器系數(shù)和病理組織學(xué)檢查，均未見明顯毒性反應(yīng)，與空白對(duì)照組間無顯著性差異，僅有3.0g生藥/Kg 組體重增長(zhǎng)緩慢于對(duì)照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說明了本藥臨床應(yīng)用有較大安全性。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，下述各實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，但對(duì)本發(fā)明并沒有限制。
實(shí)施例一膠囊劑的制備按處方量稱取黃芪300g、桃仁180g、莪術(shù)180g、大黃20g、土茯苓240g、薏苡仁400g、益母草300g、夏枯草300g、肉桂120g、桔梗180g、北豆根180g、川牛膝180g。
取肉桂、大黃、薏苡仁(50％即200g)、桃仁(5％即9g)，混合粉碎成細(xì)粉；莪術(shù)用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油8小時(shí)，水溶液裝容器備用，藥渣留存。取揮發(fā)油，用6倍量β-環(huán)糊精包結(jié)，得包結(jié)物；黃芪水煎提取三次，每次加水8倍，煎煮1.5小時(shí)，合并三次煎液，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)60％，放置24小時(shí)，濾過，得乙醇液；剩余的桃仁(171g)、薏苡仁(200g)加上外方量的土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝、莪術(shù)的藥渣，水煎提取二次，每次加水8倍量，煎煮1.5小時(shí)，合并兩次煎液，并與莪術(shù)水溶液合并，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)60％，放置24小時(shí)，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，減壓干燥(＜70℃)，得干膏，粉碎，過80目篩，加入莪術(shù)揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物細(xì)粉及上述肉桂等藥物的細(xì)粉用適量糊精混勻，以乙醇制，干燥，裝膠囊制成1000粒，即得。
實(shí)施例二按處方量稱取黃芪310g、桃仁200g、莪術(shù)190g、大黃20g、土茯苓250g、薏苡仁400g、益母草310g、夏枯草300g、桔梗152g、肉桂0g、北豆根258g、川牛膝190g。
取肉桂、大黃、薏苡仁50％(即200g)、桃仁5％(即10g)混合粉碎成細(xì)粉；莪術(shù)飲片用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油6小時(shí)，水溶液裝容器備用，藥渣留存。取揮發(fā)油，用5倍量β-環(huán)糊精包結(jié)，得包結(jié)物；黃芪水煎提取三次，每次加水6倍，煎煮1小時(shí)，合并三次煎液，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)40％，放置18小時(shí)，濾過，得乙醇液；剩余的桃仁190g、薏苡仁200g加上處方量的土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝的飲片、莪術(shù)的藥渣，水煎提取三次，每次加水6倍量，煎煮1小時(shí)，合并兩次煎液，并與莪術(shù)水溶液合并，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)60％，放置30小時(shí)，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，減壓干燥(＜80℃)，得干膏，粉碎，過70目篩，加入莪術(shù)揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物細(xì)粉及上述肉桂等藥物的細(xì)粉用適量糊精混勻，以乙醇制，干燥，裝膠囊制成1000粒，即得。
實(shí)施例三片劑的制備按處方量稱取黃芪516g、桃仁51.6g、莪術(shù)258g、大黃0g、土茯苓77.4g、薏苡仁619.2g、益母草129g、夏枯草516g、肉桂206.4g、桔梗77.4g、北豆根51.6g、川牛膝77.4g。
取肉桂、大黃、薏苡仁61.92g、桃仁15.48g混合粉碎成細(xì)粉；莪術(shù)飲片用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油8小時(shí)，水溶液裝容器備用，藥渣留存。取揮發(fā)油，用7倍量β-環(huán)糊精包結(jié)，得包結(jié)物；黃芪水煎提取三次，每次加水10倍，煎煮3小時(shí)，合并三次煎液，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)80％，放置48小時(shí)，濾過，得乙醇液；剩余的桃仁、薏苡仁和處方量的土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝的飲片、莪術(shù)的藥渣，水煎提取二次，每次加水10倍量，煎煮2小時(shí)，合并兩次煎液，并與莪術(shù)水溶液合并，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)60％，放置20小時(shí)，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，減壓干燥(＜70℃)，得干膏，粉碎，過60目篩，加入莪術(shù)揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物細(xì)粉及上述肉桂等藥物的細(xì)粉，加適量賦形劑混勻，壓片制成1000片，即得。
實(shí)施例四按處方量稱取黃芪516g、桃仁51.6g、莪術(shù)258g、大黃0g、土茯苓129g、薏苡仁774g、益母草51.6g、夏枯草387g、肉桂258g、北豆根77.4g、川牛膝77.4g。
取肉桂、大黃、薏苡仁77.4g、桃仁15.48g混合粉碎成細(xì)粉；莪術(shù)飲片用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油10小時(shí)，水溶液裝容器備用，藥渣留存。取揮發(fā)油，用4倍量β-環(huán)糊精包結(jié)，得包結(jié)物；黃芪水煎提取三次，每次加水4倍，煎煮1小時(shí)，合并三次煎液，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)50％，放置12小時(shí)，濾過，得乙醇液；剩余的桃仁36.12g、薏苡仁696.6g和處方量的土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝的飲片、莪術(shù)的藥渣，水煎提取三次，每次加水4倍量，煎煮1小時(shí)，合并三次煎液，并與莪術(shù)水溶液合并，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)60％，放置24小時(shí)，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，減壓干燥(＜70℃)，得干膏，粉碎，過60目篩，加入莪術(shù)揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物細(xì)粉及上述肉桂等藥物的細(xì)粉，加適量賦形劑混勻，壓片制成1000片，即得。
實(shí)施例五顆粒劑按處方量稱取黃芪180.6g、桃仁387g、莪術(shù)0g、大黃64.5g、土茯苓387g、薏苡仁258g、益母草412.8g、夏枯草129g、肉桂38.7g、桔梗258g、川牛膝258g。
黃芪水煎提取三次，每次加水5倍，煎煮2小時(shí)，合并三次煎液，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)70％，放置36小時(shí)，濾過，得乙醇液；桃仁、薏苡仁、土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝、莪術(shù)的飲片，水煎提取二次，每次加水8倍量，煎煮1.5小時(shí)，合并兩次煎液，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)60％，放置24小時(shí)，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，減壓干燥(＜80℃)，得干膏，粉碎，過50目篩，加入適量糊精、甜蜜素制成顆粒，干燥即得。
實(shí)施例六按處方量稱取黃芪129g、桃仁387g、莪術(shù)77.4g、大黃129g、土茯苓387g、薏苡仁51.6g、益母草516g、夏枯草25.8g、肉桂103.2g、桔梗258g、北豆根258g、川牛膝258g。
黃芪水煎提取三次，每次加水7倍，煎煮2.5小時(shí)，合并三次煎液，草一木濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)55％，放置18小時(shí)，濾過，得乙醇液；桃仁、薏苡仁、土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝、莪術(shù)的飲片，水煎提取四次，每次加水4倍量，煎煮1小時(shí)，合并兩次煎液，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)60％，放置24小時(shí)，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，減壓干燥(＜70℃)，得干膏，粉碎，過30目篩，加入適量糊精、甜蜜素制成顆粒，干燥即得。
實(shí)施例七丸劑的制備按處方量稱取黃芪460g、桃仁100g、莪術(shù)130g、大黃50g、土茯苓130g、薏苡仁510g、益母草220g、夏枯草380g、肉桂180g、桔梗160g、北豆根130g、川牛膝130g。
取肉桂、大黃及薏苡仁180g、桃仁15g，混合粉碎成細(xì)粉；莪術(shù)飲片用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油7小時(shí)，水溶液裝容器備用，藥渣留存。取揮發(fā)油，用8倍量β-環(huán)糊精包結(jié)，得包結(jié)物；黃芪水煎提取三次，每次加水9倍，煎煮3小時(shí)，合并三次煎液，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)45％，放置20小時(shí)，濾過，得乙醇液；剩余的桃仁85g、薏苡仁330g加上處方量土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝的飲片、莪術(shù)的藥渣，水煎提取二次，每次加水8倍量，煎煮1.5小時(shí)，合并兩次煎液，并與莪術(shù)水溶液合并，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)60％，放置24小時(shí)，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，減壓干燥(＜80℃)，得干膏，粉碎，過80目篩，加入莪術(shù)揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物細(xì)粉及上述肉桂等藥物的細(xì)粉用適量糊精混勻，以乙醇泛丸，干燥，即得。
實(shí)施例八按處方量稱取黃芪480g、桃仁120g、莪術(shù)130g、大黃50g、土茯苓140g、薏苡仁520g、益母草230g、夏枯草390g、肉桂190g、桔梗180g、北豆根150g。
取肉桂、大黃及薏苡仁180g、桃仁15g，混合粉碎成細(xì)粉；莪術(shù)飲片用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油9小時(shí)，水溶液裝容器備用，藥渣留存。取揮發(fā)油，用3倍量β-環(huán)糊精包結(jié)，得包結(jié)物；黃芪水煎提取三次，每次加水8倍，煎煮2小時(shí)，合并三次煎液，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)40％，放置24小時(shí)，濾過，得乙醇液；剩余的桃仁105g、薏苡仁340g加上處方量土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝的飲片、莪術(shù)的藥渣，水煎提取二次，每次加水8倍量，煎煮1.5小時(shí)，合并兩次煎液，并與莪術(shù)水溶液合并，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)60％，放置24小時(shí)，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，減壓干燥(＜70℃)，得干膏，粉碎，過40目篩，加入莪術(shù)揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物細(xì)粉及上述肉桂等藥物的細(xì)粉用適量糊精混勻，以乙醇泛丸，干燥，即得。
實(shí)施例九散劑的制備按處方量稱取黃芪180.6g、桃仁387g、莪術(shù)460.4g、大黃77.4g、土茯苓309.6g、薏苡仁258g、益母草387g、夏枯草258g、肉桂77.4g、桔梗180.6g、北豆根51.6g、川牛膝464.4g。
取肉桂、大黃及薏苡仁103.2g、桃仁81.47g，混合粉碎成細(xì)粉；莪術(shù)飲片用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油7.5小時(shí)，水溶液裝容器備用，藥渣留存。取揮發(fā)油，用10倍量β-環(huán)糊精包結(jié)，得包結(jié)物；黃芪水煎提取三次，每次加水8倍，煎煮1.5小時(shí)，合并三次煎液，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)60％，放置24小時(shí)，濾過，得乙醇液；剩余的桃仁、薏苡仁加上土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝的飲片、莪術(shù)的藥渣，水煎提取二次，每次加水8倍量，煎煮1.5小時(shí)，合并兩次煎液，并與莪術(shù)水溶液合并，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)60％，放置24小時(shí)，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，減壓干燥(＜70℃)，得干膏，粉碎，過80目篩，加入莪術(shù)揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物細(xì)粉及上述肉桂等藥物的細(xì)粉混勻，以乙醇制顆粒，干燥包裝，即得。
實(shí)施例十糖漿劑按處方量稱取黃芪280g、桃仁200g、莪術(shù)190g、大黃10g、土茯苓260g、薏苡仁380g、益母草310g、夏枯草290g、肉桂130g、桔梗175g、北豆根175g、川牛膝180g。
黃芪水煎提取三次，每次加水8倍，煎煮1.5小時(shí)，合并三次煎液，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)60％，放置24小時(shí)，濾過，得乙醇液；桃仁、薏苡仁、土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝、莪術(shù)的飲片，水煎提取二次，每次加水8倍量，煎煮1.5小時(shí)，合并兩次煎液，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)60％，放置24小時(shí)，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，加入蔗糖、煉蜜適量，混勻，加防腐劑適量，加水至2500ml，濾過，灌裝即得。
實(shí)施例十一口服液按處方量稱取黃芪310g、桃仁170g、莪術(shù)190g、大黃25g、土茯苓245g、薏苡仁390g、益母草300g、夏枯草280g、肉桂140g、桔梗200g、北豆根170g、川牛膝160g。
黃芪水煎提取三次，每次加水8倍，煎煮1.5小時(shí)，合并三次煎液，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)60％，放置24小時(shí)，濾過，得乙醇液；桃仁、薏苡仁、土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝、莪術(shù)的飲片，水煎提取二次，每次加水8倍量，煎煮1.5小時(shí)，合并兩次煎液，濾過，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達(dá)60％，放置24小時(shí)，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，加水至2500ml，靜置，濾過，加矯味劑適量，調(diào)節(jié)PH，靜置，濾過，灌裝即得。
實(shí)驗(yàn)例一黃莪通閉膠囊II期臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告以癃閉舒膠囊為對(duì)照評(píng)價(jià)黃莪通閉膠囊治療前列腺增生癥氣虛血瘀、濕熱阻滯證有效性和安全性的分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心臨床研究。
根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局200-ZL047號(hào)批文，由5家醫(yī)院于2001年11月10日至2002年7月10日對(duì)中國(guó)中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院、浙江康恩貝集團(tuán)制藥有限公司申報(bào)的中藥III類新藥黃莪通閉膠囊治療前列腺增生癥氣虛血瘀、濕熱阻滯證進(jìn)行了II期臨床試驗(yàn)，總結(jié)報(bào)告如下一、試驗(yàn)?zāi)康挠^察黃莪通閉膠囊治療前列腺增生癥氣虛血瘀、濕熱阻滯證的有效性，其主要目的評(píng)價(jià)試驗(yàn)用藥對(duì)前列腺增生癥病人國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(I-PSS)和尿流率的療效；次要目的評(píng)價(jià)試驗(yàn)用藥對(duì)排尿癥狀對(duì)生活質(zhì)量的影響等相關(guān)癥狀及體征積分、前列腺大小(B超)、殘余尿量的療效。安全性評(píng)價(jià)。
二、試驗(yàn)方法(一)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、原則與試驗(yàn)步驟1.試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型采用平行對(duì)照、分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲雙模擬、多中心試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法。整個(gè)試驗(yàn)將按本方案由國(guó)內(nèi)5所醫(yī)院國(guó)家藥品臨床研究基地協(xié)同完成。
2.試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則(1)病例數(shù)按II期臨床試驗(yàn)1∶1對(duì)照原則，考慮不超過20％的退出率，總的例數(shù)確定為120對(duì)共240例。每一試驗(yàn)中心分配48例，試驗(yàn)組與對(duì)照組例數(shù)相等，各為24例。
(2)隨機(jī)分組方法采用中心分層、區(qū)組隨機(jī)化方法。借助SAS統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)產(chǎn)生240例受試者所接受處理(試驗(yàn)藥和對(duì)照藥)的隨機(jī)安排，即列出流水號(hào)為001～240所對(duì)應(yīng)的治療分配(附隨機(jī)化方案)。每一中心分配48例相互銜接的連續(xù)編碼藥物。
隨機(jī)指定試驗(yàn)中心號(hào)南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院為01，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院為02，成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院為03，江西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院為04，浙江中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院為05。
(3)對(duì)照對(duì)照藥選用癃閉舒膠囊(衛(wèi)藥準(zhǔn)字Z39)。理由癃閉舒膠囊由補(bǔ)骨脂、益母草、金錢草、海金沙、琥珀、山慈菇等組成。功能溫腎化氣、清熱通淋、活血化瘀、散結(jié)止痛。主治前列腺增生癥。該藥功用主治與試驗(yàn)用藥相近，是目前國(guó)內(nèi)療效較為肯定的法定同類藥物，符合公認(rèn)有效、安全、可比原則。
(二)病例選擇1.診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》第三輯及國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì)有關(guān)前列腺疾病診斷和治療的推薦意見。
(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)①50歲以上男性。
②排尿困難史排尿躊躇，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，尿線細(xì)無力，殘余尿感，夜尿頻數(shù)，甚至尿失禁。
③肛診檢查前列腺兩側(cè)葉增大，中央溝變淺或消失。
④B超檢查前列腺體積增大，或光點(diǎn)不均勻，或膀胱有殘余尿。前列腺重量＞20克。
⑤尿流率測(cè)定尿量≥200毫升，最大尿流量＜15毫升/秒，平均尿流率＜10ml/秒。
凡具備第②、④項(xiàng)和其他任一項(xiàng)者，即可診斷為前列腺增生癥。
(2)中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)(氣虛血瘀、濕熱阻滯證)主癥排尿困難。
次癥①尿意頻急，或小腹膨滿、脹痛。
②精神疲乏，納少氣短。
③舌淡紫或有瘀點(diǎn)，苔薄黃膩。脈細(xì)澀或細(xì)弦或細(xì)弱。
(3)癥狀體征量化標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(I-PSS)和生活質(zhì)量評(píng)估的方法，將有關(guān)排尿癥狀分為0～5六個(gè)評(píng)分段，總的評(píng)分范圍是0～35，用S 0～35表達(dá)，生活質(zhì)量評(píng)估分0～6七個(gè)評(píng)分段，用L 0～6表達(dá)。
(4)病情程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)第一期(刺激癥狀期)膀胱、尿道、會(huì)陰輕度不適，尿頻，輕度排尿困難，主要表現(xiàn)為夜尿頻數(shù)，殘余尿＜50ml。國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(I-PSS)≤7分。
第二期(殘余尿期)進(jìn)行性排尿困難，排尿時(shí)自覺用力，殘余尿量50-150ml，此期可發(fā)生急性尿潴留、尿路感染。I-PSS評(píng)分8-19分。
第三期(膀胱失代償期)殘余尿量＞150ml，膀胱擴(kuò)大，腎功能開始受損，出現(xiàn)充盈性尿失禁癥狀。I-PSS評(píng)分20-35分。
2.納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合前列腺增生1、2期診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)氣虛血瘀、濕熱阻滯證辨證標(biāo)準(zhǔn)者。
(2)男性，年齡在50～80歲之間。
(3)近一周以來未使用治療前列腺增生的中西藥物。
(4)知情同意，志愿受試。獲得知情同意書過程應(yīng)符合6CP規(guī)定。
3.受試者退出試驗(yàn)的條件(1)出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗(yàn)者，即中止該病例臨床試驗(yàn)。
(2)出現(xiàn)尿路感染、急性尿潴留等并發(fā)癥，或連續(xù)服藥兩周治療無效或病情惡化，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗(yàn)者，即中止該病例臨床試驗(yàn)。
(3)患者在臨床試驗(yàn)過程中不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出中止臨床試驗(yàn)的要求，可以中止該病例臨床試驗(yàn)。
(三)治療方案1.試驗(yàn)用藥名稱和規(guī)格試驗(yàn)用藥黃莪通閉膠囊，由申辦者浙江康恩貝集團(tuán)制藥有限公司提供。規(guī)格0.4克/粒，50粒/瓶，批號(hào)010305。
對(duì)照藥品癃閉舒膠囊，由石家莊市科迪藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.3克/粒，48粒/盒，批號(hào)010308。
2.試驗(yàn)用藥隨機(jī)編碼與編盲申辦者根據(jù)方案附件“臨床試驗(yàn)隨機(jī)化方案”對(duì)試驗(yàn)用藥進(jìn)行隨機(jī)編碼。試驗(yàn)用藥隨機(jī)編碼為受試者唯一識(shí)別碼。每一編碼藥物配一應(yīng)急信件，用于緊急破盲。監(jiān)查員與研究者必須自始至終處于盲態(tài)。準(zhǔn)備期藥物安慰劑的編號(hào)為000號(hào)。
3.服藥方法雙盲雙模擬法試驗(yàn)組黃莪通閉膠囊，處方組成黃芪、莪術(shù)、桃仁、益母草、薏苡仁、肉桂等組成。癃閉舒膠囊(安慰劑)，口服，每次3粒，一日2次。
對(duì)照組癃閉舒膠囊，處方組成由補(bǔ)骨脂、益母草、金錢草、海金沙、琥珀、山慈菇等組成?？诜看?粒，一日3次。黃莪通閉膠囊(安慰劑)，口服，每次3粒，一日2次。
連續(xù)服藥42天為1個(gè)療程，每14天復(fù)診一次。觀察時(shí)間為1個(gè)療程。臨床試驗(yàn)結(jié)束后，按臨床常規(guī)方法治療。
準(zhǔn)備期藥品安慰劑，口服。每次4粒，一日3次。試驗(yàn)開始前一周內(nèi)服用過治療前列腺增生藥物者，先服用準(zhǔn)備期藥品。
(四)療效與安全性觀察指標(biāo)1.主要療效指標(biāo)國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(I-PSS)。先給病人解釋清楚本量表的內(nèi)容及意義，然后嚴(yán)格按評(píng)分表所列各項(xiàng)逐一進(jìn)行。
尿流率測(cè)定。專用檢查室，專用尿流率測(cè)定儀，專人操作。檢測(cè)前飲水400ml，2~4小時(shí)后檢查。須保證尿量達(dá)到200ml~400ml。
2.次要療效指標(biāo)排尿癥狀對(duì)生活質(zhì)量的影響等相關(guān)癥狀及體征。
前列腺B超檢查。
殘余尿量測(cè)定。
3.安全性觀察不良事件。血、尿常規(guī)、大便常規(guī)。心電圖、肝功能(ALT)、腎功能(BUN、Scr)。
(五)療效與安全性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)1.綜合療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》第三輯)
顯效①I-PSS評(píng)分≤7，L指數(shù)≤1，或病情總積分降低90％以上；②前列腺體積縮小≥20％或殘余尿量減少70％以上；③最大尿流率＞16ml/秒。以上具備2項(xiàng)即可。
有效①I-PSS評(píng)分≤13，治療前指數(shù)L為4～6者降低至2～3，或病情總積分降低60％以上；②前列腺體積縮小10～20％以下或殘余尿量減少50％以上；③最大尿流率有增加。以上具備1項(xiàng)即可。
無效未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)。
2.安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1級(jí)安全，無任何不良反應(yīng)。
2級(jí)比較安全，如有不良反應(yīng)，不需做任何處理可繼續(xù)給藥。
3級(jí)有安全性問題，有中等程度的不良反應(yīng)，做處理后可繼續(xù)給藥。
4級(jí)因不良反應(yīng)中止試驗(yàn)。
3.不良事件輕重程度判斷標(biāo)準(zhǔn)輕度受試者可忍受，不影響治療，不需要特別處理，對(duì)受試者康復(fù)無影響。
中度受試者難以忍受，需要撤藥中止試驗(yàn)或做特殊處理，對(duì)受試者康復(fù)有直接影響。
重度危及受試者生命，致死或致殘，需立即撤藥或做緊急處理。
(六)結(jié)論本試驗(yàn)共完成235例病例，其中治療組118例，對(duì)照組117例。試驗(yàn)結(jié)果表明1.兩組對(duì)比各療效觀察指標(biāo)治療前后組間差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明試驗(yàn)藥黃莪通閉膠囊和對(duì)照藥癃閉舒的療效指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.符合方案集主要療效指標(biāo)IPSS試驗(yàn)組治療前后降低值7.6土4.61，對(duì)照組7.9±4.38，具有臨床意義；終點(diǎn)尿流率試驗(yàn)組治療前后升高值(中位數(shù))為3.0，對(duì)照組2.8，具有臨床意義。
3.符合方案集試驗(yàn)組顯效率14.9％，總有效率95.6％，對(duì)照組分別為8.5％，96.2％；全分析集試驗(yàn)組顯效率17％，總有效率97％，對(duì)照組分別為8.3％，94.4％，兩組療效的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
實(shí)驗(yàn)例二黃莪通閉膠囊III期臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告以癃閉舒膠囊為對(duì)照評(píng)價(jià)黃莪通閉膠囊治療良性前列腺增生癥氣虛血瘀、濕熱阻滯證有效性和安全性的分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心臨床研究根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2000-ZL047號(hào)批文，由南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、江西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、浙江中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、浙江中醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院，共5家醫(yī)院于2003年9月24日至2005年03月16日對(duì)中國(guó)中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院、浙江康恩貝集團(tuán)制藥有限公司申報(bào)的中藥三類新藥黃莪通閉膠囊治療良性前列腺增生癥氣虛血瘀、濕熱阻滯證進(jìn)行了III期臨床試驗(yàn)，中期報(bào)告如下。
一、試驗(yàn)?zāi)康闹饕康耐ㄟ^觀察治療前后國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(I-PSS)、最大尿流率測(cè)定的變化情況，評(píng)價(jià)黃莪通閉膠囊治療良性前列腺增生癥氣虛血瘀、濕熱阻滯證的臨床療效；次要目的同時(shí)觀察排尿癥狀對(duì)生活質(zhì)量的影響等相關(guān)癥狀及體征、前列腺B超檢查、殘余尿量測(cè)定的變化。
通過觀察心、肝、腎功能及可能出現(xiàn)的不良事件，對(duì)其安全性作出評(píng)價(jià)。
二、試驗(yàn)方法(一)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、原則1.試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型隨機(jī)平行組對(duì)照設(shè)計(jì)。非劣效性檢驗(yàn)。
2.試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則(1)病例數(shù)根據(jù)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)照組最大尿流率治療后改善≥3ml/秒為50％，按非劣效性臨床試驗(yàn)樣本含量估計(jì)公式，在α＝0.05的顯著性水平下，設(shè)定非劣效界值δ為0.15，每組需試驗(yàn)約138例，則可達(dá)到80％以上的把握度。根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》III期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)組不低于300例數(shù)，故采用2∶1對(duì)照原則，考慮II期臨床試驗(yàn)脫落率約為10％，故本次試驗(yàn)的總的例數(shù)確定為486例，其中試驗(yàn)組324例，對(duì)照組162例。
(2)隨機(jī)分組采用中心分層、區(qū)組隨機(jī)化方法。借助SAS統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)產(chǎn)生486例受試者所接受處理(試驗(yàn)藥和對(duì)照藥)的隨機(jī)安排，即列出流水號(hào)為001～486所對(duì)應(yīng)的治療分配(附隨機(jī)化方案)。每一中心分配81例相互銜接的連續(xù)編碼藥物。本試驗(yàn)由6所醫(yī)院的國(guó)家藥品臨床研究基地協(xié)同完成本試驗(yàn)。隨機(jī)指定試驗(yàn)中心號(hào)南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院為06，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院為01，江西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院為04，浙江中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院為05，湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院為02，浙江中醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院為03(各中心按SDA批文順序排列)。
(3)對(duì)照對(duì)照藥選用癃閉舒膠囊(衛(wèi)藥準(zhǔn)字Z39)。理由癃閉舒膠囊由補(bǔ)骨脂、益母草、金錢草、海金沙、琥珀、山慈菇等組成。功能溫腎化氣、清熱通淋、活血化瘀、散結(jié)止痛。主治良性前列腺增生癥。該藥功用主治與試驗(yàn)藥物相近，是目前國(guó)內(nèi)療效較為肯定的同類藥物，符合公認(rèn)有效，同類可比原則。
(二)病例選擇1.診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)良性前列腺增生癥西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(參照《國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì)有關(guān)前列腺疾病患者診斷和治療的推薦意見》4制定)①50歲以上男性。
②排尿困難史排尿躊躇，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，尿線細(xì)無力，殘余尿感，夜尿頻數(shù)，甚至尿失禁。
③肛診檢查前列腺兩側(cè)葉增大，中央溝變淺或消失。
④B超檢查前列腺體積增大，或光點(diǎn)不均勻，或膀胱有殘余尿。前列腺容積＞24ml。
⑤尿流率測(cè)定尿量＞150毫升，最大尿流率＜15ml/秒，平均尿流率＜10ml/秒。
凡具備第②、④、⑤項(xiàng)和/或其他任一項(xiàng)者，即可診斷為良性前列腺增生癥。
(2)中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)主癥排尿困難。
次癥①尿意頻急，或小腹膨滿、脹痛。②精神疲乏，納少氣短。③舌淡紫或有瘀點(diǎn)，苔薄黃膩。脈細(xì)澀或細(xì)弦或細(xì)弱。
(3)前列腺增生分期標(biāo)準(zhǔn)第一期(刺激癥狀期)膀胱、尿道、會(huì)陰輕度不適，尿頻，輕度排尿困難，主要表現(xiàn)為夜尿頻數(shù)，殘余尿＜50ml。國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(I-PSS))≤7分。
第二期(殘余尿期)進(jìn)行性排尿困難，排尿時(shí)自覺用力，殘余尿量50-150ml，此期可發(fā)生急性尿潴留、尿路感染。I-PSS評(píng)分8-19分。
第三期(膀胱失代償期)殘余尿量＞150ml，膀胱擴(kuò)大，腎功能開始受損，出現(xiàn)充盈性尿失禁癥狀。I-PSS評(píng)分20-35分。
(4)疾病輕重分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(參照《國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì)有關(guān)前列腺疾病患者診斷和治療的推薦意見》3制定)根據(jù)國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(I-PSS)和生活質(zhì)量評(píng)估的方法，將有關(guān)排尿癥狀分為0～5六個(gè)評(píng)分段，總的評(píng)分范圍是0～35，用S 0～35表達(dá)，生活質(zhì)量評(píng)估分0～6七個(gè)評(píng)分段，用L 0～6表達(dá)。
2.納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合良性前列腺增生癥1、2期診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)氣虛血瘀、濕熱阻滯證辨證標(biāo)準(zhǔn)者。
(2)男性，年齡在50～80歲之間。
(3)近一周以來未使用治療前列腺增生的中西藥物。
(4)知情同意，志愿受試。獲得知情同意書過程應(yīng)符合GCP規(guī)定。
3.受試者退出試驗(yàn)的條件(1)出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗(yàn)者，即中止該病例臨床試驗(yàn)。
(2)病程中出現(xiàn)病情惡化，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗(yàn)者，即中止該病例臨床試驗(yàn)。作無效病例處理。
(3)患者在臨床試驗(yàn)過程中不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出退出臨床試驗(yàn)的要求，可以退出該病例臨床試驗(yàn)。
(三)治療方案1.試驗(yàn)用藥名稱和規(guī)格試驗(yàn)用藥黃莪通閉膠囊，由申辦者提供。處方組成黃芪、桃仁、莪術(shù)、大黃、土茯苓、薏苡仁、益母草、夏枯草、肉桂、北豆根、桔梗、川牛膝。規(guī)格0.4克/粒，50粒/瓶，批號(hào)*****。
對(duì)照藥品癃閉舒膠囊，由石家莊市科迪藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，處方組成補(bǔ)骨脂、益母草、金錢草、海金沙、琥珀、山慈菇等。規(guī)格0.3克/粒，48粒/盒，批號(hào)*****。
2.服藥方法試驗(yàn)組黃莪通閉膠囊，口服，每次4粒，一日3次。癃閉舒膠囊(安慰劑)，口服，每次3粒，一日2次。
對(duì)照藥品黃莪通閉膠囊(安慰劑)，口服，每次4粒，一日3次。癃閉舒膠囊，口服，每次3粒，一日2次。
連續(xù)服藥42天為1個(gè)療程，每14天復(fù)診一次。觀察時(shí)間為1個(gè)療程。
(四)療效與安全性觀察指標(biāo)1.生物學(xué)指標(biāo)人口學(xué)特征性別，年齡，身高，體重生命體征體溫，靜息心率，呼吸、休息10分鐘后的血壓(收縮壓、舒張壓)2.診斷指標(biāo)癥狀體征、肛診檢查、病程，病情程度，舌質(zhì)，舌苔，脈象。
理化檢查診斷指標(biāo)B超檢查、尿流率測(cè)定、血PSA檢測(cè)(必要時(shí))。
3.療效指標(biāo)(1)主要療效指標(biāo)國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(I-PSS)。
最大尿流率測(cè)定。
(2)次要療效指標(biāo)排尿癥狀對(duì)生活質(zhì)量的影響等相關(guān)癥狀及體征。
理化檢查指標(biāo)B超檢查前列腺大小并據(jù)此計(jì)算前列腺重量，殘余尿量測(cè)定。
(3)綜合療效。
4.安全性觀察血、尿常規(guī)、大便常規(guī)。
心電圖、肝功能(ALT)、腎功能(BUN、Scr)。
不良事件。
安全性評(píng)價(jià)。
5.試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)是否脫落。
依從性。
(五)療效與安全性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)1.療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(1)有效治療后最大尿流率改善≥3ml/秒，或I-PSS評(píng)分降低30％。
(2)無效未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)。
2.安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1級(jí)安全，無任何不良反應(yīng)。
2級(jí)比較安全，如有不良反應(yīng)，不需做任何處理可繼續(xù)給藥。
3級(jí)有安全性問題，有中等程度的不良反應(yīng)，做處理后可繼續(xù)給藥。
4級(jí)因不良反應(yīng)中止試驗(yàn)。
3.不良事件輕重程度判斷標(biāo)準(zhǔn)輕度受試者可忍受，不影響治療，不需要特別處理，對(duì)受試者康復(fù)無影響。
中度受試者難以忍受，需要撤藥中止試驗(yàn)或做特殊處理，對(duì)受試者康復(fù)有直接影響。
重度危及受試者生命，致死或致殘，需立即撤藥或做緊急處理。
(六)結(jié)論本試驗(yàn)共完成病例485例，其中試驗(yàn)組323例，對(duì)照組162例。試驗(yàn)結(jié)果表明治療組和對(duì)照組終點(diǎn)IPSS有效率符合方案集試驗(yàn)組和對(duì)照組比較的非劣性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，非劣性的95％CL為-3.41。全分析集試驗(yàn)組和對(duì)照組比較的非劣性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，非劣性的95％CL為-3.49。
兩組終點(diǎn)最大尿流率有效率符合方案集試驗(yàn)組和對(duì)照組比較的非劣性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，非劣性的95％CL為-4.18。全分析集試驗(yàn)組和對(duì)照組比較的非劣性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，非劣性的95％CL為-4.40。
綜合療效符合方案集兩組的差別無統(tǒng)計(jì)意義。試驗(yàn)組和對(duì)照組比較的非劣性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非劣性的95％CL為-5.98。全分析集兩組的差別無統(tǒng)計(jì)意義。試驗(yàn)組和對(duì)照組比較的非劣性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非劣性的95％CL為-6.30。
通過歷代醫(yī)家不斷實(shí)踐論證和近、現(xiàn)代醫(yī)家的總結(jié)提高，癃閉(前列腺增生癥)中藥學(xué)認(rèn)為雖病因病機(jī)較多，但臨床上大多數(shù)患者表現(xiàn)為氣滯血瘀、濕熱阻滯，故以活血化瘀，清利濕熱為主要治則。本研究采用現(xiàn)代中醫(yī)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指標(biāo)觀察，并以酚芐明、前列康等為對(duì)照藥治療237例，總有效率達(dá)60.5％，36.2％的患者前列腺體積縮小，不但可減輕排尿困難癥狀，減少夜尿次數(shù)，而且可改善尿流率參數(shù)，減少殘余尿量，在同類藥物中具有優(yōu)越性，而且無明顯毒副作用，安全可靠。
權(quán)利要求
1.一種治療良性前列腺增生癥的藥物，其特征在于它是以黃芪、桃仁為君藥，莪術(shù)、大黃、土茯苓，薏苡仁、益母草、夏枯草為臣藥，肉桂、桔梗、北豆根為佐藥，川牛膝為使藥配以藥用輔料所組成的醫(yī)學(xué)上可接受的各類制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療良性前列腺增生癥的藥物，其特征在于各活性成份的重量配比為(以生藥計(jì))黃芪5％-20％ 桃仁2％-15％莪術(shù)0％-10％大黃0％-5％ 土茯苓1％-15％ 薏苡仁2％-30％益母草2％-20％夏枯草1％-20％ 肉桂0％-10％桔梗0％-10％ 北豆根0％-10％。川牛膝0％-10％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療良性前列腺增生癥的藥物，其特征在于各活性成份的重量配比為(以生藥計(jì))黃芪7％-18％ 桃仁2％-15％莪術(shù)3％-10％大黃0％-3％ 土茯苓5％-15％ 薏苡仁10％-30％益母草5％-20％夏枯草5％-20％ 肉桂3％-10％桔梗3％-10％ 北豆根3％-10％。川牛膝3％-10％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療良性前列腺增生癥的藥物，其特征在于各活性成份的重量配比為(以生藥計(jì))黃芪11.63％ 桃仁6.97％莪術(shù)6.97％大黃0.78％ 土茯苓9.30％ 薏苡仁15.50％益母草11.63％夏枯草11.63％ 肉桂4.65％桔梗6.97％ 北豆根6.97％。川牛膝6.97％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的治療良性前列腺增生癥的藥物，其特征在于所述的醫(yī)學(xué)上可接受的各類制劑包括膠囊劑、片劑、顆粒劑、丸劑、散劑、糖漿劑、口服液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的治療良性前列腺增生癥的藥物的制備方法，其特征在于它包括下列工藝步驟(1)按上述配比量稱取原料；(2)取配方量的肉桂、大黃及10％-50％薏苡仁、5％-30％桃仁，混合粉碎成細(xì)粉；(3)莪術(shù)飲片用水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油，水溶液裝容器備用，藥渣留存，取揮發(fā)油，用β-環(huán)糊精包結(jié)，得包結(jié)物；(4)黃芪水煎提取二次或二次以上，合并煎液，濾過，濃縮至稠膏，放冷，加乙醇，靜置，濾過，得乙醇液；(5)余下的桃仁、薏苡仁加上土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝的飲片、莪術(shù)的藥渣，水煎提取二次或二次以上，合并煎液，濃縮至稠膏，加乙醇，靜置，過濾，濾液與前述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，減壓干燥，得干膏，粉碎，過篩，加入莪術(shù)揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物細(xì)粉及前述的肉桂等藥物的細(xì)粉混勻，配以藥用輔料制成醫(yī)學(xué)上可接受的各類制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療良性前列腺增生癥的藥物制備方法，其特征在于步驟(3)所述的水蒸汽蒸餾提取時(shí)間為6-10小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療良性前列腺增生癥的藥物的制備方法，其特征在于步驟(3)所述的β-環(huán)糊精用量是揮發(fā)油的3-10倍量。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療良性前列腺增生癥的藥物的制備方法，其特征在于步驟(4)所述的黃芪水煎每次加水4-10倍，煎煮1-3小時(shí)，稠膏密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，加乙醇沉淀時(shí)乙醇含量達(dá)到40％-80％，放置時(shí)間是6-48小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療良性前列腺增生癥的藥物的制備方法，其特征在于步驟(5)中水煎提取的水量為每次4-10倍量，煎煮時(shí)間為1-3小時(shí)，稠膏密度為1.05-1.35(70℃測(cè))，加乙醇沉淀時(shí)乙醇含量達(dá)到40％-80％，放置時(shí)間是6-48小時(shí)。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療良性前列腺增生癥的藥物的制備方法，其特征在于步驟(5)中減壓干燥是在＜80℃，過篩為30-80目。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療良性前列腺增生癥的藥物及其制備方法，其取黃芪、桃仁、莪術(shù)、大黃、土茯苓，薏苡仁、益母草、夏枯草、肉桂、桔梗、北豆根、川牛膝、配以藥用輔料所組成。制法是取肉桂、大黃、薏苡仁、桃仁碎成細(xì)粉；莪術(shù)飲片提揮發(fā)油；黃芪水提醇沉；桃仁、薏仁、土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝的飲片、莪術(shù)藥渣，水提濾液與黃芪乙醇液合并濃縮制干膏，粉碎，過篩，加入莪術(shù)揮發(fā)油及肉桂等藥物的細(xì)粉，配以藥用輔料制成各類制劑。該制劑可明顯抑制睪酮誘導(dǎo)的前列腺組織增生，顯著降低前列腺各葉的濕重和干重，且無明顯毒性作用，安全可靠；其制備方法生物利用高，藥效好，質(zhì)量穩(wěn)定，易于控制。
文檔編號(hào)A61P13/00GK1923270SQ20051006063
公開日2007年3月7日 申請(qǐng)日期2005年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月31日
發(fā)明者賈金銘 申請(qǐng)人:浙江康恩貝制藥股份有限公司