專利名稱：一種治療冠心病心律失常所致心悸等癥的藥物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及冠心病心律失常所致心悸、胸悶、盜汗、自汗、食少納呆、頭暈遇勞則甚等氣陰兩虛夾痰瘀候。本品具有祛瘀生新，化痰止悸，調(diào)肝理氣，益腎養(yǎng)陰之功效。
背景技術(shù)：
用中醫(yī)理論闡述適應(yīng)癥的病機(jī)與治則冠心病為西醫(yī)病名，也稱缺血性心臟病，根據(jù)其臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)，應(yīng)歸屬于中醫(yī)學(xué)“厥心痛、胸痹”等范疇，現(xiàn)經(jīng)國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司胸痹急癥協(xié)作組統(tǒng)一命名為胸痹，將冠心病心律失常稱為胸痹心悸。
中醫(yī)學(xué)一整體觀念為指導(dǎo)思想，認(rèn)為本病病位在心，與肝、脾、腎關(guān)系密切，在正虛的基礎(chǔ)上，痰濁、血瘀、寒凝、氣滯阻于心脈而成，常因飽餐之后，情緒激動(dòng)，勞累過度，寒冷刺激而誘發(fā)，總屬本虛標(biāo)實(shí)證。我們經(jīng)多年臨床觀察及不斷經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，認(rèn)為肝腎虧虛、痰瘀互結(jié)，阻于心脈，是心脈失養(yǎng)，為本病的病機(jī)關(guān)鍵，在臨床上主要表現(xiàn)為氣陰兩虛夾痰瘀。氣陰兩虛夾痰瘀是怎樣形成的呢？主要責(zé)之于肝脾腎的功能失調(diào)。由于飲食不節(jié)，過量飲酒及過食肥甘厚味，傷及脾陰、脾陽，脾陰傷化熱則灼津?yàn)樘?，脾陽傷則健運(yùn)失常，聚濕生痰。長(zhǎng)期飲食不節(jié)，脾陰陽皆虛，生化之源漸不足。由于情志內(nèi)傷，主要為怒和思。怒傷肝，肝氣內(nèi)郁，橫逆犯脾，脾運(yùn)呆滯，聚濕生痰；思傷脾，脾氣郁結(jié)，噫氣不伸，升降受阻，運(yùn)化呆滯，聚濕生痰。長(zhǎng)期情志內(nèi)傷，肝郁脾虛，生化之源亦漸不足。
由于上述飲食情志所傷，長(zhǎng)此以往，氣血不足，心陰心氣受損，痰濁不斷運(yùn)于心脈之中，久而及腎，腎氣漸衰，在機(jī)體各臟腑功能中，腎的功能甚為重要，腎陽對(duì)各臟腑起溫煦生化作用，腎陰對(duì)各臟腑起滋養(yǎng)、柔潤(rùn)作用，故有“五臟之陽非此不能發(fā)，五臟之陰非此不能滋”(張景岳)之說，腎陽一虛，脾陽心陽隨之而虛；腎陰一虧，肝陰、心陰隨之亦虧。肝、脾、腎功能進(jìn)一步失調(diào)，使心氣陰兩虛，痰濁阻于心脈，久之脈膜被損，痰瘀互結(jié)，心脈失養(yǎng)，而發(fā)為心悸。故在立法治療方面，首先解決心脈之痰瘀互結(jié)，同時(shí)調(diào)整肝腎以治心。本著張伯臾教授“以通為主”的原則，再根據(jù)明代醫(yī)家劉純《劉純醫(yī)學(xué)全集》之說“凡心臟得病，必先調(diào)其肝腎兩臟，腎者心之鬼，肝氣通則心氣和，肝氣滯則心氣乏，此心病必先調(diào)其肝也，……治其腎，逐其邪也。肝腎兩臟俱和則心自生矣，然后察其心家虛實(shí)而治之?！闭歉鶕?jù)上述原則，我們確立以祛瘀生新，化痰止悸，調(diào)肝理氣，益腎養(yǎng)陰為基本大法，確立復(fù)律保心平口服液的藥物組成。而經(jīng)現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，活血化淤祛痰類藥具有抗血小板聚集，改善冠脈循環(huán)的作用，而滋補(bǔ)肝腎類藥物具有抗自由基損傷，抑制LPO生成的作用。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種具有祛瘀生新，化痰止悸，調(diào)肝理氣，益腎養(yǎng)陰之功效藥物及其制備方法，該藥物療效確切，作用迅速，無毒副作用，服用方便。
本發(fā)明藥物系本發(fā)明人根據(jù)中醫(yī)理論并經(jīng)過多年的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)研制而成的中藥復(fù)方制劑，通用名為復(fù)律保心平口服液。本發(fā)明藥物是由下述重量份的中藥原料和藥劑學(xué)上可接受的賦形劑制備而成的金銀花250-340 當(dāng)歸250-340白芍50-90黃精150-240甘草150-240玄參80-140麥冬80-140 柴胡(醋炙)15-35青皮(醋炙)15-35常山(醋炙)15-35按君臣佐使組方原則分析處方配伍方中選用金銀花甘寒、無毒(本草綱目)，清熱解毒，補(bǔ)虛養(yǎng)血(本草求真)，通經(jīng)入絡(luò)，凡花皆散，有宣統(tǒng)氣血，散解之功(本草便讀)，……取其氣寒解熱，力主通利(本草求真)。當(dāng)歸甘溫，為補(bǔ)心猛將，祛瘀生新(本草利害)，養(yǎng)營(yíng)止痛，并理血中之氣(本草便讀)，和血補(bǔ)血(本草綱目)。溫中止痛，除客血內(nèi)塞(別錄)，故二藥為君，當(dāng)歸引金銀花由肺入心，此為心肺共居于上也。二藥配合，通經(jīng)入絡(luò)，宣通氣血，活血化瘀，補(bǔ)心益營(yíng)。臣以白芍苦酸、微寒，通利血脈，散惡血(別錄)，斂肺涼血，制肝安脾。心主血，涼血故補(bǔ)心(本草利害)，退營(yíng)熱以除煩(本草便讀)。再配黃精味甘，性平，無毒。補(bǔ)中益氣，安五臟(別錄)，潤(rùn)心肺，填精髓(本草利害)，精充神固，潤(rùn)能養(yǎng)血(本草便讀)。又取生甘草甘平，入心肺脾胃(本草利害、本經(jīng))，主治五臟六腑之寒熱邪氣……通貫陰陽，故治理臟腑陰陽之正氣，以除寒熱陰陽之邪氣也。堅(jiān)筋骨，長(zhǎng)肌肉，倍氣力者……心主之力(本草崇原)，甘草味甘，性平，何中解毒……調(diào)和諸藥……補(bǔ)氣緩急止痛(本草便讀)。三藥為臣者，而起酸甘化陰，苦甘堅(jiān)陰，則發(fā)陰陽升降之機(jī)，以助君藥通經(jīng)絡(luò)，潤(rùn)氣血，和血脈，化瘀血，和營(yíng)衛(wèi)，益心陰，扶心氣，安臟腑。佐以玄參之苦咸、微寒(本草綱目)，壯腎水，以制心火(本草利害)。強(qiáng)陰益精，是少陰腎經(jīng)之君藥也，(藥鑒)。佐以麥冬，能強(qiáng)陰益精，心清神安則氣血和暢……心統(tǒng)氣行，而郁結(jié)之患可釋矣。夫曰能復(fù)脈者，何也？蓋心主脈，而百脈之朝宗于肺，若肺潤(rùn)心清，則脈亦調(diào)和，氣血無阻，必聽命以逐脈之通暢也(藥鑒)。玄參、麥冬二藥為佐者，用其咸寒苦甘，前者滋腎水，后者潤(rùn)肺金。金清則水生，水能濟(jì)火，此為補(bǔ)君、臣以交通心腎，水火相濟(jì)，則瘀去脈調(diào)，肺潤(rùn)心清，則心陰滋，心氣復(fù)。使以醋柴胡，味苦平而入肝，主寒熱邪氣，推陳致新(本經(jīng))，平肝膽、三焦、保絡(luò)相火(綱目)，發(fā)表合理，退熱升陽，散十二經(jīng)瘡疽血凝氣聚(本草備要)。再取醋青皮之氣寒、味苦，無毒，足闕陰引藥也，又少陰經(jīng)下藥也(藥鑒)，治胸膈氣逆脅痛，疏肝膽，瀉肺氣(綱目)。二藥醋炙，皆入肝經(jīng)，以加強(qiáng)調(diào)肝理氣作用。再用醋常山之味苦、寒有毒(本經(jīng))，入心、肺、肝三經(jīng)(要藥分劑)，性暴悍善驅(qū)逐，必經(jīng)醋炙方可免吐(藥鑒)，宣可去壅，善開痰結(jié)，凡痰滯經(jīng)絡(luò)，悉能從下涌上(藥品化義)，水在上焦則常山能吐之；水在脅下，則常山能破其辟而下其水，但須行血藥品佐助之，必收十全之功(仁齋直指方)。本方用其三藥為使。以助君臣佐之藥以達(dá)臟腑升降之機(jī)，開闔之功。又，當(dāng)歸得常山則化瘀而祛痰止悸，白芍配柴胡、青皮則柔肝疏肝，調(diào)達(dá)氣機(jī)，則心氣能性能和，玄參、黃精、麥冬、甘草益腎養(yǎng)陰，上濟(jì)于心。故全方以通為主，兼調(diào)理肝腎，以利于心，瘀化痰消，則經(jīng)絡(luò)通，心氣和。具有祛瘀生新，化痰止悸，調(diào)肝理氣，益腎養(yǎng)陰之功效。亦即在通的基礎(chǔ)上，“肝腎兩臟俱和，而心自生矣?！北景l(fā)明的中藥原料的重量份配比優(yōu)選金銀花250當(dāng)歸250 白芍50黃精150 甘草150 玄參80麥冬80 柴胡(醋炙)15青皮(醋炙)15常山(醋炙)15上述原料藥的重量份配比還優(yōu)選金銀花303當(dāng)歸303 白芍61黃精202 草202 玄參101麥冬101 (醋炙)20皮(醋炙)20常山(醋炙)20上述原料藥的重量份配比還優(yōu)選金銀花320當(dāng)歸320 白芍70黃精220 甘草220 玄參120
麥冬120 柴胡(醋炙)25青皮(醋炙)25常山(醋炙)25上述原料藥的重量份配比還優(yōu)選金銀花340當(dāng)歸340 白芍90黃精240 甘草240 玄參140麥冬140 柴胡(醋炙)35青皮(醋炙)35常山(醋炙)35本發(fā)明藥物可以按照本領(lǐng)域的常規(guī)方法如水提、醇提等制備成任何藥劑學(xué)上可接受的口服制劑劑型。其中優(yōu)選口服液、片劑、顆粒劑、或丸劑。
本發(fā)明藥物還可按如下制備方法制成以上十味，金銀花漂洗兩次，加10倍量水，80℃溫浸兩次，每次1小時(shí)，浸液合并，濾過，濾液另器收集；當(dāng)歸、柴胡、青皮加6倍量水，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油5小時(shí)，蒸餾后的揮發(fā)油及水溶液另器收集；藥渣與黃精、甘草、玄參、麥冬、白芍、常山合并，加6倍量水煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液與上述藥液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度1.10～1.15(80℃)，加乙醇使含醇量達(dá)65％，充分?jǐn)嚢瑁o止24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，加水至1000ml，加熱至沸，冷藏24小時(shí)，離心、上清液加入揮發(fā)油即得。然后按常規(guī)工藝制成藥劑學(xué)上可接受的口服制劑劑型，口服液、片劑、顆粒劑、或丸劑。
本發(fā)明藥物的制備方法優(yōu)選以上十味，金銀花漂洗兩次，加10倍量水，80℃溫浸兩次，每次1小時(shí)，浸液合并，濾過，濾液另器收集；當(dāng)歸、柴胡、青皮加6倍量水，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油5小時(shí)，蒸餾后的揮發(fā)油及水溶液另器收集；藥渣與黃精、甘草、玄參、麥冬、白芍、常山合并，加6倍量水煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液與上述藥液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度1.10～1.15(80℃)，加乙醇使含醇量達(dá)65％，充分?jǐn)嚢?，靜止24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，加水至1000ml，加熱至沸，冷藏24小時(shí)，離心、上清液加入揮發(fā)油、山梨酸鉀、甜菊素，加水至1000ml，混勻，分裝，115℃加熱滅菌30分鐘，即得。即得本發(fā)明的口服液制劑方法和結(jié)果一、鎮(zhèn)痛作用。
1.對(duì)醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)的影響。
取雄性小鼠60只，按體重隨機(jī)分成五組，于7日內(nèi)按表1所示劑量每天灌胃給藥一次，正常對(duì)照組灌胃同體積溶媒，給藥體積皆為10ml/kg，末次給藥后1小時(shí)，給所有小鼠ipo.6％醋酸10ml/kg，觀察各組小鼠在10分鐘內(nèi)扭體反應(yīng)次數(shù)。結(jié)果表明復(fù)律保心平口服液可明顯減少醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)的次數(shù)。(見表1)2.對(duì)小鼠熱板法痛閾值的影響。
取預(yù)選合格的雌性小鼠50只，按體重隨機(jī)分為五組，于7日內(nèi)按表2所示劑量每天灌胃給藥一次，正常對(duì)照組灌胃同體積溶媒?jīng)]，給藥體積皆為10ml/kg，末次給藥后1和5小時(shí)，用熱板測(cè)痛儀觀察小鼠出現(xiàn)舔后肢的時(shí)間(s)，即痛閾值，結(jié)果表明復(fù)律保心平口服液可明顯提高小鼠熱板法痛閾值，具有明顯的量效關(guān)系(見表2)二、抗心律失常作用。
1.對(duì)烏頭堿誘發(fā)心律失常的影響。
將40只大鼠按體重隨機(jī)分為五組，每組雌雄各半，與7日內(nèi)按表3所示劑量每天灌胃給藥一次，正常對(duì)照組每天灌胃同體積溶媒，給藥體積皆為10ml/kg，末次給藥后60分鐘，ip水合氫醛0.3g/kg麻醉大鼠，描記正常心電圖，心律失常多為室性心動(dòng)過速和多源性短陣發(fā)性心動(dòng)過速，記錄各組動(dòng)物心律失常維持時(shí)間，結(jié)果表明，復(fù)律保心平口服液可明顯縮短烏頭堿誘發(fā)的心律失常的時(shí)間，對(duì)烏頭堿引起的各種心律失常也具有明顯改善作用。(見表3)2.對(duì)氯化鋇誘發(fā)心律失常的影響。
大鼠4只，按體重均分五組，每組雌雄各半，與7日內(nèi)按表3所示劑量每天灌胃給藥一次。對(duì)照組灌胃溶媒，給藥體積皆為10ml/kg，末次給藥后1小時(shí)，ip水合氫醛0.3g/kg麻醉大鼠，描記正常心電圖，然后由舌靜脈注入氯化鋇2mg/kg，立刻誘發(fā)心律失常，出現(xiàn)室性二聯(lián)律、偶發(fā)性早搏和雙相性室性心動(dòng)過速，觀察心電圖，記錄轉(zhuǎn)為竇性節(jié)律的時(shí)間，由表3可以看出，心律平和復(fù)律保心平口服液三個(gè)劑量組與對(duì)照組比較心律失常為此時(shí)間明顯縮短，并呈明顯的量效關(guān)系。(見表3)3.對(duì)氯仿誘發(fā)小鼠心室纖顫的影響。
雄性小鼠70只，按體重隨機(jī)分為五組，第一組灌胃溶媒10ml/kg，第2-5組分別灌胃心律平50mg/kg及復(fù)律保心平口服液40、20和10g/kg，與7日內(nèi)每天灌胃給藥一次，末次給藥后1小時(shí)，將小鼠放入含有2ml氯仿的棉球(以后每換一鼠加0.5ml氯仿)的倒置1000ml燒杯中，直至呼吸停止，立刻剖開胸腔，觀察有無室顫，對(duì)照組室顫率為14/14(100％)，心律平為4/14(29％)，復(fù)律保心平口服液15、10、5ml/kg組分別為7/14(50％)、9/14(64％)、9/14(64％)，結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，陽性藥心律平和復(fù)律保心平口服液的高劑量組的室顫率由明顯差異P＜0.01，同時(shí)復(fù)律保心平口服液的中和低劑量組的室顫率也有明顯差異P＜0.05。
三、抗心肌缺血作用。
1.對(duì)異丙腎上腺素所致心肌缺血小鼠的乳酸脫氫酶LDH和肌酸磷酸激酶CK活性升高影響。
將48只雄性小鼠按體重均分六組，于7日內(nèi)按表4所示劑量每天灌胃給藥一次，第1和2組灌胃溶媒，給藥體積皆為10ml/kg，于給藥后第4-6天，第1組sc生理鹽水10ml/kg，第2-6組sc異丙腎上腺素4mg/kg，于末次給藥異丙腎上腺素24小時(shí)后，斷頭處死動(dòng)物，取血，按文獻(xiàn)[1、2]測(cè)定血清中LDH和CK，結(jié)果表明，復(fù)律保心平口服液可明顯降低異丙腎上腺素引起的心肌缺血小血清中LDH和CK活性的升高。(見表4)
2.對(duì)實(shí)驗(yàn)犬阻斷冠狀動(dòng)脈引起急性心肌缺血的影響。
將20只犬隨機(jī)分為四組，對(duì)照組灌服溶媒，給藥體積皆為2ml/kg，其余三組分別灌服硝苯啶2ml/kg、復(fù)律保心平口服液4和8g/kg，靜脈麻醉犬(戊巴比妥鈉30mg/kg)氣管插管，連呼吸機(jī)，開腔暴露心臟。分離冠狀動(dòng)脈左前降支上1/3處，穿線以備結(jié)扎，縫置多點(diǎn)固定式心外膜電極，連接多道生理記錄儀，描記心外膜電圖，作為給藥前對(duì)照，然后結(jié)扎冠脈，馬上灌胃給藥，并于給藥后30、45、60、120、180、240、300分鐘記錄心外膜電圖，并計(jì)算心肌缺血程度(∑--ST)。(見表5)藥后5h，取下心臟稱重，沿冠狀溝切除心房留下左心室，稱重。在心臟結(jié)扎線以下，平行冠狀溝均勻?qū)⑿氖也糠謾M斷切成1cm厚的心肌片，置于硝基四氮唑蘭(N-BT)染液中37℃溫孵15分鐘染色，梗塞區(qū)不著色，非梗塞區(qū)染成藍(lán)色，剪去各心肌片被染色的非梗塞區(qū)，把未染色的梗塞區(qū)稱重。除以全心重或心室重，而得到的梗塞范圍占全心和右心室重的百分比。(見表6)有表5可見，復(fù)律保心平口服液和硝苯啶組均有明顯減輕心肌缺血程度(∑--ST)的作用，與對(duì)照組比較，給藥后60分鐘復(fù)律保心平口服液即有明顯降低心肌缺血程度的作用。同時(shí)與藥前(結(jié)扎前)自身比較，藥后5h以內(nèi)，對(duì)照組的心肌缺血程度顯著增強(qiáng)；而復(fù)律保心平口服液二個(gè)劑量組和硝苯啶組在藥后30分鐘使心肌缺血程度明顯增強(qiáng)，60分鐘后有明顯降低作用，且隨著給藥時(shí)間的延長(zhǎng)，∑--ST趨于藥前正常值。(見表6)
表6說明，復(fù)律保心平口服液二個(gè)劑量組和硝苯啶均有顯著縮小心肌梗塞范圍的作用，梗塞區(qū)范圍占全心重和心室重的百分比與對(duì)照組比較均有非常顯著的差異。(P＜0.001)(見表6)3.對(duì)犬心臟血流動(dòng)力學(xué)的影響。
將20只犬隨機(jī)分為四組，每組灌胃給藥，給藥體積皆為2ml/kg，對(duì)照組灌服溶媒，其余三組分別灌服硝苯啶2mg/kg，復(fù)律保心平口服液4和8g/kg，實(shí)驗(yàn)犬以戊巴比妥鈉30mg/kg靜脈緩慢注射麻醉，氣管插管，人工呼吸，開胸，暴露心臟，分離冠狀動(dòng)脈左旋支及主動(dòng)脈根部，放置電磁流量機(jī)探頭，分別測(cè)量冠脈流量(CF)、心輸出量(CO)、計(jì)算冠脈阻力(CR)、心搏出量(SV)、心臟指數(shù)(CI)和心搏指數(shù)(SI)，左心室尖部插管連接壓力換能器，經(jīng)載波放大器測(cè)定左室內(nèi)壓(LVSP)，左室舒張末期壓(LVEDP)和左室內(nèi)壓最大速率(±dp/dtmax)，動(dòng)脈插管記錄血壓(BP)，標(biāo)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)心電圖并計(jì)算心律(HR)，將所有觀測(cè)指標(biāo)記錄與多道生理記錄儀。分離頸總動(dòng)脈及頸外靜脈抽取動(dòng)脈血，以頸外靜脈插管至冠狀靜脈抽取冠狀靜脈血，以血氧計(jì)測(cè)定血氧含量，計(jì)算心肌耗氧量。待上述指標(biāo)穩(wěn)定后，記錄給藥前值，然后結(jié)扎冠脈，并立刻灌服給藥，與藥后30、45、60、120、180、240、300分鐘進(jìn)行記錄，將各項(xiàng)觀測(cè)指標(biāo)及推導(dǎo)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，采用與對(duì)照組比較t檢驗(yàn)和方差分析。
(1)對(duì)犬冠脈流量CF和冠脈阻力CR的影響。
由表7可以看出藥后30分鐘。與對(duì)照組比較，硝苯啶和復(fù)律保心平口服液二個(gè)劑量組均有明顯增加CF的作用，同時(shí)CF下降，作用時(shí)間可持續(xù)到300分鐘。(見表7)(2)對(duì)犬左室舒張末期壓(LVEDP)和左室內(nèi)壓最大下降速率(-dp/dtmax)的影響。
結(jié)果表明復(fù)律保心平口服液使-dp/dtmax有一定升高，同時(shí)它和硝苯啶均有效防止LVEDP的升高，從而改善了左室舒張功能和順應(yīng)性。(見表8)(3)對(duì)犬左室內(nèi)壓(LVSP)和左室內(nèi)壓最大上升速率(+dp/dtmax)的影響。
結(jié)果表明復(fù)律保心平口服液有明顯升高+dp/dtmax的作用，對(duì)LVSP無明顯影響。說明該藥具有一定促進(jìn)心肌收縮性能的作用。(見表9)(4)對(duì)犬心輸出量(CO)，心搏出量(SV)，總外周阻力(TPVR)的影響。
由表10可以看出，復(fù)律保心平口服液二個(gè)劑量組和硝苯啶組明顯地增加了心輸出量、心搏出量，同時(shí)降低了總外周阻力，且復(fù)律保心平口服液的藥理作用呈劑量依賴性。(見表10)(5)對(duì)犬心臟指數(shù)(CI)和心搏指數(shù)(SI)的影響。
CI和SI是反映CO和SI的指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，復(fù)律保心平口服液同樣明顯增加了CI和SI。說明該藥具有增強(qiáng)心臟工作效率的作用。(見表11)(6)對(duì)犬血壓(BP)、心率(HR)和心肌耗氧量的影響。
結(jié)果說明復(fù)律保心平口服液對(duì)犬血壓和心率均無明顯影響，但明顯降低心肌耗氧量。(見表12)討論缺血性心臟病是由于冠狀血管供氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或消除代謝產(chǎn)物等功能不能滿足心臟活動(dòng)的需要而引起[3]，可表現(xiàn)為心絞痛、心律失常、泵衰、心肌梗塞或猝死，上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明復(fù)律保心平口服液具有明顯的抗心律失常、抗心肌缺血和鎮(zhèn)痛作用。
烏頭堿、氯化鋇、氯仿誘發(fā)的心律失常是研究抗心律失常藥較為理想的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，它們可以直接或間接地影響心肌細(xì)胞膜的離子通透性，干擾Na+、Ca2+和K+或Ca2+的內(nèi)流，促進(jìn)膜的去極化和復(fù)極化過程，影響動(dòng)作電位時(shí)程(APO)與有效不應(yīng)期(ERP)，以致形成心律失常[4]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，復(fù)律保心平口服液對(duì)上述不同類型的心律失常均有較明顯的對(duì)抗作用，并能明顯改善烏頭堿和氯化鋇所致大鼠的室性早搏、室性心動(dòng)過速、室性二聯(lián)律、偶發(fā)性早搏及雙相性室性心動(dòng)過速，提示復(fù)律保心平口服液的抗心律失常作用可能與其阻止心肌細(xì)胞Na+或Ca2+內(nèi)流，穩(wěn)定細(xì)胞膜作用有關(guān)[5]，此外，復(fù)律保心平口服液也可降低氯仿引起的心室纖顫。這是通過影響兒茶酚胺的作用[6]，降低心肌的興奮性，預(yù)防心律失常的發(fā)生，預(yù)防心律失常的發(fā)生。
當(dāng)給小鼠注射異丙腎上腺素造成心肌損傷時(shí)，其血清中LDH和CK活性高低可反映心肌缺血損傷的范圍和嚴(yán)重程度，在本次實(shí)驗(yàn)中，復(fù)律保心平口服液可明顯降低LDH和CK活性，這可能是減輕缺血性心律失常的機(jī)理之一。
冠脈結(jié)扎法是評(píng)價(jià)心肌缺血藥物療效實(shí)驗(yàn)方法中應(yīng)用最早和最廣泛的方法[7]。復(fù)律保心平口服液可明顯減輕犬急性心肌缺血程度，隨著給藥時(shí)間的延長(zhǎng)，心外膜電圖恢復(fù)正常，同時(shí)可顯著減少心肌梗塞范圍。
在血流動(dòng)力學(xué)方面(1)冠脈流量降低是缺血性心臟病的主要特點(diǎn)。復(fù)律保心平口服液可以明顯增加冠脈流量，使冠脈阻力下降，說明該藥能擴(kuò)張冠脈，降低室壁張力，減輕射血阻抗，增加心肌營(yíng)養(yǎng)性血流量。(2)左室內(nèi)壓，左室舒張末期壓，和左室內(nèi)壓最大變化速率是評(píng)價(jià)心肌收縮和舒張性的重要指標(biāo)，復(fù)律保心平口服液對(duì)心肌收縮力有一定增強(qiáng)，更重要的是它同時(shí)使心肌舒張功能明顯改善。臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，心肌缺血、肥厚性心肌病、心衰和心動(dòng)過速等多種心臟病均可引起左室舒張功能損害，順應(yīng)性降低和勁度增高[8]，而該藥使-dp/dtmax明顯升高，LVEDP顯著降低，改善了冠脈循環(huán)、舒張功能、心室順應(yīng)性，同時(shí)降低了室壁勁度，從而提高了心臟工作效率。(3)心輸出量和心搏出量是反映心臟工作狀況的指標(biāo)，復(fù)律保心平口服液使CO、SV、CI、SI明顯增加，同時(shí)降低了TPVR，說明此藥可增強(qiáng)心臟的泵功能，并能改善心肌供血狀況。(4)復(fù)律保心平口服液還能降低心肌耗氧量，維持心肌代謝平衡。
此外，復(fù)律保心平口服液還能顯著提高小鼠熱板痛閾值和抑制醋酸所引起小鼠的扭體反映發(fā)生率。提示復(fù)律保心平口服液還具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，這對(duì)改善心肌損傷所造成的疼痛，例如心絞痛等是非常有益的。
綜上所述，復(fù)律保心平口服液的各項(xiàng)藥理作用十分顯著，均比相應(yīng)的陽性藥明顯，通過觀察不同心律失常模型，心肌缺血模型以及心肌缺血的形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生物化學(xué)指標(biāo)，證明了復(fù)律保心平口服液是治療心臟病效果顯著的重要制劑。
復(fù)律保心平口服液具有祛瘀生新，化痰止悸，調(diào)肝理氣，益腎養(yǎng)陰之功效。
用于冠心病心律失常所致心悸、胸悶、盜汗、自汗、食少納呆、頭暈遇勞則甚等氣陰兩虛夾痰瘀候。其對(duì)血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能亦無不良影響，未見明顯不良反應(yīng)。我們認(rèn)為，復(fù)律保心平口服液是一種安全有效的祛瘀生新，化痰止悸，調(diào)肝理氣，益腎養(yǎng)陰的藥物。
實(shí)施例實(shí)施例1金銀花250當(dāng)歸250 白芍50黃精150 甘草150 玄參80麥冬80 柴胡(醋炙)15青皮(醋炙)15 常山(醋炙)15可制成片劑實(shí)施例2金銀花320當(dāng)歸320 白芍70黃精220 甘草220 玄參120麥冬120 柴胡(醋炙)25青皮(醋炙)25 常山(醋炙)25制成顆粒劑實(shí)施例3金銀花340當(dāng)歸340 白芍90黃精240 甘草240 玄參140麥冬140 柴胡(醋炙)35青皮(醋炙)35 常山(醋炙)35制成丸劑實(shí)施例4金銀花303當(dāng)歸303 白芍61黃精202 甘草202 玄參101麥冬101(醋炙)20皮(醋炙) 20常山(醋炙)20制成口服液以上十味，金銀花漂洗兩次，加10倍量水，80℃溫浸兩次，每次1小時(shí)，浸液合并，濾過，濾液另器收集；當(dāng)歸、柴胡、青皮加6倍量水，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油5小時(shí)，蒸餾后的揮發(fā)油及水溶液另器收集；藥渣與黃精、甘草、玄參、麥冬、白芍、常山合并，加6倍量水煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液與上述藥液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度1.10～1.15(80℃)，加乙醇使含醇量達(dá)65％，充分?jǐn)嚢?，靜止24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，加水至1000ml，加熱至沸，冷藏24小時(shí)，離心、上清液加入揮發(fā)油、山梨酸鉀、甜菊素，加水至1000ml，混勻，分裝，115℃加熱滅菌30分鐘，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療冠心病心律失常所致心悸等癥的藥物，其特征在于，它是由下述重量份配比的中藥原料與藥劑學(xué)上可接受的賦形劑制備而成的口服制劑金銀花250-340 當(dāng)歸250-340白芍50-90黃精150-240甘草150-240玄參80-140麥冬80-140 柴胡15-35青皮15-35常山15-35。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療冠心病心律失常所致心悸等癥的藥物，其特征在于，中藥原料的重量份配比為金銀花250當(dāng)歸250白芍50黃精150 甘草150玄參80麥冬80 柴胡15 青皮15常山15。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療冠心病心律失常所致心悸等癥的藥物，其特征在于，中藥原料的重量份配比為金銀花340 當(dāng)歸340白芍90黃精240甘草240玄參140麥冬140柴胡35 青皮35常山35。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療冠心病心律失常所致心悸等癥的藥物，其特征在于，中藥原料的重量份配比為金銀花303 當(dāng)歸303白芍61黃精202 甘草202玄參101麥冬101 青皮20常山20 柴胡20。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療冠心病心律失常所致心悸等癥的藥物，其特征在于，中藥原料的重量份配比為金銀花303 當(dāng)歸303白芍61黃精202 甘草202玄參101麥冬101 青皮20常山20 柴胡20。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的一種治療冠心病心律失常所致心悸等癥的藥物，其特征在于，該藥物為口服液、片劑、顆粒劑、或丸劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的一種治療冠心病心律失常所致心悸等癥的藥物，其特征在于，該藥物為口服液制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的一種治療冠心病心律失常所致心悸等癥的藥物的制備方法，其特征在于，包括下列步驟以上十味，金銀花漂洗兩次，加10倍量水，80℃溫浸兩次，每次1小時(shí)，浸液合并，濾過，濾液另器收集；當(dāng)歸、柴胡、青皮加6倍量水，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油5小時(shí)，蒸餾后的揮發(fā)油及水溶液另器收集；藥渣與黃精、甘草、玄參、麥冬、白芍、常山合并，加6倍量水煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液與上述藥液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度1.10～1.15，加乙醇使含醇量達(dá)65％，充分?jǐn)嚢?，靜止24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，加水至1000ml，加熱至沸，冷藏24小時(shí)，離心、上清液加入揮發(fā)油，即得，然后按常規(guī)工藝制成藥劑學(xué)上可接受的口服制劑劑型，如口服液、片劑、顆粒劑、或丸劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種治療冠心病心律失常所致心悸等癥的藥物的制備方法，其特征在于，包括下列步驟，以上十味，金銀花漂洗兩次，加10倍量水，80℃溫浸兩次，每次1小時(shí)，浸液合并，濾過，濾液另器收集；當(dāng)歸、柴胡、青皮加6倍量水，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油5小時(shí)，蒸餾后的揮發(fā)油及水溶液另器收集；藥渣與黃精、甘草、玄參、麥冬、白芍、常山合并，加6倍量水煎煮兩次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液與上述藥液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度1.10～1.15，加乙醇使含醇量達(dá)65％，充分?jǐn)嚢?，靜止24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，加水至1000ml，加熱至沸，冷藏24小時(shí)，離心、上清液加入揮發(fā)油、山梨酸鉀、甜菊素，加水至1000ml，混勻，分裝，115℃加熱滅菌30分鐘，即得本品口服液制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療冠心病心律失常所致心悸等癥的藥物及制備方法，該藥物是由金銀花、當(dāng)歸、白芍、黃精、甘草、玄參、麥冬、柴胡(醋炙)、青皮(醋炙)、常山(醋炙)10味中藥制備而成。用于冠心病心律失常所致心悸、胸悶、盜汗、自汗、食少納呆、頭暈遇勞則甚等氣陰兩虛夾痰淤候證。其對(duì)血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能亦無不良影響，未見明顯不良反應(yīng)。我們認(rèn)為，復(fù)律保心平口服液是一種安全有效的祛淤生新，化痰止悸，調(diào)肝理氣，益腎養(yǎng)陰的藥物。經(jīng)試驗(yàn)研究表明，本發(fā)明藥物的療效確切，作用迅速，無毒副作用，服用方便，是臨床治療冠心病心律失常所致心悸、胸悶、盜汗、自汗、食少納呆、頭暈遇勞則甚等氣陰兩虛夾痰淤候證的良藥。
文檔編號(hào)A61K9/10GK1899516SQ200610091090
公開日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2006年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月13日
發(fā)明者潘首德 申請(qǐng)人:潘首德