心可舒制劑在制備治療冠心病合并心律失常伴隨焦慮、抑郁心理問題藥物的應(yīng)用及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了心可舒制劑在制備治療冠心病合并心律失常伴隨焦慮、抑郁心理問題藥物的應(yīng)用及制備方法。本發(fā)明由以下重量的原料配比而成：葛根300-900g、山楂300-900g、丹參300-900g、三七20-60g和木香20-60g。本發(fā)明還公開了心可舒制劑在制備治療冠心病合并心律失常伴隨的焦慮、抑郁心理問題藥物的制備方法。本發(fā)明所述的心可舒制劑在治療患者療程中發(fā)現(xiàn)，患有冠心病合并心律失常的患者在服用心可舒制劑后不僅冠心病合并心律失常的癥狀明顯緩解，并且焦慮、抑郁等心理問題有了明顯的緩解。
【專利說明】心可舒制劑在制備治療冠心病合并心律失常伴隨焦慮、抑郁心理問題藥物的應(yīng)用及制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物組合物的新用途，特別涉及心可舒制劑在制備治療冠心病合并心律失常伴隨焦慮、抑郁心理問題藥物的應(yīng)用及制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]冠心病與心律失常均是常見的心血管疾病，二者往往共存甚至相互轉(zhuǎn)化。流行病學(xué)調(diào)查顯示，神經(jīng)系統(tǒng)還與冠心病合并心律失常的關(guān)系密切。近來研究表明精神心理因素會(huì)通過多種機(jī)制影響心臟電活動(dòng)，其發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的、多途徑的，中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在調(diào)節(jié)應(yīng)激致室性心律失常的特殊通路，血漿高兒茶酚胺水平致心電不穩(wěn)定、焦慮、緊張等因素誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣，血小板被激活，使心肌血流灌注改變導(dǎo)致心肌電穩(wěn)定性發(fā)生變化。抑郁、焦慮等心理障礙是室性心律失常、心臟性粹死(sudden cardiac death,簡(jiǎn)稱S⑶)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，已有研究證明很多冠心病心律失?；颊甙殡S有心理疾病，約20% -40%的心臟病患者達(dá)到抑郁障礙或焦慮癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。上世紀(jì)八十年代，Katz就發(fā)現(xiàn)53%的室性早搏與焦慮等精神障礙有關(guān)。
[0003]對(duì)我國(guó)5省市1220例合并器質(zhì)性心臟病的室性早搏患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)27%的患者有明顯的抑郁癥狀。而抑郁、焦慮等心理障礙不僅降低患者的生活質(zhì)量，而且增加心血管事件和死亡率。
[0004]藥物是治療抑郁、焦慮等心理障礙的主要方法，抗抑郁、焦慮藥物主要包括三環(huán)類(TCA)、5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和去甲腎上腺素及5-羥色胺再攝取抑制劑(SNRI)等，如果藥物無效或不能耐受時(shí)，電休克往往是一種非常有效的方法。然而這兩種治療手段均有致心律失常的副作用，顯然不適于冠心病合并心律失?；颊呤褂谩?br> [0005]心可舒國(guó)內(nèi)目前有片劑、膠囊、顆粒等劑型的產(chǎn)品上市。心可舒制劑之一的心可舒膠囊現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)為《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制第十五冊(cè)(標(biāo)準(zhǔn)號(hào)為WS3-B-2856-98)及藥典業(yè)字發(fā)【2004】398號(hào)文。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明心可舒制劑治療冠心病合并心律失常療效顯著，同時(shí)對(duì)患者的焦慮、抑郁等不良情緒有明顯的改善作用。
[0007]有鑒于此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提出心可舒制劑在制備治療冠心病合并心律失常伴隨焦慮、抑郁心理問題藥物中的應(yīng)用。
[0008]本發(fā)明的心可舒制劑由以下重量的原料配比而成:葛根300_900g、山楂300-900g、丹參 300-900g、三七 20_60g 和木香 20_60g。
[0009]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提出心可舒制劑治療冠心病合并心律失常伴隨的焦慮、抑郁心理問題藥物的制備方法。
[0010]所述的制備方法包括以下步驟:將200g的山楂、40g三七、40g木香碎成細(xì)粉；剩余的400g山楂，600g葛根加60%乙醇溫浸30分鐘以后，加熱回流提取2次，第一次2.5小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并兩次提取液，減壓回收乙醇，濾過，濾液備用；600g丹參加水煎煮2次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎煮液，濾過，將上述濾液與煎煮液混合均勻，濃縮至相對(duì)密度1.24?1.26，得到浸膏，加入所述細(xì)粉，混勻；加入載體，制成心可舒制劑。
[0011]本發(fā)明所述的心可舒制劑在治療患者療程中發(fā)現(xiàn)，患有冠心病合并心律失常的患者在服用心可舒制劑后不僅冠心病合并心律失常的癥狀明顯緩解，并且焦慮、抑郁等心理問題有了明顯的緩解。
[0012]為了上述以及相關(guān)的目的，一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例包括后面將詳細(xì)說明并在權(quán)利要求中特別指出的特征。

【具體實(shí)施方式】
[0013]以下優(yōu)選實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述，以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)嵺`它們。
[0014]下面對(duì)本發(fā)明做詳細(xì)描述。
[0015]在一些說明性實(shí)施例中，所述心可舒制劑由以下重量的原料配比而成:葛根300-900g、山楂 300-900g、丹參 300_900g、三七 20_60g 和木香 20_60g。
[0016]在一些說明性實(shí)施例中，所述心可舒制劑由由以下重量的原料配比而成:葛根600g、山楂600g、丹參600g、三七40g和木香40g。
[0017]其中，原料為生藥。
[0018]在一些說明性實(shí)施例中，心可舒制劑在制備治療冠心病合并心律失常伴隨的焦慮、抑郁心理問題藥物的制備方法,包括以下步驟:將200g的山楂、40g三七、40g木香碎成細(xì)粉；剩余的400g山楂，600g葛根加60%乙醇溫浸30分鐘以后，加熱回流提取2次，第一次2.5小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并兩次提取液，減壓回收乙醇，濾過，濾液備用；600g丹參加水煎煮2次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎煮液，濾過，將上述濾液與煎煮液混合均勻，濃縮至相對(duì)密度1.24?1.26，得到浸膏；加入所述細(xì)粉，混勻；加入載體，制成心可舒制劑。
[0019]其中，按照上述制備方法制備心可舒制劑，可制成1000劑，如膠囊劑1000劑指膠囊制劑1000粒，片劑1000劑指片劑1000片，口服液是指口服液100ml等。以上重量配比在生產(chǎn)時(shí)可以按照實(shí)際生產(chǎn)，相應(yīng)增大或減小比例，但是各原料之間的重量配比的比例不變。并且佐藥和使藥可以用適當(dāng)?shù)木哂邢嗤幮缘闹兴幪鎿Q。
[0020]在一些說明性實(shí)施例中，所述浸膏通過滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、層析方法中的一種或多種得到。
[0021]在一些說明性實(shí)施例中，所述相對(duì)密度在75°C?80°C下測(cè)得。
[0022]在一些說明性實(shí)施例中，所述載體選自:甘露醇、山梨醇、山梨酸或鉀鹽、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素A、維生素C、維生素E、維生素D、氮酮、EDTA 二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土溫60、土溫80、司班-80、蜂蠟、羊毛脂、液體石蠟、十六醇、沒食子酸酯類、瓊脂、三乙醇胺、堿性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β —環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂中的一種或多種任意組合。
[0023]在一些說明性實(shí)施例中，所述載體以重量計(jì)可以是心可舒制劑總重量的
0.1% -99.9%。
[0024]在一些說明性實(shí)施例中，所述心可舒制劑為片齊IJ、膠囊齊IJ、口服液、口含齊U、顆粒劑、丸劑、微丸劑、散劑、合劑、滴丸劑、膏劑、注射劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、滴劑或貼劑。
[0025]其中，最優(yōu)選的是片劑。在使用時(shí)，根據(jù)病人的情況，例如重癥或輕癥；肥胖或瘦小的病人，相應(yīng)調(diào)整配比，增加或減少不超過100%。對(duì)于心可舒片劑/膠囊劑，一日1-3次，I次1-10片/粒。
[0026]以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。
[0027]實(shí)施例1片劑的制備
[0028]配方:葛根600g，山楂600g，丹參600g，三七40g，木香40g。
[0029]制備方法:將200g的山楂、40g三七、40g木香碎成細(xì)粉；剩余的400g山楂，600g葛根加60%乙醇溫浸30分鐘以后，加熱回流提取2次，第一次2.5小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并兩次提取液，減壓回收乙醇，濾過，濾液備用；600g丹參加水煎煮2次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎煮液，濾過，將上述濾液與煎煮液混合均勻，濃縮至相對(duì)密度1.24?1.26(751:—801:測(cè)得)。將浸膏與細(xì)分混合均勻，制成顆粒，干燥、壓片，包衣，即得。
[0030]實(shí)施例2膠囊劑的制備
[0031]配方:葛根600g，山楂600g，丹參600g，三七40g，木香40g。
[0032]制備方法:將200g的山楂、40g三七、40g木香碎成細(xì)粉；剩余的400g山楂，600g葛根加60%乙醇溫浸30分鐘以后，加熱回流提取2次，第一次2.5小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并兩次提取液，減壓回收乙醇，濾過，濾液備用；600g丹參加水煎煮2次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎煮液，濾過，將上述濾液與煎煮液混合均勻，濃縮至相對(duì)密度1.24?
1.26(75°C—80°C測(cè)得)。將浸膏與細(xì)分混合均勻，制成顆粒，裝膠囊即得。
[0033]實(shí)施例3分散片的制備
[0034]配方:葛根450g，山楂450g，丹參450g，三七20g，木香20g。
[0035]制備方法:將150g的山楂、20g三七、20g木香碎成細(xì)粉；剩余的300g山楂，450g葛根加60%乙醇溫浸30分鐘以后，加熱回流提取2次，第一次2.5小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并兩次提取液，減壓回收乙醇，濾過，濾液備用；450g丹參加水煎煮2次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎煮液，濾過，將上述濾液與煎煮液混合均勻，濃縮至相對(duì)密度1.24?
1.26(75°C—80°C測(cè)得)。將浸膏與細(xì)粉混合均勻，制成顆粒，干燥，壓片、包衣，即得。
[0036]以下通過臨床研究資料進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果:
[0037]I研究對(duì)象與方法
[0038]1.1研究對(duì)象
[0039]在2012至2013年于山東大學(xué)附屬齊魯醫(yī)院干部病房、心內(nèi)科病房患者中篩選冠心病合并心律失?；颊?00例，按就診順序隨機(jī)將患者分為治療組和對(duì)照組。治療組50例，其中男33例，女17例；年齡28歲?76歲，平均年齡53歲；頻發(fā)房性早搏12例，頻發(fā)室性早搏15例，心房顫動(dòng)17例，房性早搏并室性早搏3例，交界性早搏I(xiàn)例，室上性心動(dòng)過速2例。對(duì)照組50例，其中男31例，女19例，年齡26歲?79歲，平均年齡51.5歲；頻發(fā)房性早搏11例，頻發(fā)室性早搏17例，心房顫動(dòng)16例，房性早搏并室性早搏I(xiàn)例，交界性早搏2例，室上性心動(dòng)過速3例。兩組在性別、年齡、病程及病情輕重等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。
[0040]入選標(biāo)準(zhǔn):符合有冠心病病史，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影、彩色超聲多普勒、心電圖等檢查，確診為冠心病患者；有心悸、胸悶癥狀，心電圖證實(shí)系心律失常引起，持續(xù)I個(gè)月以上者；應(yīng)用漢密爾頓抑郁、焦慮量表(HAMD、HAMA)進(jìn)行心理測(cè)量，HAMD量表總分> 20分且HAMA量表總分彡14分者。
[0041]排除標(biāo)準(zhǔn):包括:①經(jīng)檢查證實(shí)為急性心肌梗死、甲亢性心臟病、嚴(yán)重貧血、電解質(zhì)紊亂、洋地黃中毒、心功能IV級(jí)等引起的心律失常。②過敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物過敏者。③精神病患者、大量吸煙飲酒患者。④妊娠及哺乳期婦女。⑤3級(jí)高血壓或?qū)俑呶Ｒ陨险摺?br> [0042]2研究方法
[0043]治療組口服心可舒片(山東沃華醫(yī)藥科技股份有限公司提供)每日3次，每次4片;
[0044]對(duì)照組口服復(fù)方丹參片一次3片，每日3次；口服穩(wěn)心顆粒每次9g，每日3次，口服喜太樂每日20mg ；
[0045]療程均為4周。
[0046]3觀察指標(biāo)與方法
[0047]3.1心肌缺血總負(fù)荷
[0048]應(yīng)用動(dòng)態(tài)心電圖儀進(jìn)行檢測(cè)，標(biāo)準(zhǔn)為ST-T段水平或下斜型下移，幅度> Imm,持續(xù)時(shí)間Slmin，下次缺血發(fā)作需在前次發(fā)作ST段恢復(fù)基線至少lmin，以ST段壓低的最大幅度(mm)及連續(xù)壓低的持續(xù)時(shí)間(min)乘積的總和作為心肌缺血總負(fù)荷(TIB)。分別于治療前、治療4周末各進(jìn)行I次臨床測(cè)量。
[0049]3.2心律失常狀態(tài)改善
[0050]服藥前、服藥4周分別檢查心電圖及動(dòng)態(tài)心電圖，觀察服藥前后胸悶、心悸、等癥狀的緩解程度和發(fā)作次數(shù)減少程度。療效評(píng)定(I)顯效:心律失常消失或減少90%以上，心電圖正常或明顯改善，臨床癥狀消失或明顯改善。(2)有效:心律失常較治療前改善50%以上，心電圖改善，臨床癥狀大部分消失或緩解。(3)無效:心律失常發(fā)作無減輕，心電圖及癥狀改善不明顯或加重。
[0051]3.3焦慮與抑郁狀態(tài)改善
[0052]應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)價(jià)抑郁嚴(yán)重度，焦慮量表(HAMA)評(píng)價(jià)伴發(fā)焦慮程度，并作為主要療效指標(biāo)。分別于治療前、治療4周末各進(jìn)行I次量表評(píng)分。以心理治療后HAMA、HAMD的減分率為指標(biāo)，將療效分為顯效(減分率>75% )、有效(75% >減分率>25%)、無效(減分率<25%) 3級(jí)。減分率=(治療前HAMA或HAMD分?jǐn)?shù)-治療后分?jǐn)?shù))/治療前分?jǐn)?shù)X 100%。
[0053]3.4統(tǒng)計(jì)方法:
[0054]所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，P值小于或等于0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義。不同組計(jì)量資料將采用“均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差”進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。
[0055]4 結(jié)果
[0056]4.1 2組治療前后TI變化(見表I)
[0057]表1 2組治療前后TIB
[0058]

【權(quán)利要求】
1.心可舒制劑在制備治療冠心病合并心律失常伴隨焦慮、抑郁心理問題藥物的應(yīng)用，其特征在于:所述心可舒制劑由以下重量的原料配比而成:葛根300-900g、山楂300-900g、丹參 300-900g、三七 20-60g 和木香 20_60g。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的心可舒制劑在制備治療冠心病合并心律失常伴隨焦慮、抑郁心理問題藥物的應(yīng)用，其特征在于:所述心可舒制劑由由以下重量的原料配比而成:葛根600g、山楂600g、丹參600g、三七40g和木香40g。
3.心可舒制劑在制備治療冠心病合并心律失常伴隨焦慮、抑郁心理問題藥物的制備方法，其特征在于: 所述制備方法包括以下步驟:將200g的山楂、40g三七、40g木香碎成細(xì)粉；剩余的400g山楂，600g葛根加60%乙醇溫浸30分鐘以后，加熱回流提取2次，第一次2.5小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并兩次提取液，減壓回收乙醇，濾過，濾液備用；600g丹參加水煎煮2次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎煮液，濾過，將上述濾液與煎煮液混合均勻，濃縮至相對(duì)密度1.24?1.26，得到浸膏；加入所述細(xì)分，混勻；加入載體，制成心可舒制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:所述浸膏通過滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、層析方法中的一種或多種得到。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:所述相對(duì)密度在75°C?80°C下測(cè)得。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:所述載體選自:甘露醇、山梨醇、山梨酸或鉀鹽、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素A、維生素C、維生素E、維生素D、氮酮、EDTA 二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土溫60、土溫80、司班-80、蜂蠟、羊毛脂、液體石蠟、十六醇、沒食子酸酯類、瓊脂、三乙醇胺、堿性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β 一環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂中的一種或多種任意組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于:所述載體以重量計(jì)可以是心可舒制劑總重量的0.1 % -99.9%。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:所述心可舒制劑為片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、丸劑、微丸劑、散劑、合劑、滴丸劑、膏劑、注射劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、滴劑或貼劑。
【文檔編號(hào)】A61P25/24GK104161840SQ201410443431
【公開日】2014年11月26日 申請(qǐng)日期:2014年9月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月2日
【發(fā)明者】周萬輝, 曾英姿, 張丹, 趙磊, 于洪亮, 王冬梅, 程世娟 申請(qǐng)人:山東沃華醫(yī)藥科技股份有限公司