專利名稱：一種用于治療良性前列腺增生癥的中藥組合物的制備及其應用的制作方法
技術領域：
本項發(fā)明涉及一種用于治療良性前列腺增生的中藥組合物及其制備方法及其在良性前列腺增生防治領域中的應用。

背景技術：
良性前列腺增生癥(BPH)是老年人常見病，40歲以前發(fā)病率很低，50歲者占40％，80歲者占80％，至90歲時，若進行前列腺組織學檢查時則幾乎100％發(fā)現(xiàn)前列腺增生，約25％的患者發(fā)生尿路梗阻需要藥物和手術治療。
手術治療是一種有效治療手段，但有一定的危險性，如出血、感染、尿失禁、陽痿、逆行射精，個別病人可能因手術失敗或病情復發(fā)而需要再次手術?，F(xiàn)在普遍認為藥物治療應作為第一線的治療方法。目前，臨床上用于治療BPH的藥物主要為5α-還原酶抑制劑和α-受體阻斷劑，雖然可以改善癥狀，但不能抑制BPH的進程。對于α-受體阻斷劑雖然新的制劑的副作用大為減少，但老年人使用該類藥物時，仍需注意首劑效應，避免立位性低血壓、跌倒。
藥理研究表明，非洲臀果木提取物能抑制成纖維細胞的增生，因而抑制前列腺中纖維組織的增生，同時能抑制膀胱壁纖維化，改善膀胱壁彈性，對膀胱功能具有保護作用，還具有抗水腫作用。
花粉采自植物的雄蕊，是植物的雄性生殖體，天然花粉中含有脂溶性生長素EA10，能特異地阻斷雄性激素二氫睪酮與前列腺受體結合，阻斷受體作為轉錄因子發(fā)揮作用，從而達到抑制前列腺增生的目的。此外，研究表明，花粉提取物能抑制內源性炎癥介質合成而抗前列腺炎，并能有效收縮膀胱平滑肌、舒張尿道平滑肌，從而改善排尿困難的癥狀。
蒲公英(Herba Taraxaci)為常用中藥，具有清熱解毒、消腫散結、利尿通淋的功效。在我國蒲公英分布較廣，幾遍及全國多數(shù)地區(qū)，資源豐富。
野菊花為菊科植物野菊Chrysanthemum indicum的干燥頭狀花序。主要含有野菊花內酯、矢車菊苷、野菊花三醇、野菊花酮、木犀草素、蒙花苷、胡蘿卜苷等。野菊花具有抗病原微生物、抑制血小板聚集、增加冠脈血流量、降壓等作用，臨床上用于治療前列腺增生、流腦帶菌者、病毒性肝炎、高血壓、感冒、呼吸道炎癥、感染性疾病、慢性前列腺炎等。
在治療前列腺增生的藥物研究中，我們擬制成一種由非洲臀果木、花粉、蒲公英和野菊花經(jīng)提取混合制成的藥物組合物，意外地發(fā)現(xiàn)，它比單獨使用非洲臀果木提取物(通尿靈)、花粉提取物(前列康)在抑制前列腺增生方面效果顯著提高。


發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種能顯著改善癥狀，抑制前列腺增生的中藥組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供該組合物的制備方法。
本發(fā)明的中藥組合物是以下述重量配比的原料制成 非洲臀果木10～50份 花粉10～50份 蒲公英10～60份 野菊花10～50份 本發(fā)明的中藥組合物優(yōu)選的原料重量配比范圍如下 非洲臀果木20～40份 花粉20～40份 蒲公英20～30份野菊花10～30份 本發(fā)明的中藥組合物的最佳原料重量配比如下 非洲臀果木30份 花粉30份 蒲公英20份 野菊花20份 將上述組合物中各組分提取制成組合物提取物的方法是 將非洲臀果木粉碎成粗粉，加入20倍量的80％乙醇，浸漬24小時，加熱回流30min，濾過，濾液備用，殘渣加10倍量的80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，合并提取液，減壓回收乙醇，噴霧干燥，得非洲臀果木提取物(提取物I)； 取花粉，用水調成糊狀，將市售酵母適量溶于水中，攪勻后與糊狀花粉混合，控制溫度在21±1℃，發(fā)酵24小時，加入20倍量95％乙醇浸漬提取3次，每次24小時，合并提取液，40℃減壓回收乙醇，濃縮至相對密度約1.20，冷凍干燥，冷凍溫度為-40℃，5小時；升華溫度-15℃～-20℃，共24小時；30℃干燥2小時，得花粉提取物(提取物II)； 取蒲公英、野菊花，粉碎成粗粉，加入12倍量的水回流提取1小時，濾過，濾液備用，濾渣加入10倍量的50％乙醇回流提取2次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮，噴霧干燥，得蒲公英與野菊花混合提取物(提取物III)； 將上述提取物I、II、III，混勻，即得。
將藥物制成固體分散體可以增加一些難溶性物質的溶解度和溶出速率，增加藥物口服后的生物利用度。本發(fā)明將上述提取物制成固體分散體，具體方法如下 采用常規(guī)的熔融法或溶劑-熔融法，以聚乙二醇(PEG 6000、PEG 4000、PEG 400)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆(Poloxamer 188)、磷脂中的一種或幾種混合物為載體制備固體分散體，總提取物與固體分散體的載體物質之間的比例為1∶20～5∶1(優(yōu)選比例1∶2)。
用本發(fā)明的方法制得的提取物，具有較好的抗前列增生的效果，具體試驗方法及數(shù)據(jù)如下 取成熟雄性大鼠120只，除15只作為正常對照外，其余105只均腹腔注射烏拉坦0.5g/kg麻醉，常規(guī)消毒，摘除雙側睪丸，縫合創(chuàng)口。觀察飼養(yǎng)1周后，按體重隨機分7組，每組15只，除正常對照組外均肌注丙酸睪酮5mg/kg，每天1次，同時給予(1)通尿靈5g/kg，灌胃給藥；(2)前列康5g/kg，灌胃給藥；(3)本發(fā)明方法制得的組合物提取物2.5g/kg，灌胃給藥；(4)組合物提取物5g/kg，灌胃給藥；(5)組合物提取物7.5g/kg，灌胃給藥；(6)陽性對照組靜脈注射己烯雌酚2mg/kg；(7)模型對照組灌胃給等容積生理鹽水；(8)正常對照組灌胃給等容積生理鹽水。每周測1次體重，以調整給藥量，連續(xù)給藥30天，于末次給藥后24h處死大鼠，摘取前列腺腹葉、背葉和側葉，剝離干凈后立即用電子天平稱重，同時取前列腺以Bouin’s液固定，常規(guī)石蠟包埋，連續(xù)切片，HE染色，在光鏡下觀察小鼠前列腺組織結構變化，結果如下 表1 對實驗性前列腺增生小鼠前列腺濕重和前列腺指數(shù)的影響 注與正常對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與模型對照組比較，#P＜0.05，##P＜0.01。
病理組織學檢查(1)正常對照組大鼠前列腺上皮為單層柱狀或單層立方上皮構成，腺腔規(guī)則；腔內有少量的酸性分泌物；腺上皮細胞胞核圓形，位于基底部。(2)模型組大鼠前列腺明顯呈結節(jié)狀增生，鋸齒樣擴張明顯，大部分腺體呈乳頭狀向腔內突出；腺上皮部分呈高柱狀，細胞層次增加，細胞體積增大，細胞質較稀少，胞核增大，呈圓或卵圓形，可見核仁。腔內淡紅色均質的酸性分泌物增多。(3)組合物提取物小劑量組大鼠前列腺部分腺體腺上皮增生，呈乳頭狀向腔內突出；上皮為單層柱狀或高柱狀，分泌物減少；腺上皮細胞胞漿透明，核圓居中。(4)通尿靈組、前列康組、組合物提取物中、高劑量組大鼠前列腺腺體少量增生，大小比較一致，排列整齊，接近正常腺體；腺上皮為單層柱狀上皮，少數(shù)呈高柱狀；分泌物明顯減少；腺上皮細胞胞核圓形，居中。組合物提取物中、高劑量組大鼠前列腺增生程度大為減輕，接近正常對照組。
結果表明，己烯雌酚、通尿靈、前列康及組合物提取物(低、中、高劑量)均對丙酸睪丸素所致的前列腺增生有明顯的抑制作用，可明顯減輕腹葉和背葉前列腺指數(shù)，但對側葉前列腺指數(shù)影響不明顯。組合物提取物(中、高劑量)抑制前列腺增生作用優(yōu)于通尿靈組與前列康組。
用本發(fā)明的方法制得的提取物，毒性低，安全性好，具體試驗方法及數(shù)據(jù)如下 取小鼠50只，禁食16小時后，隨機分成5組，每組10只，雌雄各半，劑間比值1∶0.8，給藥劑量分別為5000、4000、3200、2560、2048、1638、1310mg/kg，按20ml/kg，灌胃給予總提取物(SWT)，給藥后動物飼養(yǎng)7d，觀察動物中毒反應及死亡情況，用Bliss法計算LD50。試驗結果LD50為3.36g/kg，95％可信限為3.15g/kg～3.59g/kg。
本發(fā)明所述的中藥組合物有下述優(yōu)點 (1)本發(fā)明的提取物中含有相當一部分極性較低難溶于水的成分，將其制成固體分散體后可以增加藥物的溶解度和溶出速率，使口服生物利用度有所提高。
(2)藥理研究表明，本發(fā)明的提取物能顯著在改善癥狀，抑制前列腺增生，比單獨使用非洲臀果木提取物(通尿靈)、花粉提取物(前列康)療效有所提高。
(3)本發(fā)明的提取物毒性較低，安全性好。

具體實施例方式 實施例1總提取物的制備 取非洲臀果木300g，粉碎成粗粉，加入6000ml的80％乙醇，浸漬24小時，加熱回流30min，濾過，濾液備用，殘渣加3000ml的80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，合并提取液，減壓回收乙醇，噴霧干燥，得提取物I； 取花粉300g，用水調成糊狀，取市售酵母5g適量溶于水中，攪勻后與糊狀花粉混合，控制溫度在21±1℃，發(fā)酵24小時，加入6000ml 95％乙醇浸漬提取3次，每次24小時，合并提取液，40℃減壓回收乙醇，濃縮至相對密度約1.20，冷凍干燥，冷凍溫度為-40℃，5小時；升華溫度-15℃～-20℃，共24小時；30℃干燥2小時，得提取物II； 取蒲公英200g、野菊花200g，粉碎成粗粉，加入4800ml的水回流提取1小時，濾過，濾液備用，濾渣加入4000ml的50％乙醇回流提取2次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮，噴霧干燥，得提取物III； 將上述提取物I、II、III，混勻，即得。
實施例2總提取物固體分散體的制備 取總提取物20g，加入乙醇、水適量，超聲使溶解；另取聚乙烯吡咯烷酮40g，加95％乙醇400ml，超聲使溶解，將兩者混合均勻，減壓回收溶劑，使成粘稠物，-40℃冷凍5小時；真空干燥，升華溫度-15℃～-20℃，共24小時；30℃干燥2小時，即得。
實施例3總提取物片的制備 處方 總提取物 200g 淀粉50g 微晶纖維素70g 羧甲基淀粉鈉20g 硬脂酸鎂 10g 制成1000片 制法按上述處方，稱取總提取物、淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，分別過100目篩，混勻，用75％乙醇制軟材，14目制粒，60℃干燥3小時，16目整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
實施例4總提取物固體分散體片的制備 總提取物固體分散體 300g羥丙甲纖維素20g 微晶纖維素 150g羧甲基淀粉鈉20g 硬脂酸鎂10g 制成1000片 制法按上述處方，稱取總提取物、羥丙甲纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，分別過100目篩，混勻，用75％乙醇制軟材，14目制粒，60℃干燥3小時，16目整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
實施例5總提取物口服液的制備 處方 總提取物100g 麥芽糖醇500g對羥基苯甲酸甲酯 2g 檸檬香精0.3g拘櫞酸9.6g 拘掾酸鈉14.7g 水加至1000ml 制成 1000ml 制法取總提取物溶于適量的水后，分別加入拘掾酸、拘掾酸鈉、麥芽糖醇、對羥基苯甲酸甲酯、檸檬香精，攪拌使溶解，加水至1000ml，攪拌均勻，即得。
實施例6總提取物顆粒劑的制備 處方 總提取物300g 淀粉400g阿斯巴甜6g 糊精加至1000g 制成1000袋 制法按上述處方，分別稱取總提取物、淀粉、阿斯巴甜、糊精，過100目，混勻，加水制軟材，過14目篩制粒，70℃干燥，16目篩整粒，分裝，即得。
實施例7總提取物分散片的制備 處方 總提取物固體分散體 300g微晶纖維素PH302150g 乳糖100g交聯(lián)PVP10g 羧甲基淀粉鈉20g 阿斯巴甜 7g 硬脂酸鎂3g 70％乙醇 適量 制成 1000片 制法取總提取物固體分散體、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)PVP粉碎過100目篩，混勻，加70％乙醇適量制軟材，20目制粒，65℃以下干燥，30目整粒，加入羧甲基淀粉鈉、阿斯巴甜、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得。
實施例8總提取物膠囊的制備 處方 總提取物 200g 羧甲基淀粉鈉20g 微晶纖維素 70g硬脂酸鎂10g 制成1000片 制法按上述處方，稱取總提取物、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，過100目篩，混勻，用75％乙醇制軟材，14目制粒，60℃干燥3小時，16目整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊，即得。
權利要求
1.一種用于治療良性前列腺增生的中藥組合物，其特征是以非洲臀果木、花粉、蒲公英、野菊花為原料制成。
2.根據(jù)權利要求1所述的中藥組合物，其特征在于其中原料藥的重量份組成非洲臀果木1～5份、花粉1～5份、蒲公英1～6份、野菊花1～5份。
3.根據(jù)權利要求1所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于取非洲臀果木粉碎成粗粉，加入50％～80％乙醇，浸漬24小時，加熱回流30～60min，濾過，濾液備用，殘渣加50％～80％乙醇加熱回流2次，每次1～2小時，合并提取液，減壓回收乙醇，干燥；取花粉，用水調成糊狀，將市售酵母適量溶于水中，攪勻后與糊狀花粉混合，控制溫度在21±1℃，發(fā)酵24小時，加入50％～95％乙醇浸漬提取3～6次，每次24小時，合并提取液，40℃減壓回收乙醇，濃縮至相對密度約1.10～1.30，冷凍干燥，冷凍溫度為-40℃，5小時；升華溫度-15℃～-20℃，共24小時；30℃干燥2小時；取蒲公英、野菊花，粉碎成粗粉，加水回流提取1～2小時，濾過，濾液備用，濾渣加入20％～50％乙醇回流提取2次，每次1～2小時，合并提取液，減壓濃縮，干燥；將上述提取物干浸膏，粉碎，混勻，即得。
4.根據(jù)權利要求1、2、3所述的中藥組合物為原料制成的固體分散體，其特征在于以聚乙二醇(PEG 6000、PEG 4000、PEG 400)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆(Poloxamer 188)、磷脂中的一種或幾種混合物為載體，用常規(guī)方法(如熔融法，溶劑一熔融法等)制成固體分散體。
5.根據(jù)權利要求1、2、3、4所述的中藥組合物為原料，用于制備藥學上可接受的片劑、膠囊、顆粒劑、口服液。
6.根據(jù)權利要求1、2、3、4所述的中藥組合物在良性前列腺增生防治領域中的應用。
全文摘要
本項發(fā)明公開了一種用于治療良性前列腺增生的中藥組合物及其制備方法，其特征在于以非洲臀果木、花粉、蒲公英和野菊花為原料經(jīng)一定的工藝提取、精制制得。本發(fā)明還公開了以該組合物為原料制成各種藥學上可接受的制劑的制備方法以及其在良性前列腺增生防治領域中的應用。
文檔編號A61K9/08GK101104024SQ200610091098
公開日2008年1月16日 申請日期2006年7月14日 優(yōu)先權日2006年7月14日
發(fā)明者朱靖華 申請人:朱靖華